Einführung
Autophagie, der zelluläre „Selbstverdauungsprozess“, spielt eine entscheidende Rolle für die Gesunderhaltung unserer Zellen. Dabei werden beschädigte Zellbestandteile abgebaut und recycelt. Insbesondere im Gehirn, wo Nervenzellen ein Leben lang funktionieren müssen, ist dieser Mechanismus wichtig, um Proteinablagerungen und andere schädliche Substanzen zu entfernen. Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass Autophagie nicht nur ein allgemeiner Reinigungsprozess ist, sondern auch spezifische Funktionen in verschiedenen Zelltypen und Organen hat.
Die Bedeutung der Autophagie für Nervenzellen
Nervenzellen sind hochspezialisierte Zellen mit einem hohen Energiebedarf. Sie sind anfällig für Schäden durch oxidativen Stress, Proteinfehlfaltung und die Ansammlung von beschädigten Organellen. Autophagie hilft, diese Schäden zu beseitigen und die Funktion der Nervenzellen aufrechtzuerhalten.
Schutz vor Proteinablagerungen
Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson kommt es zu einer verstärkten Ablagerung von Proteinen im Gehirn. Autophagie kann diese Ablagerungen verhindern, indem sie die fehlerhaften Proteine abbaut, bevor sie Schaden anrichten können.
Abbau beschädigter Mitochondrien
Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen und spielen eine wichtige Rolle bei der Energiegewinnung. Beschädigte Mitochondrien produzieren jedoch vermehrt schädliche freie Radikale, die die Zellen schädigen können. Autophagie entfernt diese beschädigten Mitochondrien und verhindert so eine übermäßige Radikalbildung.
Neue Erkenntnisse zur Funktion der Autophagie in Nervenzellen
Eine aktuelle Studie des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) und der Charité in Berlin hat neue Einblicke in die Funktion der Autophagie in Nervenzellen geliefert. Die Forscher schalteten die Autophagie in Nervenzellen von Mäusen genetisch aus und stellten fest, dass dies zu einer Anreicherung des Endoplasmatischen Retikulums (ER) in den Axonen der Nervenzellen führte.
Lesen Sie auch: Faszination Nesseltiere: Wie sie ohne Gehirn leben
Das ER ist ein Netzwerk von Membransäckchen, das in jeder Zelle vorkommt und unter anderem als Kalziumspeicher dient. Kalzium spielt eine wichtige Rolle bei der Erregungsweiterleitung im zentralen Nervensystem. Die Forscher konnten zeigen, dass die Kalzium-Pufferfunktion des ER in Nervenzellen, in denen die Autophagie ausgeschaltet war, beeinträchtigt war. Dies führte zu erhöhten Kalziumspiegeln in den Axonen und an den Synapsen, den Kontaktstellen zwischen Nervenzellen.
„Bislang ist man davon ausgegangen, dass weniger Autophagie weniger Freisetzung von Botenstoffen bedeutet. Wir haben nun das genaue Gegenteil gezeigt“, kommentiert Postdoktorandin Marijn Kuijpers die Studienergebnisse. „Nicht zu wenig, sondern zu viele Botenstoffe sind das Problem. Dadurch werden Nervenzellen weniger plastisch und wir vermuten, dass sie letztlich an Übererregbarkeit zu Grunde gehen."
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Autophagie nicht nur dazu dient, beschädigte Zellbestandteile abzubauen, sondern auch die Kalziumhomöostase in Nervenzellen zu regulieren und eine Übererregbarkeit zu verhindern.
Autophagie und neurodegenerative Erkrankungen
Störungen der Autophagie werden mit einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Alzheimer, Parkinson und Huntington. Bei diesen Erkrankungen kommt es zu einer Ansammlung von Proteinablagerungen und beschädigten Organellen in den Nervenzellen, was zu deren Degeneration und Funktionsverlust führt.
Alzheimer-Krankheit
Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu einer Ablagerung von Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn. Studien haben gezeigt, dass die Autophagie in Nervenzellen von Alzheimer-Patienten gestört ist, was zur Ansammlung dieser Ablagerungen beiträgt.
Lesen Sie auch: Lesen Sie mehr über die neuesten Fortschritte in der Neurowissenschaft.
Parkinson-Krankheit
Bei der Parkinson-Krankheit sterben Dopamin-produzierende Nervenzellen in der Substantia nigra, einem Bereich im Mittelhirn, ab. Mutationen in Genen, die an der Autophagie beteiligt sind, wurden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht.
Huntington-Krankheit
Die Huntington-Krankheit ist eine erbliche Erkrankung, die durch eine Mutation im Huntingtin-Gen verursacht wird. Das mutierte Huntingtin-Protein bildet Ablagerungen im Gehirn, die die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigen. Studien haben gezeigt, dass die Autophagie eine Rolle bei der Beseitigung des mutierten Huntingtin-Proteins spielen kann.
Möglichkeiten zur Aktivierung der Autophagie
Da die Autophagie eine so wichtige Rolle für die Gesundheit der Nervenzellen spielt, suchen Forscher nach Möglichkeiten, diesen Prozess zu aktivieren, um neurodegenerativen Erkrankungen vorzubeugen oder sie zu behandeln.
Ernährung und Fasten
Eine einfache Möglichkeit, die Autophagie zu aktivieren, ist es, die Zellen etwas hungern zu lassen. Bei gleichbleibend hohem Energiebedarf der Zelle und weniger extern zugeführten Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen setzt der Prozess der Autophagie verstärkt ein, um diese Energieträger durch den Abbau zelleigener Organellen zur Verfügung zu stellen. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, weswegen z.B. Mäuse, die eine kalorienreduzierte Diät erhalten, länger leben als Mäuse mit normaler Diät.
Auch das intermittierende Fasten, bei dem etwa 16 Stunden am Stück gefastet wird (z.B. das Abendessen ausgelassen wird), soll die Autophagie anregen.
Lesen Sie auch: Tinnitus und Gehirnaktivität: Ein detaillierter Einblick
Sport
Sport versetzt die Zellen durch den erhöhten Energiebedarf in einen Zustand, der die Autophagie fördert.
Spermidin
Spermidin, ein z.B. in Soja enthaltenes Polyamin, soll Autophagie fördern. Die Forscherinnen und Forscher konnten zeigen, dass die Fütterung der Fliegen mit Spermidin die Größe der präsynaptischen Strukturen und damit die Gedächtnisleistungen auf dem Niveau jugendlicher Tiere stabilisieren konnte. Spermidin führte zur Belebung des zellulären Reinigungsprogramms Autophagie, wie in mehreren Tiermodellen und in menschlichen Zellen gezeigt werden konnte. Tatsächlich deuten neueste Studien darauf hin, dass die Verabreichung von Spermidin auch ältere Menschen vor Demenz schützen könnte.
Pharmakologische Ansätze
Forscher arbeiten auch an der Entwicklung von Medikamenten, die die Autophagie gezielt aktivieren können. Prof. Christian Behrends, ein Mitglied des SyNergy Clusters München, untersucht 34 potentielle Autophagie-Regulatoren, u.a. SMCR8, das die Bildung von Autophagosomen hemmt. Ein genaues Verständnis der Prozesse, die den hilfreichen Vorgang der Autophagie beeinflussen, könnte in Zukunft schließlich zu der Möglichkeit führen, Autophagie auch pharmakologisch zu aktivieren.
Autophagie und das Gehirn: Eine wechselseitige Beziehung
Neueste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das Gehirn eine aktive Rolle bei der Steuerung der Autophagie in anderen Organen spielt. Eine Studie des Max-Planck-Instituts für Stoffwechselforschung in Köln hat gezeigt, dass das Gehirn bei Mäusen nach einer kurzen Fastenzeit die Ausschüttung des Hormons Corticosteron auslöst, das die Autophagie in der Leber aktiviert.
Die Forschenden gehen davon aus, dass das Gehirn das erste Startsignal gibt, um die Autophagie schnell einzuleiten. Sie nehmen an, dass die Zellen in der Leber das Recyclingsystem auch selbst in Gang setzen würden, allerdings erst zu einem späteren Zeitpunkt. "Unsere Studie zeigt, dass die Autophagie nicht nur in den Körperzellen selbst, sondern auch vom Gehirn gesteuert wird.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es eine enge Wechselwirkung zwischen dem Gehirn und anderen Organen bei der Regulation der Autophagie gibt.
Autophagie und Gedächtnis
Eine neue Studie von Einstein-Professor Stephan Sigrist beschäftigt sich mit der Fähigkeit von Menschen, im Alter neue Erinnerungen zu bilden. Demzufolge können Menschen in zunehmendem Alter nur dann neue Erinnerungen bilden, wenn ein zelluläres Reinigungsprogramm im Gehirn funktionstüchtig bleibt. Das Programm - die sogenannte Autophagie - muss reibungslos in denjenigen Neuronen im Gehirn ablaufen, die die Erinnerungen speichern, wie ein Team um Prof. Dr. Stephan Sigrist von der Freien Universität Berlin sowie dem Exzellenzcluster NeuroCure herausfand. Dies sei die Voraussetzung dafür, dass das gesamte Gehirn in einem geschützten und funktionstüchtigen Zustand gehalten werden kann.
Wie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler weiter herausfanden, ist die Fähigkeit der Fruchtfliege, etwas zu erinnern, abhängig davon, wie gut das Reinigungsprogramm Autophagie in einem spezifischen Lern- und Gedächtniszentrums in ihrem Gehirn funktioniert. "Eine genetische Blockade der Autophagie in diesem Lern- und Gedächtniszentrum verursachte eine frühzeitige Gedächtnisstörung, die junge Tiere bereits ,alt' aussehen ließ", erläutert Biologie-Professor Stephan Sigrist. Überraschenderweise führte die Blockade der Autophagie in diesen Regionen im gesamten Gehirn zu einer Zunahme dieser präsynaptischen Struktur. Diese Synapsen ähnelten denen älterer Tiere.
Normalerweise unterdrücke die Freisetzung schützender Neuropeptide eines bestimmten Typus aus den Lernzentren die synaptische Alterung im Gehirn. Wird die autophagische Reinigung in den Lernzentren allerdings ineffizient, würden auch weniger solcher Neuropeptide freigesetzt, und die Synapsen alterten im gesamten Gehirn. Genau solche Neuropeptide wiederum würden als mögliche Anti-Aging-Faktoren auch für Menschen angesehen und untersucht, sodass direkte Bezüge zur menschlichen Situation wahrscheinlich seien.
Autophagie bei seltenen neurodegenerativen Erkrankungen
Professorin Tassula Proikas-Cezanne von der Universität Tübingen untersucht die molekularen Ursachen der seltenen Krankheit „BPAN (Beta-Propeller-assoziierte Neurodegeneration)“. Sie arbeitet hierbei mit Ärzten in Tübingen, London und Kopenhagen sowie den Patientenorganisationen „Hoffnungsbaum e.V.“ in Deutschland und „BPAN Warriors“ in den USA zusammen, um die zellulären Ursachen und potentielle Therapiemöglichkeiten zu ergründen.
BPAN (Beta-Propeller-assoziierte Neurodegeneration) ist eine sehr seltene, angeborene neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Mutation des WDR45/WIPI4-Gens auf dem X-Chromosom hervorgerufen wird. Patienten sind von Geburt an durch eine schwere Entwicklungsstörung gekennzeichnet, die mit Epilepsie, geistiger und körperlicher Behinderungen sowie ausgeprägter Beeinträchtigungen im Spracherwerb einhergeht. Später setzen schmerzhafte Muskelverkrampfungen und Symptome von Morbus Parkinson ein. Die Lebenserwartung der Patienten ist deutlich verkürzt, bislang gibt es keine Therapie.
Aufgrund der Mutation im WDR45/WIPI4 Gen ist die Autophagie in BPAN stark beeinträchtigt, jedoch sind die ursächlichen molekularen Mechanismen unbekannt.
Autophagie und Krebs
Die Krebsforscher betrachten Autophagie schon seit Jahren als bedeutsam für ihr Fach. Das gilt zunächst im Hinblick auf die Tumorgenese. Lange Zeit galt Autophagie als tumorsuppressives Prinzip im Körper, weil die Tumorentwicklung mit dem Verlust der Fähigkeit von Zellen zur Autophagie verknüpft war. Autophagie-defiziente Mäuse entwickeln zum Beispiel vermehrt spontan Tumoren.
Offenbar gilt dies aber vor allem für die frühen Phasen der Tumorentstehung. Bei weiterentwickelten Malignomen erlaubt eine funktionierende Autophagie den Krebszellen selbst nämlich höhere Überlebenschancen. Deshalb erforschen Wissenschaftler gerade in jüngster Zeit, wie sich Autophagie-Prozesse nutzen lassen, um die Krebstherapie zu verbessern, vor allem, um Therapieresistenzen zu überwinden.
Wenn aber Autophagie die Tumorzelle vor Stress schützt, dann könnten Substanzen, die die Autophagie hemmen oder unterbinden, zu wertvollen Verbündeten in der Krebstherapie werden. Tatsächlich sind in jüngster Zeit eine Vielzahl von Studien auf den Weg gebracht worden, in denen Anti-Phagozytose-Substanzen als Ergänzung zu Chemotherapien getestet werden. Zu den bekanntesten Autophagie-Inhibitoren zählt Hydroxychloroquin, das das Verschmelzen des Autophagosoms mit dem Lysosom blockiert.
Autophagie und Immunsystem
Die Infektionsforscher erachten den Prozess als wichtigen Bestandteil sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunabwehr. Die Xenoautophagie, eine Unterart der Autophagie, ist ein sehr effizienter Abwehrmechanismus gegen pathogene Keime, der diese Keime zerstört - im Idealfall. Allerdings wissen viele Krankheitserreger diesen Abwehrmechanismus nicht nur zu umgehen, sondern sogar für sich zu nutzen.