Das komplexe Zusammenspiel zwischen Krebs und Nervensystem rückt immer mehr in den Fokus der Krebsforschung. Die sogenannte Krebs-Neurowissenschaft untersucht, wie Tumoren das Nervensystem beeinflussen können, um zu wachsen und sich auszubreiten. Ziel ist es, neue Therapieansätze zu entwickeln, die diese Kommunikation stören.
Grundlagen des Nervensystems und der Tumorentstehung
Zum zentralen Nervensystem (ZNS) gehören Gehirn und Rückenmark. Bösartige Tumoren können in verschiedenen Bereichen auftreten, darunter im Gehirn, an den Hirnnerven, im Hirnstamm oder im Rückenmark. ZNS-Tumoren sind seltene Erkrankungen mit etwa sechs Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern pro Jahr. Es gibt zwei Häufigkeitsgipfel: einen zwischen dem 5. und 10. Lebensjahr und einen weiteren zwischen dem 50. und 55. Lebensjahr.
Da im ZNS viele verschiedene Zelltypen vorkommen, von denen prinzipiell jede entarten kann, gibt es eine Vielzahl von verschiedenen ZNS-Tumoren mit jeweils unterschiedlichem Wachstumsverhalten, Therapie und Prognose. Eine genetische Veranlagung spielt nur selten eine Rolle bei der Entstehung von ZNS-Tumoren.
Krebs-Neurowissenschaft: Ein neues Fachgebiet
Die Krebs-Neurowissenschaft oder "Cancer Neuroscience" ist eine neue Disziplin in der Krebsmedizin, die sich mit dem komplexen Wechselspiel zwischen Krebs und Nervensystem sowie mit den daraus abgeleiteten Behandlungsansätzen beschäftigt. Nerven spielen bereits bei der Krebsentstehung eine aktive Rolle, aber auch beim Wachstum und der Ausbreitung von Tumoren.
Mechanismen der Interaktion zwischen Krebszellen und Nervensystem
Es gibt vielfältige Mechanismen, wie Krebszellen und Nervensystem interagieren können. Dabei können Signale in beide Richtungen übertragen werden - ein bidirektionaler Crosstalk. Mögliche Schaltkreise sind:
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- Krebszellen setzen aktiv Wachstumsfaktoren frei und stimulieren das Einsprossen von neuen Nerven in das Tumorgewebe (Nerv-Neubildung), analog zur Gefäßneubildung (Neo-Angiogenese). Diese Neu-Innervation fördert das Wachstum und die Ausbreitung und ermöglicht es den Tumorzellen, der Kontrolle durch das Immunsystems zu entkommen.
- Nervenzellen (Neuronen) und Krebszellen können über "echte" Neuron-zu-Krebs-Synapsen direkt miteinander kommunizieren - über chemische und elektrische Signale. Eine Synapse ist eine Kontaktstruktur zur Übertragung eines chemischen oder elektrischen Signals, in der Regel von einer Nervenzelle auf eine andere Nervenzelle. Bei der Neuron-Krebs-Synapse besteht ein Kontakt zu einer anderen Zielzelle, nämlich der Krebszelle.
- In der Mikroumgebung des Tumors gibt es weitere Zellarten, die das Nervensystem beeinflussen, wie zum Beispiel Immun- und Bindegewebszellen.
Welche Nervenbahnen und welche Botenstoffe (Neurotransmitter) eine Rolle spielen, kann von Krebsart zu Krebsart variieren. Während etwa der Parasympathikus bei Magenkrebs im Maus-Modell wachstumsfördernd wirkt, ist es bei Brustkrebs gerade umgekehrt: Dort hemmt er das Tumorwachstum. Der Sympathikus hingegen begünstigt die Progression von Brusttumoren.
Perineurale Invasion
Perineurale Invasion (Pn) bedeutet, dass Krebszellen um und entlang von Nervenbahnen wachsen. Zu Pn siehe auch zusätzliche Angaben zur TNM-Klassifikation. Im Unterschied zu den Blut- und Lymphgefäßen haben Nervenfasern keinen Hohlraum. Voraussetzung für die perineurale Invasion ist daher ein enger wechselseitiger Austausch zwischen Tumor- und Nervenzellen samt ihren Hüllzellen:
- Die Tumorzellen schädigen die Nerven.
- Reparaturprogramme werden aktiviert, Botenstoffe und Wachstumsfaktoren ausgeschüttet und Nerven umgebaut.
- Dadurch entstehen Bedingungen, die es den Krebszellen erleichtern, entlang der Nervenbahnen zu wandern.
Beispiele für den Zusammenhang zwischen Krebs und Nervensystem
Hirnmetastasen und ZNS
Hirnmetastasen werden in der Praxis immer häufiger beobachtet. Dies liegt daran, dass Krebspatienten mit modernen onkologischen Therapien länger leben und Ärzte mit modernen bildgebenden Verfahren Metastasen entdecken, bevor sie Symptome verursachen. Es besteht eine enge Verbindung zwischen primären Hirntumoren und dem zentralen Nervensystem (ZNS). Inzwischen weiß man, dass es eine solche Verbindung auch zwischen den Neuronen im ZNS und Hirnmetastasen gibt - also Krebszellen, die erst sekundär ins Gehirn eingewandert sind. Krebswachstum kann die Aktivität von Nervenzellen erhöhen und dadurch epileptische Anfälle begünstigen, die bei 10 bis 15 Prozent der Betroffenen auftreten. Gleichzeitig scheint die erhöhte Nervenzellaktivität das Tumorwachstum im Gehirn zu beeinflussen.
Prostatakrebs
In der gesunden Prostata reguliert das vegetative Nervensystem die normale Drüsenfunktion. Auch bei Prostatakrebs interagieren die Nerven mit den Karzinomzellen: Diese Interaktion kann das Zellwachstum fördern und die Ausbreitung von Tumorzellen in Lymphknoten oder entferntes Gewebe unterstützen. Zusätzlich ist bekannt, dass Tumorzellen sich entlang von Nervenbahnen ausbreiten können (perineurale Invasion). Diese Mechanismen stehen im Zusammenhang mit einer fortgeschritteneren Krankheitssituation - ähnlich wie bei der Absiedlung über den Blut- oder Lymphweg.
Pankreaskarzinom
Die Bauchspeicheldrüse ist dicht innerviert. Von Pankreaskrebs Betroffene leiden nicht selten unter Schmerzen. Wissenschaftliche Untersuchungen zeigen, dass die Schmerzsymptomatik eng mit einer perineuralen Invasion im Gewebe verknüpft ist. Auch die Mikroumgebung des Tumors und Immunfunktionen werden dadurch beeinflusst. Pankreaskrebszellen bilden Wachstumsfaktoren, beispielsweise den Nerven-Wachstums-Faktor (NGF). NGF unterstützt das Wachstum von Nervenfasern in das Tumorgewebe hinein. Diese Wechselwirkung zwischen Tumorzellen und Nerven scheint dazu beizutragen, dass der Tumor weiterwachsen kann. Auch bei fortgeschrittenem Prostatakrebs können Schmerzen Hinweise auf den Krankheitsverlauf geben.
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Symptome und Diagnose von ZNS-Tumoren
Die Symptome von ZNS-Tumoren sind meist unspezifisch und umfassen Kopfschmerzen, Sehstörungen, Erbrechen, psychische Störungen, Wesensveränderungen, Schwindel oder Krampfanfälle. Abhängig von der Lokalisation des ZNS-Tumors können weitere Symptome hinzukommen, die durch die Beeinträchtigung eines bestimmten Hirn- bzw. Rückenmarkareals oder Hirnnerven ausgelöst werden, z.B. eine Halbseitenlähmung, Sprach- oder Hörstörungen.
Nach einem ausführlichen Arztgespräch und einer gründlichen körperlichen Untersuchung, die eine genaue neurologische Untersuchung beinhaltet, folgt weitere Diagnostik. Dazu zählen die Durchführung eines Elektroenzephalogramms (EEG), mit dem die Hirnströme gemessen werden, Schnittbildgebung mit Computer- oder besser Kernspintomographie (CT/MRT) sowie gegebenenfalls eine Darstellung der Hirnblutgefäße (Angiographie). Bei einigen Patienten können durch Punktion von Liquor, einer Körperflüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umspült, weitere Hinweise auf das Vorliegen einer bösartigen Erkrankung gewonnen werden. Um die Diagnose und den Subtyp durch den Pathologen definitiv bestimmen zu lassen, ist die Gewinnung einer Gewebeprobe (Biopsie) notwendig, die heutzutage häufig durch einen minimal-invasiven operativen Eingriff erfolgt.
Therapieansätze bei ZNS-Tumoren
Vor Durchführung der eigentlichen Therapie zur Tumorentfernung kann symptomatisch durch Gabe von Kortison eine Besserung einer oft begleitenden Hirnschwellung erreicht werden. Bei Auftreten von Krampfanfällen werden antiepileptische Medikamente eingesetzt. Die weitere Therapie ist abhängig vom Subtyp des ZNS-Tumors sowie vom Ausbreitungsgrad. Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Tumors. Weitere Optionen sind Strahlen- oder Chemotherapie, wobei häufig Kombinationen der verschiedenen Therapieansätze genutzt werden. Neue Optionen sind der Einsatz von Antikörpern oder Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Aktuelle Studien und Behandlungsstrategien
Mehrere Studien haben sich mit der Behandlung von primären ZNS-Lymphomen (PCNSL) befasst. Eine randomisierte Phase-2-Studie verglich hochdosiertes Cytarabin plus hochdosiertes Methotrexat mit hochdosiertem Methotrexat allein. Eine weitere Studie untersuchte die Chemoimmuntherapie mit Methotrexat, Cytarabin, Thiotepa und Rituximab (MATRix-Schema). Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wurde ebenfalls als Behandlungsoption für neu diagnostizierte PCNSL untersucht.
Bei älteren PCNSL-Patienten wurde eine hochdosierte Methotrexat-basierte Immunchemotherapie (PRIMAIN-Studie) und eine Deeskalationsstrategie mit Temozolomid-Erhaltungstherapie untersucht. Für rezidivierte oder refraktäre PCNSL wurde eine prospektive multizentrische Studie mit Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation durchgeführt.
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Glioblastom: Eine besondere Herausforderung
Das Glioblastom ist der häufigste aggressive primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Die Ursachen oder Risikofaktoren für die Entstehung dieser Hirntumoren sind nicht ausreichend erforscht. Zu den Risikofaktoren gehören Alter und Strahlenexposition. Die Symptome können je nach Lage des Tumors variieren und umfassen Kopfschmerzen, epileptische Anfälle, Lähmungen, Übelkeit und Erbrechen, Gedächtnisstörungen, Gefühlsstörungen, Sehstörungen, Sprachstörungen und Veränderungen der Persönlichkeit.
Die Diagnosestellung erfolgt durch neurologische Untersuchung, bildgebende Verfahren (MRT, CT, PET) und Biopsie. Eine Heilung ist in der überwiegenden Mehrheit der Fälle nicht möglich. Die Behandlung erfordert einen multidisziplinären Ansatz und umfasst Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie (Temozolomid), Tumor Treating Fields (TTF) sowie palliative und supportive Therapie.
Nervenscheidentumoren: Seltene und vielfältige Tumoren
Nervenscheidentumoren sind seltene, meist gutartige Tumoren, die aus Zellen entstehen, die die peripheren Nerven umhüllen. Bei den Betroffenen treten Gefühlsstörungen, Schmerzen und Schwäche bis hin zu Lähmungen auf. Häufigster gutartiger Nervenscheidentumor ist das Schwannom. Bei der Schwannomatose entwickeln die Patienten zahlreiche Tumoren entlang der peripheren Nerven. Weitere Formen sind Neurofibrome, Perineurinome und Nervenscheidenmyxome. Die Behandlung dieser Tumoren ist oft eine Herausforderung, da viele Unterformen wenig untersucht und verstanden sind.
Mittels molekularer Analysen konnte eine Erbgutveränderung im Gen ERBB2 (HER2) identifiziert werden, die sich dazu eignet, eine bestimmte Unterform der Nervenscheidentumoren zu bestimmen. Für Patienten mit dieser Mutation eröffnen sich neue Behandlungsoptionen mit zielgerichteten Therapien wie dem Tyrosinkinase-Hemmer Lapatinib.
Tumorbedingte Spätfolgen und supportive Maßnahmen
Tumorbedingte Spätfolgen können durch den Druck des Tumors auf benachbarte Gehirn- oder Rückenmarksstrukturen entstehen. Tumoren im Bereich der hinteren Schädelgrube können zu Abfluss-Störungen von Nervenwasser aus den Hirnkammern führen. Die oben genannten Spätfolgen können dazu führen, dass die Entwicklung sowie die Alltagsteilhabe und Alltagsaktivität der Betroffenen eingeschränkt sind.
Supportive Maßnahmen sind wichtig, um die Lebensqualität der Patienten zu erhalten und Beschwerden zu lindern. Dazu gehören Physiotherapie, Ergotherapie, Elektrotherapie, Bewegungstraining, Schmerztherapie, Entspannungstechniken und psychologische Unterstützung.