Einführung
Dendritische Zellen (DZ) sind spezialisierte Immunzellen, die eine Schlüsselrolle bei der Initiierung und Steuerung der adaptiven Immunantwort spielen. Sie fungieren als "Wächter" des Immunsystems, indem sie Antigene in peripheren Geweben aufnehmen, verarbeiten und präsentieren. Interdigitierende dendritische Zellen (IDC) sind eine Untergruppe von DZ, die besonders effektiv bei der Aktivierung von T-Zellen sind. Dieser Artikel beleuchtet die Funktion, die verschiedenen Typen und die klinische Bedeutung von interdigitierenden dendritischen Zellen.
Entstehung und Entwicklung von T-Lymphozyten
Um die Rolle der interdigitierenden dendritischen Zellen (IDC) vollständig zu verstehen, ist es wichtig, den Reifungsprozess der T-Lymphozyten zu betrachten. T-Lymphozyten entstehen aus lymphoiden Vorläuferzellen im Knochenmark, wandern aber bereits im dritten Entwicklungsmonat in den Thymus, wo sie als Thymozyten bezeichnet werden. Im Thymus durchlaufen die Thymozyten einen Selektionsprozess, der sicherstellt, dass sie körpereigene MHC-Moleküle erkennen können, ohne sich zu stark an sie zu binden und Autoimmunreaktionen auszulösen. Dieser Prozess wird in positive und negative Selektion unterteilt.
Positive Selektion
In der Rinde des Thymus präsentieren Thymusepithelzellen den T-Zellen MHC-Proteine. T-Zellen, die diese MHC-Moleküle erkennen und mittelstark binden, dürfen sich weiterentwickeln. Dieser Schritt ist entscheidend für die MHC-Restriktion, bei der T-Zellen lernen, MHC-Moleküle zu erkennen, ohne körpereigene Zellen anzugreifen. Thymozyten, die MHC-I erkannt haben, exprimieren nur noch CD8, während solche, die MHC-II erkannt haben, nur noch CD4 exprimieren. Dadurch entstehen CD4- oder CD8-positive T-Lymphozyten.
Negative Selektion
Im Thymusmark treffen die (einfach positiven) T-Zellen auf interdigitierende dendritische Zellen (IDC). Diese präsentieren ihnen auf MHC-I und MHC-II das gesamte Spektrum von Autoantigenen (körpereigene Selbstpeptide). T-Zellen, die fälschlicherweise an diese Autoantigene binden, werden aussortiert, da sie nicht zwischen körpereigen und körperfremd unterscheiden können. Während dieser doppelten Selektion werden etwa 95 % der T-Lymphozyten aussortiert. Die verbleibenden 5 % wandern ins Blut und die sekundären lymphatischen Organe.
Interdigitierende dendritische Zellen (IDC)
Allgemeine Merkmale
Interdigitierende dendritische Zellen (IDC) sind überall im Körper zu finden, vor allem aber in lymphatischen Organen wie Lymphknoten und Milz. Sie sind immer in der Nähe von T-Zellen und spielen eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen. IDC sind die "mächtigsten" antigenpräsentierenden Zellen zur T-Zell-Aktivierung.
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Funktion
Die Hauptfunktion der IDC besteht darin, Antigene zu präsentieren und T-Zellen zu aktivieren. Sie nehmen Antigene auf, verarbeiten sie und präsentieren die prozessierten Peptide auf MHC-I- und MHC-II-Molekülen. Diese präsentierten Antigene werden von T-Zell-Rezeptoren auf der Oberfläche von T-Zellen erkannt.
Aktivierung von T-Zellen
IDC sind besonders effektiv bei der Aktivierung von naiven T-Zellen, d. h. T-Zellen, die noch nie einem Antigen begegnet sind. Um eine T-Zelle zu aktivieren, benötigen IDC zwei Signale:
- Signal 1: Der T-Zell-Rezeptor bindet an das Antigen, das vom MHC-Molekül auf der IDC präsentiert wird.
- Signal 2: Die Interaktion von Cofaktoren zwischen IDC und T-Zelle (co-stimulatorische Signale).
Mit der richtigen Antigenpräsentation wird die reife T-Zelle aktiviert. IDC exprimieren kostimulatorische Moleküle wie B7-1 (CD80) und B7-2 (CD86), die an CD28 auf T-Zellen binden und das zweite Signal für die T-Zell-Aktivierung liefern.
Präsentation viraler Antigene
IDC sind besonders wichtig für die Präsentation viraler Antigene. Sie können Zellen infizieren und virale Antigene über MHC-I-Moleküle präsentieren, wodurch CD8-positive T-Zellen (zytotoxische T-Zellen) aktiviert werden. Diese zytotoxischen T-Zellen können dann die infizierten Zellen abtöten und die Ausbreitung der Virusinfektion verhindern.
Histologische Merkmale
Histologisch zeigen interdigitierende dendritische Zellen typische Fältelungen der Plasmamembran und einen bizarren Zellkern. Im Elektronenmikroskop weisen sie keine Birbeck-Granula auf, was sie von Langerhans-Zellen unterscheidet. Ihre Plasmamembran ist ATPase-positiv.
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Typen und Unterklassen von dendritischen Zellen
Dendritische Zellen sind keine homogene Zellpopulation, sondern umfassen verschiedene Subtypen mit unterschiedlichen Funktionen und Oberflächenmarkern. Zu den wichtigsten Typen gehören:
- Myeloide dendritische Zellen (mDC): Sie sind die größte Gruppe der dendritischen Zellen und für die Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen zuständig. Sie ähneln den Monozyten und besitzen die Oberflächenmarker CD11c und CD33.
- Plasmazytoide dendritische Zellen (pDC): Sie sind seltener als mDC und ähneln nach ihrer Aktivierung einer Plasmazelle. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Viren, indem sie große Mengen an Typ-I-Interferonen produzieren. Plasmazytoide dendritische Zellen haben die Oberflächenmarker CD123, CD303 und CD304, jedoch nicht den für myeloide dendritische Zellen charakteristischen CD11c.
- Langerhans-Zellen: Sie sind spezialisierte dendritische Zellen der Haut und Schleimhäute. Sie nehmen Antigene auf, die über die Hautbarriere eindringen, und wandern in die Lymphknoten, wo sie T-Lymphozyten aktivieren. Charakteristisch für Langerhans-Zellen ist der Nachweis von Birbeck-Granula in der Elektronenmikroskopie.
- Inflammatorische dendritische Zellen: Sie entwickeln sich während akuter Entzündungen aus Monozyten und begeben sich in das entzündete Gewebe.
- Follikuläre dendritische Zellen (fDC): Sie befinden sich in den Lymphfollikeln und aktivieren B-Zellen. Sie sind MHC-II-negativ und können keine Antigene aufnehmen und über MHC-II präsentieren. Follikuläre dendritische Zellen präsentieren unprozessiertes Antigen über Antigen-Antikörper-Komplexen an Fc-Rezeptoren oder Komplement-Antigen-Komplexen am Komplement-Rezeptor CD21/35 (CR1/2).
Klinische Bedeutung
Dendritische Zellen spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen Erkrankungen und bieten vielversprechende Ansätze für die Therapie.
Autoimmunerkrankungen
Werden bei der negativen Selektion T-Lymphozyten aus dem Thymus entlassen, die an Autoantigene binden, so kommt es zu einer Autoimmunerkrankung. Die Toleranzvermittlung durch dendritische Zellen sorgt dafür, dass das Immunsystem eine Toleranz gegenüber Strukturen zeigt, die vom eigenen Körper stammen. Es soll verhindert werden, dass der Körper eine Immunantwort gegen sich selbst startet und dabei eine Autoimmunerkrankung auslöst. Selbstantigene können von dendritischen Zellen eingesammelt und den T-Zellen in den sekundär lymphatischen Organen präsentiert werden. Allerdings sollen die T-Zellen dort zu keiner Immunreaktion stimuliert werden. Stattdessen tragen die dendritischen Zellen dazu bei, dass alle selbstreaktiven T-Zellen erkannt und beseitigt werden. Die entsprechenden T-Zellen gehen z. B. Apoptose ein oder differenzieren zu regulatorischen T-Zellen.
HIV-Infektion
Bei der Verbreitung von HIV im Körper spielen dendritische Zellen eine zentrale Rolle. Gelangt das HI-Virus über verletzte oder angreifbare Schleimhäute in den Körper, wird es von dendritischen Zellen - primär Langerhans-Zellen - als Eindringling identifiziert und durch Phagozytose aufgenommen. Dann kann das Virus die dendritische Zelle wie ein trojanisches Pferd nutzen, um zu den Lymphknoten zu gelangen. Dort will die dendritische Zelle CD4+ Zellen aktivieren, das HI-Virus nutzt jedoch die Chance und springt zur T-Zelle über, um sie zu infizieren. Einmal in den T-Zellen angekommen, richtet das HI-Virus großen Schaden an. Indem es die T-Helfer-Zellen dezimiert, ist das Immunsystem auf lange Sicht geschwächt und kann anfallende Erkrankungen nicht mehr effektiv bekämpfen.
Über das Erkennungsmolekül Langerin identifizieren die Langerhans-Zellen das HI-Virus und binden es an sich, platzieren es aber in einem spezifischen Zellbereich, wo es „entwaffnet“ und abgebaut wird.
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Krebserkrankungen
Da dendritische Zellen mit für die Aktivierung von T-Zellen verantwortlich sind, wird vermutet, dass sie die Immunantwort gegen Tumore erheblich verstärken und verbessern können. Diese These wird davon unterstützt, dass Patienten mit hohen Mengen an dendritischen Zellen nach Tumorerkrankungen bisher bessere klinische Ergebnisse gezeigt haben.
Diese Erkenntnis diente der Entwicklung einer neuartigen Krebstherapie. Dabei werden dendritische Zellen außerhalb des Körpers mit Antigenen beladen, die dem Tumor im Patienten entsprechen. Diese dendritischen Zellen werden dem Patienten durch eine Impfung verabreicht und sorgen dafür, dass mehr T-Zellen gegen die Tumorzellen aktiviert werden. Auf diese Weise wurde in Patienten schon die Stabilisierung oder auch die Rückbildung von Tumoren beobachtet.
Allergische Reaktionen
Da sich dendritische Zellen - primär Langerhans-Zellen - zu großen Zahlen in der Haut aufhalten, sind sie auch für viele allergische Reaktionen zuständig, die bei dem Kontakt mit manchen Stoffen auftreten.
Dendritische Zelltherapie
Dendritische Zellen können dazu benutzt werden, um gegen vorhandene Krebstumoren zu impfen. Dabei werden isolierte dendritische Zellen mit Tumorantigenen beladen, mittels Cytokinen stimuliert und dem Patienten zurückinfundiert. Diese Krebsimpfung mit dendritischen Zellen, eine Form der Krebsimmuntherapie, beginnt sich als Therapieform langsam zu etablieren. Bis dahin wurden mehr als 4500 Patienten publiziert, die eine Behandlung mit dendritischen Zellen erhielten, der Löwenanteil davon in Europa und den USA. Der Großteil der verwendeten dendritischen Zellen wurde aus patienteneigenen Monozyten als Vorläuferzellen generiert (dies stellt das am häufigsten verwendete Kultivierungsverfahren dar), seltener werden die Zellen aus proliferierenden CD34+ Zellen gezüchtet oder direkt aus dem Blut (allerdings nur in sehr geringer Anzahl vorhanden) abgesammelt.
Zur Beladung der dendritischen Zellen werden Tumorerkennungsbestandteile (Tumorantigene) auf die Zellen geladen, dies erfolgt entweder, indem man kurze Eiweißsequenzen (Peptide) auf die Zellen lädt, oder die Information für diese Eiweißsequenzen in Form von RNA, DNA oder auch des ganzen Eiweißes in die Zellen lädt. Auf diese Weise lässt sich sogar die maßgeschneiderte Information eines patienteneigenen Tumors in die Dendritischen Zellen übertragen, indem man zum Beispiel die RNA aus einem Tumor extrahiert und diese Information in die Dendritischen Zellen dieses Patienten legt.
Die Therapie mit dendritischen Zellen wurde bisher zumeist bei Patienten mit großer Tumorlast angewendet. Unter dieser Therapie kommt es auch zu Rückbildungen von existierenden Tumoren. Deutlich häufiger ist aber eine Stabilisierung der Erkrankung gefolgt von einer langsamen Umwandlung der Tumoren in narbenartiges Gewebe.
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