Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Die Diagnose erfolgt häufig erst, wenn bereits ein erheblicher Teil der Nervenzellen geschädigt ist, was die Behandlung erschwert. Die Forschung konzentriert sich daher intensiv auf die Entwicklung von Biomarkern, die eine frühe Diagnose und somit einen frühzeitigen Therapiebeginn ermöglichen. Neue Bluttests und andere innovative Ansätze versprechen, die Früherkennung von Parkinson deutlich zu verbessern.
Die Bedeutung der Früherkennung
Wie für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen gilt auch für Morbus Parkinson: Machen sich die charakteristischen Symptome erst einmal bemerkbar, ist ein großer Teil des Schadens schon irreversibel angerichtet. Die Behandlung zielt derzeit darauf ab, mit Medikamenten die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. "Es gibt keine Heilung. Das Fortschreiten der Erkrankung lässt sich nicht aufhalten", erklärt Brit Mollenhauer, Neurologin an der Paracelsus-Elena Klinik Kassel, die auch zu Parkinson forscht. Das liege daran, dass man die Krankheit zu spät diagnostiziere und zu spät mit einer Behandlung starte.
Eine frühe Diagnose ermögliche laut der Parkinson-Expertin eine rechtzeitige Therapie - noch bevor erste Symptome auftreten. Das Ziel ist es, Risiko-Personen Medikamente anzubieten, die Parkinson verhindern.
Neue Bluttests für die Früherkennung
Alpha-Synuclein-Nachweis im Blut
Ein vielversprechender Ansatz ist der Nachweis von krankhaft zusammengeballtem Eiweiß, bekannt als Alpha-Synuclein, im Blut. Ein Bluttest kann krankhaft zusammengeballtes Eiweiß (Name: Alpha-Synuclein) bei einigen Menschen schon zehn Jahre vor Beginn der motorischen Parkinson-Symptome nachweisen. Mit einem solchen Test lassen sich möglicherweise Stadien erfassen, in denen noch keine motorischen Krankheitssymptome auftreten und somit formal die Diagnose nach den aktuellen Diagnosekriterien noch nicht gestellt werden kann. Mit einem Seed Amplification Assay (SAA) ist dies offenbar ein bis zehn Jahre vor der klinischen Diagnose möglich.
Forschende um Dr. Annika Kluge aus dem Team von Professorin Daniela Berg vom Uniklinikum Kiel haben einen solchen Test entwickelt und damit retrospektiv Proben von Parkinsonkranken analysiert (Mov Disord 2024; online 23. April ). Menschen, die später an Parkinson erkrankten, hatten schon bis zu zehn Jahre vor der Diagnose auffällige Alpha-Synuclein-Werte im Blut. Alle waren bei der Aufnahme in die Studie zwischen 50 und 80 Jahre alt und hatten noch keine bekannte neurodegenerative Erkrankung. Im Laufe von 13 Jahren erkrankten 20 der Teilnehmenden an Parkinson, für 12 lagen genug Blutproben zur Analyse vor. Zusätzlich prüfte das Team um Berg Blutproben eine Kölner Kohorte von 20 Personen mit im Schlaflabor bestätigter REM-Schlafverhaltensstörung (RBD). Die neun Männer und drei Frauen mit Parkinson aus der TREND-Kohorte waren zu Beginn im Schnitt 68 Jahre alt, die 18 Männer und zwei Frauen mit RBD 66 Jahre, die RBD bestand im Mittel seit sieben Jahren. Die SAA-Analyse ergab bei sämtlichen Kontrollpersonen einen negativen Befund, zudem waren alle Parkinsonkranken spätestens mit ihrer klinischen Diagnose Alphasynuclein-positiv. Einer der Parkinsonkranken war bereits bei der ersten Messung zehn Jahre vor Ausbruch der Erkrankung im SAA positiv, einer erst im Jahr vor der Diagnose. Die Neurologinnen und Neurologogen untersuchten die angereicherten neuronalen Vesikel im Blut zudem per Immunoblot.
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Acht Proteine als Frühindikatoren
Eine Arbeitsgruppe der Universitätsmedizin Göttingen und der Paracelsus-Elena Klinik Kassel hat einen Bluttest entwickelt, der ein erhöhtes Risiko für Parkinson bereits Jahre vor dem Auftreten erster Symptome erkennen soll. Der Test ist im Rahmen von Studien derzeit in der Erprobung. Die ersten Ergebnisse seien vielversprechend, sagt Michael Bartl von der Universitätsmedizin Göttingen, der das Verfahren mitentwickelt hat. Der Test ermöglicht es, die Parkinson Krankheit in einem Stadium zu diagnostizieren, in dem sie von außen noch nicht sichtbar ist. Auch in klinischen Untersuchungen könne die Krankheit zu diesem Zeitpunkt noch nicht festgestellt werden, so Michael Bartl weiter.
Der Nachweis basiert auf der Analyse spezifischer Eiweiße im Blut, sogenannten Biomarkern, die direkt mit der Krankheit in Verbindung stehen. Den Forschern zufolge wurden dabei Unterschiede in 23 Proteinen festgestellt. Anhand von acht dieser Proteine konnte bei 79 Prozent der Risikopersonen mit einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung eine Parkinson-Erkrankung bis zu sieben Jahre im Voraus prognostiziert werden.
Die Forscher machten sich den Umstand zunutze, dass mit dem maschinellen Lernen, einem Bereich der Künstlichen Intelligenz (KI), große Mengen von Daten analysiert werden können. In diesem Fall wurden Proteine in Blutproben von Parkinsonpatienten und gesunden Studienteilnehmern mittels moderner Massenspektrometrie analysiert. In einem zweiten Schritt wurden diese 23 Proteine in den Blutproben von Personen mit einer isolierten Rapid Eye Movement (REM)-Schlafverhaltensstörung untersucht, die ein hohes Risiko für eine Parkinson-Erkrankung darstellt. Mit Hilfe der KI waren acht der 23 Proteine in der Lage, die Parkinson-Erkrankung für 79 Prozent der untersuchten Patienten bis zu sieben Jahre vor Auftreten der ersten Symptome vorherzusagen. "Mit der Bestimmung von acht Proteinen im Blut können wir potenzielle Parkinson-Patienten bereits mehrere Jahre im Voraus identifizieren" erklärt Michael Bartl von der Universitätsmedizin Göttingen. Ziel sei es nun, die Untersuchungen mit einem vereinfachten Verfahren nicht nur an Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Parkinson-Erkrankung durchzuführen, sondern bevölkerungsbasiert, erklärt die ebenfalls an der Studie beteiligte Forscherin Brit Mollenhauer.
Detailanalyse des Bluttests aus Göttingen und London
Wissenschaftlern der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und des University College London ist es jetzt gelungen, die Parkinson-Erkrankung anhand von Blutproben und künstlicher Intelligenz bei Patienten mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko sieben Jahre vor dem Auftreten der typischen motorischen Symptome vorherzusagen. In einem ersten Schritt wurden Proteine in Blutproben von Parkinsonpatienten der Paracelsus-Elena-Klinik Kassel und gesunden Studienteilnehmern mittels moderner Massenspektrometrie analysiert. Es konnten 23 Proteine identifiziert werden, die Unterschiede zwischen den erkrankten und gesunden Teilnehmern aufwiesen und somit als Biomarker für die Erkrankung infrage kommen. In einem zweiten Schritt wurden diese 23 Proteine in den Blutproben von Personen mit einer isolierten Rapid Eye Movement (REM)-Schlafverhaltensstörung untersucht, die ein hohes Risiko für eine Parkinson-Erkrankung darstellt. Mit Hilfe künstlicher Intelligenz waren acht der 23 Proteine in der Lage, die Parkinson-Erkrankung für 79% dieser Risikopatienten bis zu sieben Jahre vor Auftreten der Symptomatik vorherzusagen. Das Verfahren soll in weiteren Studien bestätigt und für die klinische Anwendung weiterentwickelt werden. Das vierjährige Projekt PROPAG-AGING wurde mit einer Gesamtsumme von rund sechs Millionen Euro von der EU gefördert.
Dr. Michael Bartl, Assistenzarzt in der Klinik für Neurologie und Mitglied der Arbeitsgruppe „Translationale Biomarkerforschung bei neurodegenerativen Erkrankungen“ der UMG sowie einer der Erstautoren der Studie, sagt: „Mit der Bestimmung von acht Proteinen im Blut, können wir potentielle Parkinson-Patienten bereits mehrere Jahre im Voraus identifizieren. Medikamentöse Therapien könnten zu einem früheren Zeitpunkt gegeben werden, welches den Verlauf der Erkrankung eventuell verlangsamen oder ihr Auftreten sogar verhindern könnte“. „Wir haben nicht nur einen Test entwickelt, sondern stellen die Diagnose anhand von acht Markerproteinen, die direkt mit Prozessen wie Entzündung und Abbau nicht funktionsfähiger Proteine verknüpft sind. Diese Marker stellen zusätzlich mögliche Ziele für medikamentöse Behandlungen dar“, so Dr. Bartl. In der Studie wurden die Unterschiede von Proteinen im Blutplasma oder -serum zwischen 99 Parkinson-Patienten und 36 gesunden Kontrollpersonen verglichen.
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Die Parkinson-Patienten waren Teilnehmende der bereits seit 2009 laufenden De Novo Parkinson (DeNoPa)-Studie der Paracelsus-Elena-Klinik Kassel, deren Ziel es ist, die Parkinson-Erkrankung von den ersten Symptomen an in einer Langzeitperspektive zu verfolgen. Die Blutproben wurden mittels Massenspektrometrie, einem technischen Verfahren zur Trennung von Atomen und Molekülen anhand von Masse und Ladung, untersucht und die Konzentration verschiedener Blutproteine ermittelt. Die Analysen erfolgten in enger Kooperation mit Prof. Kevin Mills und Dr. Jenny Hällqvist, die sich in der „Translational Mass Spectrometry Research Group“ des University College London, Großbritannien, auf die Anwendung von Massenspektrometrie zur Identifizierung neuer Biomarker und Präzisionstests spezialisiert haben. Die Daten wurden anschließend mit Hilfe des maschinellen Lernens, einem Teilbereich der künstlichen Intelligenz, ausgewertet. Hierbei lernen Computersysteme Muster und Zusammenhänge in Daten zu erkennen und verbessern sich dadurch selbst. Die Massenspektrometrie erweitert die Grenzen der klinischen Pathologie.
In einem weiteren Schritt wurden die Blutproben von 72 Patienten mit einer isolierten REM-Schlafverhaltensstörung, die durch lebhafte Träume und körperliche Aktivität während des Traumschlafs gekennzeichnet ist und ein hohes Risiko für eine spätere Parkinson-Erkrankung darstellt, im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe mit 36 Teilnehmenden unter Anwendung des maschinellen Lernens untersucht. Zum Zeitpunkt der ersten Blutabnahme hatte keine der untersuchten Personen mit Schlafverhaltensstörung motorische Hinweise auf eine Parkinson-Erkrankung. Beide Gruppen wurden über einen Zeitraum von zehn Jahren untersucht. In der Studie konnten mittels Massenspektrometrie 23 Proteine in den Blutproben als mögliche Biomarker für die Parkinson-Erkrankung identifiziert werden. Mit Hilfe des maschinellen Lernens waren acht dieser Proteine in der Lage, bei 79 Prozent der Risikopatienten mit einer REM-Schlafverhaltensstörung, eine Parkinson-Erkrankung bis zu sieben Jahre im Voraus zu prognostizieren. Klinisch wurde dies in der Langzeitbeobachtung bestätigt. Im Verlauf der Studie erkrankten bereits 16 dieser Patienten an Parkinson.
Prof. Dr. Brit Mollenhauer, Professorin an der Klinik für Neurologie und Leiterin der Arbeitsgruppe „Translationale Biomarkerforschung bei neurodegenerativen Erkrankungen“ der UMG, Chefärztin des Fachbereichs Neurologie der Paracelsus-Elena-Klinik Kassel und Letztautorin der Studie, erklärt: „Ziel ist es nun, die Untersuchungen mit einem vereinfachten Verfahren nicht nur an Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Parkinson-Erkrankung durchzuführen sondern bevölkerungsbasiert. Eine fundierte Datenlage ist notwendig, um einen diagnostischen Test zu etablieren und die Ergebnisse in die allgemeine klinische Anwendung zu übertragen“. Diese Untersuchungen haben bereits begonnen: Zum einen werden neben weiteren Personen mit einer isolierten REM-Schlafverhaltensstörung auch weitere Risikopersonen mit einem reduzierten Riechvermögen untersucht. Zudem führen die Wissenschaftler in Kassel die Studie „Gesund Altern“ durch: Hierzu wurden 170.000 Personen zwischen 50 und 80 Jahren angeschrieben und um die Beantwortung eines Fragebogens zu Risikosymptomen für Parkinson und/oder Demenz gebeten. Fast 10.000 Personen folgten dem Aufruf; 3.000 bekamen im zweiten Schritt einen Riechtest zugeschickt und bis Ende dieses Jahres werden 300 Personen mit einem hohen oder einem niedrigen Risiko in der Klinik untersucht; dabei wird auch Blut abgenommen für die weitere Überprüfung des neuen Testverfahrens.
Die Rolle der Proteine im Detail
In einem Bluttest auf 8 verschiedene Proteine, den ein europäisches Forscherteam in Nature Communications (1) vorstellt, konnte in ersten Studien ein Morbus Parkinson im Frühstadium zuverlässig diagnostiziert werden. Bei einigen Patienten fiel der Test bereits in der Prodromalphase bis zu 7 Jahre vor den ersten Symptomen eines Morbus Parkinson positiv aus. Der Bluttest, den Jenny Hällqvist vom University College London und Dr. med. Michael Bartl von der Universität Göttingen vorstellen - Projektleiter in London ist Prof. Kevin Mills MD PhD, in Göttingen Prof. Dr. med. Brit Mollenhauer -, ist spezifisch für Morbus Parkinson. Die Forscher haben zunächst eine ungezielte Proteomanalyse durchgeführt, in der sie mit der Flüssigchromatografie die Konzentration von über 1 000 Proteinen bei 10 Parkinsonpatienten und 10 gesunden Kontrollen verglichen haben. Mithilfe einer künstlichen Intelligenz haben sie 47 Proteine identifiziert, die als Biomarker infrage kämen, weil sie bei den Parkinsonpatienten in höherer oder geringerer Konzentration im Blut vorkommen.
Die gefundenen Proteine weisen auf protektive und schädliche Mechanismen hin: Danach könnten die Proteine HSPA5 und HSPA1L den Stress, zu dem es durch die vermehrte Produktion von Alpha-Synuclein kommt, im endoplasmatischen Retikulum mindern. SERPING1 könnte das Komplementsystem dämpfen und damit den oxidativen Stress in den Zellen reduzieren. PGK1 könnte die Produktion von ATP steigern und den Tod der als energiehungrig bekannten dopaminergen Neurone verhindern. Schädlich wäre dagegen eine Zunahme von Akute Phase-Proteinen, die Entzündungsvorgänge fördern, oder eine verminderte Aktivität im Wnt-Stoffwechselweg.
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Die Forscher konnten den Test in weiteren Gruppen auf 8 Proteine verkleinern. Dieser Test war in der Lage, einen Morbus Parkinson im Frühstadium mit 100%iger Genauigkeit zu erkennen. Der Test fiel zudem bei Patienten mit einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung (idiopathic Rapid Eye Movement Sleep Behaviour Disorder = iRBD) zu 79 % positiv aus. Die iRBD ist dadurch gekennzeichnet, dass die Patienten ihre Träume körperlich ausleben, ohne es zu merken. Etwa 75-80 % der iRBD-Patienten entwickeln später eine Synucleinopathie wie den Morbus Parkinson.
Auch einige Studienteilnehmer mit iRBD sind inzwischen an einer Synucleinopathie erkrankt. Erste Veränderungen im Proteomprofil gingen der Diagnose um 0,9-7,3 Jahre voraus.
Expertenmeinungen
Die vom britischen Science Media Centre befragten Experten bewerteten die Ergebnisse positiv. Wenn der Test sich in größeren Studien bestätigen sollte, könne er sich als „unschätzbar wertvoll“ für die Diagnose des Morbus Parkinson erweisen, meinte Prof. Ray Chaudhuri MD PhD, der am King’s College London das Centre of Excellence in Parkinson’s and Movement Disorders leitet.
Prof. Michele Vendruscolo PhD vom Centre for Misfolding Diseases an der Universität Cambridge rechnet damit, dass der Test im ersten Schritt hilfreich sein könnte, um die Auswahl gefährdeter Personen für Präventionsstudien zu erleichtern. Der Neuropharmakologe Prof.
Weitere Biomarker und Diagnoseverfahren
Seed Amplification Assay (SAA)
Ein Meilenstein der Biomarkerforschung waren schon 2018 und im Mai 2023 die Ergebnisse einer Studie, in der Forschende mithilfe eines neuen Seed Amplification Assay (SAA) erstmals fehlgefaltetes α-Synuklein im Liquor (Hirnwasser) von Parkinson-Patienten nachweisen konnten [5]. Der SAA-Test ermöglicht eine frühe wissenschaftliche Diagnose und erreicht eine Genauigkeit von 97 Prozent. Zudem lassen sich je nach genetischer Ursache unterschiedliche SAA Profile im Hirnwasser identifizieren. Mittlerweile gelingt der Nachweis per SAA teils auch weniger invasiv in Blut, Haut oder Schleimhaut.
Genetische Biomarker
Die Parkinson-Erkrankung ist durch das Absterben dopaminerger Nervenzellen gekennzeichnet. Als Ursache steht neben Umwelt- und Altersfaktoren die Genetik im Fokus der Forschung, insbesondere Mutationen in den Genen SNCA, LRRK2, Parkin, PINK1 und GBA1. Die Identifikation genetischer Risikofaktoren ermöglicht die Entwicklung von Biomarkern zur Früherkennung und ebnet den Weg für innovative gentherapeutische Ansätze.
Mitochondriale Biomarker
Einer der Ansatzpunkte der aktuellen Forschung sind die Mitochondrien. Studien zeigen, dass Störungen der mitochondrialen Funktion maßgeblich zum Untergang dopaminerger Nervenzellen beitragen und somit eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Parkinson spielen könnten. Zudem gilt die Anzahl mitochondrialer DNA-Kopien im Blut als vielversprechender Biomarker [4] für Diagnose und Prognose bei Parkinson.
Bildgebende Verfahren
Neben molekularen Biomarkern, die systemische Veränderungen messen, könnten neue bildgebende Verfahren unter Einsatz von Biomarkern alpha-Synuclein-Aggregationen im Gehirn visualisieren und damit sogar noch größere Zeitfenster vor der klinischen Manifestation eröffnen, um neurodegenerative Prozesse frühzeitig zu stoppen.
Nicht-motorische Symptome als Frühwarnzeichen
Die ersten Anzeichen von Parkinson sind oft unspezifisch und werden nicht direkt mit der Krankheit in Verbindung gebracht. Sie treten viele Jahre vor dem Ausbruch auf. Dazu gehören Riechstörungen sowie eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung.
Riechstörungen
Werden selbst starke Gerüche wie Kaffee, Bananen oder eingelegte Gurken schlechter oder gar nicht mehr wahrgenommen, sollte das neurologisch abgeklärt werden. Denn der neurodegenerative Prozess bei Parkinson beginnt in den frühen Stadien oft im sogenannten Riechkolben und in den angrenzenden Hirnregionen, die für den Geruchssinn verantwortlich sind.
REM-Schlaf-Verhaltensstörung
Die REM-Schlaf-Verhaltensstörung tritt während einer Schlafphase auf, die durch intensive Augenbewegungen (rapid eye movement) charakterisiert ist. "Betroffene träumen aktiv und führen Bewegungen aus, die normalerweise durch Muskelentspannung unterdrückt werden", erklärt Brit Mollenhauer. Ungefähr 80 der Patienten mit einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung entwickeln Parkinson, aber man kann nicht genau sagen, wann. Hellhörig solle man werden, wenn man lebhaft träumt, oft mit aggressivem Inhalt. Weitere Frühwarnzeichen können depressive Verstimmungen, eine Veränderung der Handschrift sowie Darmträgheit sein. Meist ist es eine Kombination verschiedener Anzeichen.
Risikofaktoren für Parkinson
Die genauen Ursachen von Morbus Parkinson sind noch nicht vollständig geklärt. Es gibt allerdings mehrere Risikofaktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung erhöhen können. Einer der wichtigsten Faktoren ist das Alter: Mit zunehmendem Lebensalter steigt das Risiko an Parkinson zu erkranken deutlich an. Das gilt insbesondere ab dem 60. Lebensjahr. Auch Umweltfaktoren wie Pestizide oder Schwermetalle sind mit einem erhöhten Risiko für Parkinson verbunden. Langjähriger Kontakt zu toxischen Substanzen, etwa in der Landwirtschaft oder Industrie, wurde als Ursache für die Schädigung des Nervensystems anerkannt.
Personalisierte Therapieansätze
Die Entwicklung von Biomarkern ermöglicht, zwischen den jeweils beteiligten Stoffwechselwegen und den zugrundeliegenden Pathologien zu unterscheiden und gezielt zu bestimmen, welche Menschen höchstwahrscheinlich von einem bestimmten Therapieansatz profitieren. Auch bei Patientinnen und Patienten mit nicht genetisch bedingter Parkinson-Krankheit wird an Biomarkern geforscht. So könnte ein besseres Verständnis der Rolle des Immunsystems bei Parkinson zu personalisierten Therapieansätzen führen, die auf die spezifischen Immunprofile der Betroffenen zugeschnitten sind. Veränderungen in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms wurden als potenzielle mikrobielle Biomarker für Parkinson identifiziert und bieten Ansatzpunkte für personalisierte Diagnostik und Therapien [7].