Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva, die oft als gut verträglich gelten. Es gibt jedoch immer noch Bedenken hinsichtlich ihrer langfristigen Auswirkungen und Nebenwirkungen, die in diesem Artikel untersucht werden.
Zusatzeffekte von SSRIs: Hoffnung und Verunsicherung
Neuere Studien weisen sowohl auf positive als auch auf negative Zusatzeffekte von SSRIs hin. So wird beispielsweise eine potenziell antidementive Wirkung diskutiert, während andere Studien eine erhöhte Mortalität bei Tumorpatienten zeigen, die mit SSRIs behandelt werden. Diese widersprüchlichen Ergebnisse können sowohl Patienten als auch Behandler verunsichern, aber auch neue Hoffnung wecken.
Antidementive Wirkung von SSRIs?
Dr. rer. nat. Claudia Bartels von der Universitätsmedizin Göttingen wies darauf hin, dass SSRIs möglicherweise bei der Behandlung von Demenz von Nutzen sein könnten. Angesichts der steigenden Zahl von Demenzerkrankungen weltweit werden wirksame Therapieoptionen dringend benötigt. Studien deuten darauf hin, dass Depressionen das Demenzrisiko verdoppeln, insbesondere bei älteren Menschen.
Es ist jedoch noch unklar, wie genau Demenz und Depression zusammenhängen. Handelt es sich bei der Depression um einen unabhängigen Risikofaktor, eine Prodromalform der Demenz oder eine unabhängige Koinzidenz?
Obwohl SSRIs bei älteren Patienten antidepressiv wirken, liefern tierexperimentelle und präklinische Studien positive Ergebnisse in Bezug auf die Wirkung von SSRIs bei Amyloid-Pathologie bzw. Alzheimer-Demenz, während klinische Prüfungen und Registerstudien widersprüchliche Ergebnisse liefern. Die oft kleinen Stichproben, der späte Behandlungsbeginn und die Verwendung des Mini Mental State Tests (MMST) zur Beurteilung des kognitiven Outcomes erschweren die Bewertung.
Lesen Sie auch: Kann ein Anfall tödlich sein?
Trotzdem könnte ein Drug Repurposing - ähnlich wie bei Statinen und NSAIDs - eine attraktive Alternative sein, um den Krankheitsverlauf zu verzögern. Bartels hält eine Sekundärprävention im Stadium des Mild Cognitive Impairment (MCI) für möglich, da 20 % der über 60-Jährigen von MCI betroffen sind und 40 % von ihnen innerhalb von 3-10 Jahren eine Demenz entwickeln.
In einer Kohortenstudie der Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative untersuchte Bartels mit Kollegen, wie sich SSRIs bei Menschen mit einer Depression in der Vorgeschichte auf die Konversion von MCI zu Demenz auswirken. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass SSRIs mit einem verzögerten Krankheitsverlauf assoziiert sind. Bei MCI-Patienten mit einer Depression in der Vorgeschichte, die länger als 4 Jahre mit SSRIs behandelt worden waren, manifestierte sich im Schnitt 3 Jahre später eine Demenz als bei unbehandelten Teilnehmern.
Die langfristige Einnahme von SSRIs könnte somit den Übergang von MCI zu Alzheimer-Demenz verzögern, was jedoch in einer prospektiven klinischen Studie im Langzeitverlauf validiert werden muss. Es ist erwähnenswert, dass eine Depression in der Vorgeschichte oder eine antidepressive Therapie keinen Einfluss auf Liquorbiomarker wie Beta-Amyloid oder Tau hatte.
Sexuelle Dysfunktion als Nebenwirkung
Rund 50-70 % der Menschen mit Depressionen leiden unter einer sexuellen Dysfunktion, entweder durch die Depression selbst oder als Nebenwirkung der SSRI-Behandlung. Prof. Dr. med. Tillman Krüger von der Medizinischen Hochschule Hannover betonte, dass Patienten gezielt danach gefragt werden müssen, da sie es oft nicht von sich aus ansprechen.
Das serotonerge System ist für Stimmung, Kognition, Impulskontrolle und sexuelle Inhibition zuständig. SSRIs können die sexuelle Funktion beeinträchtigen, da sie die neuronale Aktivität im Gehirn bei sexuellen Stimuli reduzieren und die dopaminerge Aktivität im Nucleus accumbens verringern.
Lesen Sie auch: Sicher Autofahren mit Parkinson: Ein Leitfaden für Deutschland
Antidepressiva können sowohl kurzfristige als auch langfristige Auswirkungen auf die sexuelle Funktion haben. Eine Erhöhung des serotonergen Tonus im synaptischen Spalt führt oft zu einer sexuellen Inhibition, die vor allem über 5HT1B-, 5HT1C- und 5HT2C-Rezeptoren vermittelt wird.
Von einer Post-SSRI Sexual Dysfunction (PSSD) spricht man, wenn eine unter der Behandlung aufgetretene sexuelle Dysfunktion nach Absetzen der Therapie bestehen bleibt. Die EMA hat die persistierende sexuelle Dysfunktion nach SSRI- und SNRI-Therapie anerkannt und einige SSRI tragen mittlerweile einen Warnhinweis.
Krüger empfahl Psychiatern, bei Männern mit SSRI-induzierter sexueller Dysfunktion die Verschreibung eines PDE-5-Hemmers in Erwägung zu ziehen. Er betonte jedoch, dass die Patienten über die mögliche nachhaltige Beeinträchtigung der Sexualität auch nach Beendigung einer SSRI-Behandlung aufgeklärt werden sollten.
Einfluss auf den Knochenstoffwechsel
Studien deuten darauf hin, dass SSRIs möglicherweise auch den Knochenstoffwechsel beeinflussen. Prof. Dr. med. Ulrich Schweiger von der Medizinischen Universität zu Lübeck berichtete, dass Menschen mit Depressionen eine Überalterung des Skelettsystems aufweisen. Eine Metaanalyse zeigt, dass Depressionen mit einer signifikant verringerten Knochendichte assoziiert sind.
Mögliche zugrunde liegende Mechanismen sind eine Dysregulation des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems, des Hypothalamus-Hypophysen-Gonadensystems, eine Aktivierung des Immunsystems und Verhaltensveränderungen.
Lesen Sie auch: Corona und das Gehirn: Was wir wissen
Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Sertralin die Heilung von Knochendefekten behindert und Fluoxetin kurzfristig antiresorptive Effekte hat, langfristig aber die Knochenresorption steigert. Obwohl Studien zu SSRIs und Knochendichte beim Menschen keinen Einfluss der Antidepressiva erkennen lassen, ergab eine populationsbasierte Prävalenzstudie aus Dänemark, dass eine Therapie mit SSRIs mit einem erhöhten Frakturrisiko einhergeht.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Depressionen mit einer niedrigeren Knochendichte assoziiert sind und Antidepressiva in tierexperimentellen Studien einen ungünstigen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel haben. Beim Menschen sind sie mit einer erhöhten Frakturrate assoziiert, aber ein Einfluss von Antidepressiva auf die Knochendichte ist nicht gesichert.
SSRIs und Tumorerkrankungen
Prof. Dr. med. Kai Kahl von der Medizinischen Hochschule Hannover berichtete, dass 15-25 % der Tumorpatienten an einer Major Depression leiden. Die S3-Leitlinie Depression empfiehlt bei einer Komorbidität von mittelgradiger bis schwerer depressiver Störung und Tumorerkrankung eine Pharmakotherapie mit einem Antidepressivum, insbesondere einem SSRI.
Allerdings werden die meisten Substanzen in den Zulassungsstudien nicht auf Karzinogenität geprüft. Das serotonerge System mit seinen 5HT-Rezeptoren ist nicht nur zentral relevant, sondern viele Tumoren besitzen 5HT-Rezeptoren, die die mitogene Aktivität regulieren. Serotonin moduliert die intrazelluläre Signaltransduktion.
Verschiedene Studien lieferten besorgniserregende Ergebnisse: So kam es bei Frauen mit epithelialem Ovarialkarzinom, die SSRIs einnahmen, signifikant früher zu einem Progress. In einer großen Brustkrebskohorte war die SSRI-Einnahme mit einer um 27 % höheren Brustkrebsmortalität assoziiert.
In einer eigenen Arbeit untersuchte Kahl die mitogene Aktivität von Ovarial- und Brustkrebs-Zelllinien nach SSRI-Stimulation. Hier zeigte sich kein negativer Effekt: Bei den Ovarialkarzinomzellen kam es nicht zu einer signifikant stärkeren Proliferation und bei den Mammakarzinomzellen zeigte sich kein signifikanter Anstieg der Glukoseaufnahme.
Kahl betonte, dass eine Brustkrebspatientin mit Depression mit einem SSRI behandelt werden sollte, da eine Depression mit ihren möglichen Folgen für Lebensstil und Adhärenz als weitaus gefährlicher einzustufen sei als die SSRI-Therapie.
Neuroplastizität und Kontextfaktoren in der Behandlung von Depressionen
Die Forschung zur Behandlung von Depressionen hat sich von monokausalen Konzepten entfernt und betont zunehmend die Heterogenität der Depression und ihrer Genese als multifaktorielle Erkrankung. Neurobiologisch distinkte Subtypen können beschrieben werden, die letztlich zu einer sich selbst verstärkenden, anhaltenden Negativspirale führen.
Pathologische Modifikationen finden auf Ebene der Zellen und Zellverbindungen, in der Balance der Neurotransmitter sowie auf der Ebene der Gehirnnetzwerke statt. Funktionsstörungen der Synapsen führen langfristig zu neuronaler Atrophie und Zelltod. Die Behandlung von Depressionen wird auch über die Verbesserung von Neuroplastizität, Synapto- und Neurogenese vermittelt.
Verschiedene Antidepressiva verstärken die Neuroplastizität und vermehren die Synapsendichte. Ein gemeinsamer Mechanismus scheint die direkte Bindung an die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase B (TrkB) zu sein, an die normalerweise das Neurotrophin BDNF bindet und diese aktiviert. Die Aktivierung von TrkB löst intrazelluläre Signalkaskaden aus, die Zelldifferenzierung und Zellwachstum fördern können.
Die synaptische Dysfunktion zeigt sich am deutlichsten in Pyramidenneuronen, die Glutamat freisetzen und dadurch Zielneurone aktivieren. Eine verbesserte Synaptogenese könnte hier zu einer Optimierung der Freisetzung von Neurotransmittern wie Serotonin, Noradrenalin, Dopamin und Acetylcholin führen.
In den meisten Positronenemissionstomographie(PET)-Studien mit SSRI ist die antidepressive Wirkung mit einer mindestens 80 %igen Besetzung des Serotonintransporters (SERT) assoziiert. Auch für Ketamin wird ein glutamaterger Mechanismus über die Veränderung der exzitatorisch-inhibitorischen Dysbalance vermutet.
Ein erhöhtes Zellwachstum wird häufig mit einer erhöhten kognitiven Flexibilität assoziiert, die es den Patient:innen ermöglicht, sich leichter von pathologischen Gedanken, Gefühlen und Verhaltensweisen zu distanzieren. Die Verabreichung von Antidepressiva förderte bei Patient:innen mit Depressionen die Erkennung glücklicher Gesichtsausdrücke und den Abruf positiver gegenüber negativer selbstbezogener Erinnerungen.
Die Wirkmechanismen antidepressiver Substanzen hängen stark von Interaktionen mit der Umwelt, anderen Menschen und dem eigenen Körper ab. Diese Kontextfaktoren sollten in der präklinischen und klinischen Forschung sowie in der Versorgung stärker berücksichtigt und untersucht werden.
Die Rückschlüsse, die sich bereits jetzt in den klinischen Alltag übertragen lassen, implizieren, dass eine Verschreibung eines Antidepressivums nie unabhängig vom Kontext des/der Betroffenen geschehen sollte. Es bedarf einer engeren Verzahnung von Psychotherapie und Pharmakotherapie sowohl stationär als auch ambulant.
Neue Erkenntnisse über die Wirkmechanismen von Antidepressiva
Wissenschaftler des Universitätsklinikums Freiburg haben einen zweiten Mechanismus entdeckt, über den gängige Antidepressiva wirken und das Gehirn stressresistenter machen. Antidepressiva blockieren zusätzlich den Kalziumtransport in Nervenzellen des Gehirns, wodurch die Zellen leichter neue Verknüpfungen zu anderen Nervenzellen bilden können. Diese Vernetzbarkeit ist elementar, um sich an neue Reize und Stress anpassen zu können.
Die Freiburger Forscher zeigten, dass die Antidepressiva in einen zentralen Lern- und Anpassungsmechanismus des Gehirns eingreifen, der als synaptische Plastizität bezeichnet wird. Sie entdeckten, dass die SSRI-Medikamente diesen Anpassungsprozess normalisieren, indem sie die Kalziumkanäle der Nervenzellen blockieren.
Auswirkungen von Antidepressiva auf die Gehirnaktivität
Eine einzige Dosis eines der weltweit am häufigsten verwendeten Medikamente zur Behandlung der Depression führt innerhalb weniger Stunden zu messbaren Veränderungen im gesamten Gehirn. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften in Leipzig haben entdeckt, dass der Wirkstoff Escitalopram Vernetzungen zwischen funktionellen Vernetzungen stark verändert.
Die einmalige Einnahme von Escitalopram reduzierte die funktionellen Ruhenetzwerk-Verbindungen in den meisten Hirnregionen. Allerdings nahm gleichzeitig die Aktivität von Ruhenetzwerken im Kleinhirn und im Thalamus zu.
Der Einfluss des Darm-Mikrobioms auf die Wirksamkeit von Antidepressiva
Das Darm-Mikrobiom und sein Einfluss auf unsere Gesundheit stehen zunehmend im Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen. Zahlreiche Studien belegen den Zusammenhang von Veränderungen des Mikrobioms mit einer Vielzahl von Erkrankungen, darunter auch Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) wie Depressionen.
Das Darm-Mikrobiom steht in einer engen Wechselbeziehung mit dem Immunsystem, dem Hormonhaushalt und auch dem ZNS und kann hier Funktion und Neurotransmittergleichgewicht erheblich beeinflussen. Umgekehrt gibt es vermehrt Hinweise darauf, dass nichtantibiotische Wirkstoffe und hier insbesondere Wirkstoffe aus der Gruppe der Antipsychotika und Antidepressiva das Darm-Mikrobiom direkt beeinflussen.
Darmmikroben können selbst auch Hormone und Neurotransmitter produzieren. Lactobacillus-Arten produzieren beispielsweise die Neurotransmitter Acetylcholin und Gamma-Aminobuttersäure (GABA), Bifidobacterium-Spezies produzieren ebenfalls GABA und Escherichia-Stämme können Noradrenalin, Serotonin und Dopamin synthetisieren.
Einige Arzneistoffgruppen wie Antibiotika und Chemotherapeutika, aber auch Antipsychotika, Protonenpumpenhemmer und das Antidiabetikum Metformin haben einen direkten Effekt auf das Mikrobiom. In klinischen Studien wurde vielfach bestätigt, dass Minocyclin die Effekte von Antidepressiva verstärken kann.
REM-Schlaf-Unterdrückung und kognitive Beeinträchtigungen
Depressionen können mit Medikamenten, die den REM-Schlaf unterdrücken, wirksam behandelt werden. Die Unterdrückung des REM-Schlafes beeinträchtigt gleichzeitig das Lernen und kann Gedächtnisstörungen hervorrufen.
Die Ergebnisse einer Studie der Charité - Universitätsmedizin Berlin lassen vermuten, dass kognitive Störungen bei depressiven Patienten durch das Antidepressivum Amitriptylin zumindest mit verursacht werden.
Sertralin: Neue Nebenwirkungen festgestellt
Das Antidepressivum Sertralin kann laut Experten Schäden an Gehirn, Leber und Muskeln hervorrufen. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat bei Sertralin eine Änderung bekanntgegeben. Demnach ergab eine kürzlich durchgeführte Bewertung der Sicherheitssignale durch den Ausschuss, dass bei Patienten eine Multiple Acyl-Coenzym-A-Dehydrogenase-Mangel(MADD)-ähnliche Störung auftreten kann.
MADD ist eine autosomal rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, bei der der Körper bestimmte Fettsäuren nicht richtig abbauen kann, da ein Enzymmangel vorliegt. Es kann zum Reye-Syndrom kommen, das zur Schädigung des Gehirns und der Leber führen kann. Auch sind Ketoazidose und Lipidspeichermyopathie möglich.
Kürzlich wurde bekannt, dass Sertralin bei Depressionen von Kindern und Jugendlichen vermutlich ungeeignet zur Behandlung ist. Das war das Ergebnis einer Studie von Craig Whittington und seinen Kollegen vom Centre of Outcomes Research and Effectiveness, University College London. Im Gegenteil: Das Selbstmordrisiko soll sich bei den Probanden erhöht haben, außerdem traten andere schwere Nebenwirkungen auf.
Serotonin: Mehr als nur ein Glückshormon?
Seit 1965 verdächtigen Ärzte einen niedrigen Serotonin-Spiegel im Gehirn, für Depressionen verantwortlich zu sein. Doch dies konnte bis heute keine Studie nachweisen. Viele Forscher vermuten inzwischen, dass Serotonin nur indirekt mit der Depression zu tun hat. Womöglich überschätzten auch die Ärzte die Wirksamkeit von Antidepressiva.
Bei leichten Depressionen konnte bisher nicht eindeutig belegt werden, dass sie entscheidend besser wirken als Placebos. In den neuen Leitlinien zur Behandlung der Depression werden Medikamente bei leichten Fällen deshalb nicht mehr empfohlen.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Antidepressiva gehören Störungen der Sexualfunktion, Schlaflosigkeit, Übelkeit oder Durchfall. Nehmen Frauen die Medikamente während der Schwangerschaft, erhöht sich das Risiko von Fehlbildungen. Besondere Beachtung fand in den vergangenen Jahren das erhöhte Suizidrisiko, vor allem bei Kindern und Jugendlichen.
tags: #können #antidepressiva #das #gehirn #schädigen #studien