Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, von der etwa 1 % der Bevölkerung betroffen ist. Die Ursachen sind vielfältig und oft komplex, wobei genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen können. Insbesondere Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, können zu schweren Formen der Epilepsie führen. Ein Beispiel hierfür sind Mutationen im KCNA2-Gen, die zu einer Funktionsstörung von Kaliumkanälen im Gehirn führen und eine seltene Form der frühkindlichen Epilepsie verursachen.
Seltene Erkrankungen und Epilepsie
Am 28. Februar wird der Tag der Seltenen Erkrankungen begangen, um auf die besonderen Herausforderungen und Bedürfnisse von Menschen aufmerksam zu machen, die von seltenen Erkrankungen betroffen sind. Eine Erkrankung gilt als selten, wenn nicht mehr als einer von 2.000 Menschen betroffen ist. Obwohl dies wenig erscheinen mag, leiden allein in Deutschland etwa 4 Millionen Menschen an einer seltenen Erkrankung.
Viele seltene Erkrankungen sind chronisch und können die Lebenserwartung verkürzen. Betroffene stehen oft vor großen Herausforderungen, da es kaum Therapien oder Medikamente gibt und der Weg zur Diagnose oft langwierig und schwierig ist.
Frühkindliche Epilepsie durch KCNA2-Mutationen
Eine seltene Form der frühkindlichen Epilepsie wird durch Mutationen im KCNA2-Gen verursacht. Diese Mutationen führen zu einer Funktionsstörung von Kaliumkanälen im Gehirn. Kaliumkanäle sind kleine Poren in der Zellmembran von Nervenzellen, die für die Weiterleitung elektrischer Signale wichtig sind.
Betroffene Kinder leiden bereits im ersten Lebensjahr an schweren epileptischen Anfällen, die Entwicklungsstörungen verursachen. Es fällt ihnen schwer zu laufen, sie können sich schlecht konzentrieren und haben später Probleme beim Rechnen, Sprechen und Buchstabieren. Weltweit sind etwa 60 Fälle von Mutationen im KCNA2-Gen bekannt.
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Die Rolle von Kaliumkanälen bei der neuronalen Erregbarkeit
Kaliumkanäle spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation der neuronalen Erregbarkeit. Sie sind in den Membranen der Nervenzellen lokalisiert und ermöglichen den Ausstrom von Kaliumionen (K+) aus der Zelle. Dieser Ausstrom trägt dazu bei, das Ruhemembranpotential der Zelle aufrechtzuerhalten und die Zelle nach einer Erregung wieder zu repolarisieren.
Funktionsstörungen von Kaliumkanälen können die Erregbarkeit der Nervenzellen verändern und zu einer erhöhten Anfälligkeit für epileptische Anfälle führen. Je nach Art der Mutation kann es zu einer Über- oder Unterfunktion der Kaliumkanäle kommen.
Gain-of-Function- und Loss-of-Function-Mutationen
Bei KCNA2-Mutationen können sowohl Gain-of-Function- als auch Loss-of-Function-Mutationen auftreten.
- Gain-of-Function-Mutationen: Bei dieser Art von Mutation kommt es zu einer gesteigerten Aktivität des Kaliumkanals. Dies führt dazu, dass zu viele Kaliumionen aus der Zelle strömen, was die Zelle hyperpolarisiert und die Erregbarkeit erhöht.
- Loss-of-Function-Mutationen: Bei dieser Art von Mutation ist die Aktivität des Kaliumkanals eingeschränkt. Dies führt dazu, dass zu wenige Kaliumionen aus der Zelle strömen, was die Zelle depolarisiert und die Erregbarkeit erhöht.
Beide Arten von Mutationen können zu epileptischen Anfällen führen, jedoch sind die zugrundeliegenden Mechanismen unterschiedlich.
Therapieansätze bei KCNA2-bedingter Epilepsie
Bislang gab es keine spezifische Therapie für die KCNA2-bedingte Epilepsie. Die Behandlung erfolgte in der Regel symptomatisch mit Antiepileptika, die jedoch oft nur begrenzt wirksam waren.
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Ein Team um Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch und Prof. Holger Lerche von der Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) in Tübingen hat nun eine neue Therapieoption entwickelt. Sie fanden heraus, dass ein Medikament, das eigentlich gegen Multiple Sklerose (MS) eingesetzt wird, bei dieser Form der Epilepsie erfolgreich die Symptome lindern kann.
Drug-Repurposing: Ein MS-Medikament gegen Epilepsie
Die Tübinger Forscher nutzten den Ansatz des "Drug-Repurposing", bei dem ein bereits zugelassenes Medikament für eine neue Indikation eingesetzt wird. Sie identifizierten den Wirkstoff 4-Aminopyridin, der in einem MS-Medikament zur Behandlung von Gangstörungen enthalten ist, als potenziellen Kandidaten für die Behandlung der KCNA2-bedingten Epilepsie.
4-Aminopyridin ist ein Kaliumkanalblocker, der spezifisch die Überaktivität von Kaliumkanälen hemmt. Da bei manchen Unterformen der KCNA2-bedingten Epilepsie eine gesteigerte Aktivität des Kaliumkanals vorliegt (Gain-of-Function-Mutation), kann 4-Aminopyridin die Kanalaktivität normalisieren und die Symptome lindern.
Klinische Erfolge mit 4-Aminopyridin
In einer Kooperation mit acht Zentren weltweit behandelte das Team elf Patienten mit KCNA2-bedingter Epilepsie in individuellen Heilversuchen mit 4-Aminopyridin. Bei neun von ihnen verbesserten sich die Symptome deutlich. Die Anzahl der täglichen epileptischen Anfälle reduzierte sich oder verschwand komplett. Die Betroffenen waren im Alltag allgemein deutlich wacher und geistig fitter. Auch ihre Sprache verbesserte sich nach Beginn der Medikamentenbehandlung.
Datenbank für KCNA2-Mutationen
Da der Wirkstoff nicht bei allen Unterformen der Erkrankung wirkt (bei Loss-of-Function-Mutationen ist er nicht geeignet), haben die Forschenden eine Datenbank erstellt, in der die verschiedenen Mutationen aus der KCNA-Genfamilie und den damit verbundenen Auswirkungen auf den Kaliumkanal aufgelistet sind. Auf diese Weise können behandelnde Ärzte schnell entscheiden, ob der Wirkstoff bei einem Patienten mit neu diagnostiziertem KCNA2-Gendefekt helfen kann oder nicht.
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Herausforderungen bei der Entwicklung von Therapien für seltene Erkrankungen
Die Entwicklung von Therapien für seltene Erkrankungen ist oft mit großen Herausforderungen verbunden. Da nur wenige Patienten betroffen sind, ist es für Pharmaunternehmen oft nicht rentabel, eigene Medikamente zu entwickeln. Auch klinische Studien sind bei der geringen Anzahl an Patienten schwierig durchzuführen.
Der Ansatz des Drug-Repurposing bietet hier eine vielversprechende Möglichkeit, schnell und kostengünstig neue Therapien für seltene Erkrankungen zu entwickeln.
Weitere Forschungsansätze im Bereich Epilepsie
Neben der Entwicklung neuer Medikamente gibt es auch andere vielversprechende Forschungsansätze im Bereich Epilepsie:
- Lichtschalter für Antiepileptika: Forscher arbeiten an photoaktivierbaren Wirkstoffen, die erst durch Einwirken von Licht lokal im Gehirn aktiv werden. Dies könnte die Nebenwirkungen von Antiepileptika reduzieren.
- Atemtest zur Therapiekontrolle: Forscher entwickeln einen Atemtest, der eine einfachere und schnellere Therapiekontrolle ermöglicht als die bisherigen Blutuntersuchungen.
- Gezielte Laute im Schlaf: Bei der Rolando-Epilepsie, einer häufigen Form der Epilepsie im Kindesalter, können im Schlaf vorgespielte kurze Laute die krankheitsbedingten Ausschläge der elektrischen Hirnaktivität teilweise unterdrücken.
- Antisense-Therapie: Die Tübinger Gruppe sucht nach einer Antisense-Therapie mit Oligonukleotiden, um nur die einzelne Kanal-Untereinheit zu regulieren und so die Nebenwirkungen zu reduzieren.
- Einzelzell-Transkriptomik: Die Tübinger sequenzieren Einzelzell-Transkriptome aus den Gehirnen von Mäusen, um die molekularen Mechanismen der Epilepsie besser zu verstehen.
Die Bedeutung der Forschung für seltene Erkrankungen
Die Erfolge der Tübinger Forscher zeigen, wie wichtig die Forschung für seltene Erkrankungen ist. Auch wenn nur wenige Patienten von einer bestimmten Erkrankung betroffen sind, kann die Entwicklung einer wirksamen Therapie das Leben der Betroffenen und ihrer Familien grundlegend verändern. Es ist daher wichtig, dass die Forschung im Bereich seltener Erkrankungen weiterhin gefördert wird.
Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch betont, dass Studien, in denen Gene erkannt und neue Behandlungsmethoden beschrieben werden, möglichst breit publik gemacht werden sollten, damit die Patienten sehen, dass es Fortschritte und Möglichkeiten gibt, die vielleicht auch ihnen helfen können. Sie wünscht sich auch, dass Patienten mit seltenen Erkrankungen ernst genommen werden und von ihren Ärzten an die Spezialisten an den Universitätskliniken überwiesen werden, wo es große Zentren gibt, die sich nur mit diesem Thema befassen.
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