Diazepam bei Epilepsie: Anwendung, Wirkung und Notfallmedikation

Bei einem tonisch-klonischen Anfall (Grand mal) fühlen sich Beobachter oft hilflos. Obwohl solche Anfälle in vielen Fällen nach wenigen Minuten von selbst enden, kann die Zeitspanne für die Anwesenden unerträglich erscheinen. In solchen Situationen kann der Einsatz von Notfallmedikamenten zur Anfallsunterbrechung erforderlich sein. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von Diazepam bei der Behandlung von Epilepsie, insbesondere im Notfall, und gibt wichtige Hinweise zur Anwendung.

Notfallmedikamente zur Anfallsunterbrechung

Verschiedene Notfallmedikamente können von Laien zur Unterbrechung von Anfällen verabreicht werden:

• Diazepam-Rektiole (Diazepam Desitin® rectal tube): Enthält den Wirkstoff Diazepam und wird als Flüssigkeit mithilfe einer kleinen Tube in den Po verabreicht. Wichtig ist, die Tube beim Herausziehen gedrückt zu halten, um ein Zurücksaugen der Flüssigkeit zu vermeiden.

• Tavor Expidet®: Enthält den Wirkstoff Lorazepam und wird als kleines Plättchen in die Wangentasche gegeben, wo es sich schnell auflöst. Der Wirkstoff wird teilweise über die Schleimhaut und vor allem über den Speichel durch den Verdauungstrakt aufgenommen.

• Buccolam®: Ein Notfallmedikament für Kinder, das den Wirkstoff Midazolam enthält. Es wird mit Fertigspritzen in die Wangentasche verabreicht. Je nach Alter und Gewicht des Kindes werden Spritzen mit unterschiedlichen Dosierungen angeboten.

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• Chloralhydrat-Rectiolen®: Diese wurden früher ebenfalls zur Anfallsunterbrechung eingesetzt, sind aber vom Markt genommen worden. Sie können jedoch bei Bedarf noch in der Apotheke angefertigt werden und werden wie die Diazepam-Rectiolen verwendet.

In Deutschland sind für die Anfallsunterbrechung nur Diazepam Desitin® rectal tubes (für Kinder und Erwachsene) und Buccolam® (für Kinder von 6 Monaten bis 18 Jahren) zugelassen. Die Anwendung von Tavor Expidet® ist zwar üblich, erfolgt aber "Off-label", da es nicht zur Anfallsunterbrechung zugelassen ist.

Studien haben gezeigt, dass sowohl Diazepam als auch Midazolam wirksam sind, wobei Midazolam einen schnelleren Wirkeintritt hat und in einigen Studien eine höhere Erfolgsquote zeigte. Zudem wird Midazolam im Körper schneller abgebaut, wodurch der "Überhang" (Müdigkeit und Schlappheit nach der Gabe) vermieden werden kann.

Diazepam: Ein Benzodiazepin zur Behandlung von Epilepsie

Diazepam gehört zur Gruppe der Benzodiazepine und wird zur Behandlung von Angst- und Erregungszuständen sowie Schlafstörungen eingesetzt. Es wirkt angst-, spannungs- und erregungsdämpfend, sedierend, hypnotisch sowie in höheren Dosen muskelrelaxierend und antikonvulsiv.

Anwendungsgebiete von Diazepam

Diazepam ist indiziert zur:

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• Symptomatischen Behandlung von akuten und chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen
• Prämedikation vor chirurgischen oder diagnostischen Eingriffen
• Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus
• Bei parenteraler und rektaler Anwendung zusätzlich bei:
  • Status epilepticus
  • Tetanus
  • Fieberkrämpfen bei Kindern

Anwendungsarten von Diazepam

Diazepam kann enteral (Tabletten, Tropfen), rektal (Rektallösung, Zäpfchen) oder parenteral (intravenöse und intramuskuläre Injektion) angewendet werden. Die Art der Anwendung hängt von der Indikation und den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab.

• Enterale Anwendung:
  • Tabletten: Unabhängig von Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen. Abends ca. 30 Minuten vor dem Schlafengehen. Bei akuten Beschwerden auf wenige Tage begrenzen, bei chronischen Beschwerden nach zwei Wochen durch den Arzt prüfen. Anwendung maximal über einen Zeitraum von vier Wochen.
  • Tropfen: Wie bei Tabletten. Blutbild- und Leberkontrollen bei Langzeittherapie.
• Rektale Anwendung:
  • Rektallösung: Lösung rektal verabreichen, bei Kindern in Bauchlage, bei Erwachsenen in Seitenlage.
  • Zäpfchen: In den After einführen.
• Parenterale Anwendung:
  • Intravenöse Injektion: Langsame Injektion (nicht mehr als 1 mg/min) in eine große Vene unter Beobachtung von Blutdruck und Atmung. Bei zu schneller Injektion besteht das Risiko für Blutdruckabfall, Herz- und Atemstillstand und es kann zu Schmerzen und Venenreizungen kommen. Intraarterielle Injektionen vermeiden, da eine Nekrosegefahr besteht.
  • Intramuskuläre Injektion: Langsame Injektion tief in einen großen Muskel, unter Berücksichtigung der muskelrelaxierenden Wirkung. Nach der Injektion sollte der Patient überwacht werden.

Die Anwendung sollte auf akute Fälle beschränkt werden. Bei längerer Anwendung sind eine schrittweise Dosisreduktion und ärztliche Kontrolle erforderlich.

Wirkmechanismus von Diazepam

Diazepam verstärkt im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen die Wirkung des Neurotransmitters Gammaaminobuttersäure (GABA), der die Erregungsfähigkeit von Nervenzellen reduziert. Diazepam bindet agonistisch an GABA-A-Rezeptoren, wodurch vermehrt Chlorid-Ionen in die Zelle einströmen. Dies führt zu einer erhöhten Zellmembranspannung und verminderten Erregungsfähigkeit der Zelle, was zu einer Reduzierung der neuronalen Aktivität führt. Dadurch können psychische Symptome wie Unruhe oder Angst gemildert werden und verkrampfte Muskeln entspannen sich.

Diazepam bindet an GABA-Rezeptoren und beeinflusst diese dahingehend, dass sie eine erhöhte Affinität für den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) aufweisen. Dieser bindet folglich in höherem Maße an den Rezeptor und sorgt für eine verstärkte sedierende, anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkung. GABA führt zu einem vermehrten Einstrom von negativ geladenen Chlorid-Ionen in die postsynaptischen Nervenzellen und sorgt so für eine Hyperpolarisation.

Pharmakokinetik von Diazepam

• Resorption:
  • Enterale Anwendung: Nach oraler Gabe wird Diazepam rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen treten nach 30-90 Minuten auf. Die Bioverfügbarkeit beträgt in der Regel 75-80%.
  • Rektal - Lösung: Diazepam wird schnell und fast vollständig aus dem Enddarm resorbiert, mit einem raschen Wirkungseintritt, der mit der intravenösen Gabe vergleichbar ist. Maximale Konzentrationen werden nach 10-20 Minuten erreicht.
  • Rektal - Zäpfchen: Die Resorption von Diazepam aus Zäpfchen ist langsamer und unvollständig. Maximale Konzentrationen werden nach 2-5 Stunden erreicht.
  • Parenterale Anwendung: Die Serumkonzentration liegt nach i.v.-/i.m.-Gabe von 10 mg Diazepam zwischen 250-600 ng/ml. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei intravenöser Gabe sofort erreicht. Nach intramuskulärer Injektion wird Diazepam langsamer resorbiert, mit maximalen Konzentrationen nach etwa einer Stunde.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung liegt bei 95-99%. Das Verteilungsvolumen beträgt altersabhängig zwischen 0,95-2 l/kg.
• Metabolismus: Diazepam wird hauptsächlich in der Leber durch die CYP3A- und CYP2C19-Enzyme zu aktiven Metaboliten abgebaut. Darunter N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die pharmakologisch wirksam sind. Diese Metaboliten werden anschließend glucuronidiert.
• Elimination: Die Elimination aus dem Blutplasma erfolgt biphasisch, wobei die erste Eliminationsphase eine Halbwertszeit von einer Stunde und die zweite Eliminationsphase eine Halbwertszeit von 20-100 Stunden (abhängig von Alter und Leberfunktion) aufweist. Die hauptsächliche Ausscheidung findet über die Nieren und teilweise biliär statt. 20% der Metaboliten werden in den ersten 72 Stunden im Harn nachgewiesen.

Dosierung von Diazepam

Die Dosierung hängt von der individuellen Reaktion des Patienten, Alter, Gewicht und der Art sowie Schwere der Erkrankung ab. Die Dosis sollte so gering wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Die rektale Verabreichung eignet sich in allen Fällen, in denen eine i. v. Verabreichung oder orale Anwendung schwierig oder nicht angezeigt ist.

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• Behandlungsbedürftige Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände:
  • Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre (ambulant): Therapiebeginn: 5 mg Diazepam pro Tag, aufgeteilt in 1-2 Gaben (morgens und/oder abends) oder sechs Tropfen (3 mg Diazepam) pro Tag, aufgeteilt in ein bis zwei Gaben (morgens und/oder abends). Dosissteigerung: Optional bis zu 10 mg Diazepam pro Tag (eine Tablette), verteilt auf ein bis zwei Gaben. Höhere Dosierungen: Selten notwendig, hauptsächlich bei psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen (stationäre Behandlung).
  • Stationäre Behandlung bei schweren Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen: Dosissteigerung: Bis zu 30-60 mg Diazepam pro Tag, aufgeteilt in drei bis sechs Einzelgaben.
• Akute Angst-, Spannungs-, Erregungszustände, Tetanus, Fieberkrämpfe - rektale Anwendung:
  • Erwachsene: 5-10 mg Diazepam. Wenn mit dieser Dosierung nicht die gewünschte Wirkung erreicht werden konnte, kann die Dosis nach drei bis vier Stunden wiederholt werden.
  • Kinder <3 Jahre (10-15 kg): 5 mg Diazepam
  • Kinder ≥3 Jahre (≥15 kg): 10 mg Diazepam. Diese Dosis kann alle 12 Stunden wiederholt werden, bis maximal 4 Dosen.
• Status epilepticus - rektale und parenterale Anwendung:
  • Erwachsene: Initial 5-10 mg Diazepam, rektal. Wiederholung nach 10-15 Minuten bis max. 30 mg. Alternativ 1-2 ml (5-10 mg Diazepam) i.v. (oder i.m.), ggf. Wiederholung nach 30-60 Minuten. Maximaldosis: 30 mg Diazepam (drei Ampullen)
  • Kinder (>5 Jahre, ≥22 kg): 0,2 ml (1 mg Diazepam) i.v., Wiederholung nach 2-5 Minuten. Maximaldosis: 10 mg Diazepam (eine Ampulle).
  • Kinder ≥3 Jahre (≥15 kg): 10 mg Diazepam
  • Kinder <3 Jahre (10-15 kg): 5 mg Diazepam
  • Wirkungseintritt: Maximale Wirkung nach 11-23 Minuten. Optional: Wiederholung nach zwei bis vier Stunden.
• Zustände mit erhöhtem Muskeltonus:
  • Erwachsene und Jugendliche: Therapiebeginn: 10-20 mg Diazepam (20-40 Tropfen, oral) pro Tag, verteilt auf zwei bis vier Gaben. Alternativ: 5-10 mg Diazepam, rektal, abends als Einzeldosis. Therapiebeginn per Infusion: 2 ml (10 mg Diazepam) alle ein bis acht Stunden i.v., per Infusion oder Sonde. Fortsetzung der Behandlung: 5-10 mg (12-20 Tropfen, oral) Diazepam pro Tag, aufgeteilt in ein bis zwei Gaben.
  • Kinder: 0,4-1 ml (2-5 mg Diazepam) alle ein bis acht Stunden i.v., per Infusion oder Sonde.
• Prämedikation für diagnostische oder chirurgische Eingriffe:
  • Am Vorabend der Operation: 10-20 mg Diazepam (20-40 Tropfen). Nach der Operation: 5-10 mg (10-20 Tropfen) Diazepam, bei Bedarf Wiederholung.

Überdosierung von Diazepam

Bei einer Überdosierung sollte immer berücksichtigt werden, ob mehrere Substanzen, wie Alkohol oder andere zentral dämpfende Mittel, eingenommen wurden.

• Symptome: Häufige Symptome: Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus. Schwere Symptome: Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atemdepression, selten Koma.
• Behandlung: Überwachung der Vitalparameter. Unterstützende Maßnahmen bei kardiorespiratorischen und zentralnervösen Störungen. Aktivkohle kann innerhalb der ersten ein bis zwei Stunden verabreicht werden, um die Resorption zu verhindern. Flumazenil (Benzodiazepin-Antagonist) kann bei schwerer ZNS-Depression eingesetzt werden, jedoch unter enger Überwachung.

Nebenwirkungen von Diazepam

Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen: Verwirrtheit, anterograde Amnesie, unerwünscht starke Tagessedierung, Müdigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie.

Wechselwirkungen von Diazepam

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Diazepam zu beachten:

• CYP3A und CYP2C19 Hemmer: Medikamente wie Cimetidin, Omeprazol, Disulfiram, Ketoconazol, Fluvoxamin, Fluoxetin und HIV-Protease-Inhibitoren können die Sedierung durch Diazepam vertiefen und verlängern.
• Enzyminduktoren: Phenobarbital und Phenytoin können den Abbau von Diazepam beschleunigen, Rauchen beschleunigt die Ausscheidung von Diazepam.
• Phenytoin: Diazepam kann in seltenen Fällen den Abbau von Phenytoin hemmen und dessen Wirkung verstärken.
• Verstärkung durch andere Medikamente: Gleichzeitige Anwendung mit Sedativa, Hypnotika, Opioiden, Neuroleptika, Antiepileptika, Anxiolytika, sedierenden Antihistaminika, Schmerzmitteln, Antidepressiva und Lithium-Präparaten kann zu verstärkter Sedierung führen.
• Alkohol: Alkohol kann die Wirkung von Diazepam unvorhersehbar verstärken. Alkohol ist während der Behandlung zu meiden.
• Buprenorphin: Kombination mit Diazepam kann Atemstillstand und Kreislaufkollaps verursachen.
• Natriumoxybat: Diazepam kann die Wirkung von Natriumoxybat verstärken.
• Opioide: Kombination mit Opioiden erhöht das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod.

Kontraindikationen von Diazepam

Die Anwendung von Diazepam ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Abhängigkeitsanamnese (Alkohol, Medikamente, Drogen)
• Akuter Alkohol-, Schlafmittel-, Schmerzmittel- sowie Psychopharmakaintoxikation
• Myasthenia gravis
• Schwerer Ateminsuffizienz
• Schlafapnoe-Syndrom
• Schwerer Leberinsuffizienz
• Neugeborenen und Säuglingen bis zum Alter von sechs Monaten
• Schwangerschaft (nur in Ausnahmefällen und bei zwingender Indikation)
• Stillzeit

Diazepam bei Fieberkrämpfen

Bei einem Fieberkrampf kommt vorrangig rektal zu verabreichendes Diazepam als Notfallarzneimittel zum Einsatz. Kinder bis 3 Jahre mit einem Körpergewicht von 10 bis 15 Kilogramm erhalten 5 mg Diazepam. Bei Kindern ab 3 Jahren mit einem Körpergewicht ab 15 Kilogramm werden 10 mg als Einzeldosis verabreicht. Wirksame Blutspiegel werden nach zwei bis vier Minuten erreicht und der Fieberkrampf kann durchbrochen werden. Eine zweite Dosis darf frühestens nach zwölf Stunden gegeben werden.

Anwendungshinweise für Diazepam-Rektallösung

Präparate mit Diazepam stehen als Rektallösung (Diazepam Desitin® rectal tube 5 mg und 10 mg) in geeigneter Dosierung zur Verfügung. Zur Applikation muss die Rektaltube in den After eingeführt werden, dabei sollte das Kind möglichst in Bauch- oder Seitenlage liegen. Zunächst muss die Verschlusskappe gedreht und abgenommen werden. Anschließend wird die Spitze der Rektaltube in ganzer Länge in den After eingeführt - bei Säuglingen und Kleinkindern nur bis ungefähr zur Hälfte. Beim Einführen wird die Spitze der Tube nach unten gehalten und anschließend der gesamte Inhalt durch kräftigen Druck mit Daumen und Zeigefinger entleert. Um ein Zurücksaugen der Rektallösung zu verhindern, muss die Tube beim Herausziehen weiterhin zusammengedrückt bleiben. Die Gesäßbacken des Kindes sollten anschließend für kurze Zeit zusammengedrückt werden. Etwaige Reste in der Tube sind zu entsorgen.

Die Lagerung der Rektaltuben sollte bei Temperaturen unter 25 °C erfolgen, direkte Sonneneinstrahlung ist zu vermeiden.

Was tun bei einem Anfall?

Wenn ein Anfall auftritt, gilt es, Ruhe zu bewahren. Die meisten Anfälle klingen von allein ab. Was man tun kann, ist:

• Gegenstände, die eine Verletzungsgefahr darstellen, außer Reichweite bringen
• Evtl. den Kopf mit Kleidungsstücken oder Kissen unterlegen
• Brille abnehmen
• Beengende Kleidungsstücke lösen
• Nach dem Anfall den Patienten in die stabile Seitenlage bringen

Man sollte dem Kind nichts zwischen die Zähne schieben, um einen Zungenbiss zu verhindern. Jeglicher Versuch, die Muskulatur gegen Widerstand in eine Richtung zu bewegen, ist entweder nutzlos oder gefährdet den Patienten. Durch Festhalten mit grober Gewalt könnten Knochen brechen. Eine mögliche Stimulation wie Tauchen in kaltes Wasser oder Schläge sollte unterlassen werden.

Die Gabe eines „Notfallmedikaments“ (Diazepam) ist bei einem Grand-mal erst bei einer Anfallsdauer von über 3 Minuten notwendig.

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