Kindling-Modell der Epilepsie: Definition, Mechanismen und therapeutische Implikationen

Epilepsie ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems und betrifft etwa 1 % der Weltbevölkerung. Trotz wissenschaftlicher Fortschritte in der Erforschung und im Verständnis der Pathophysiologie von Anfällen und trotz der Entwicklung zahlreicher Arzneistoffe gibt es immer noch etwa 30 % therapierefraktäre Fälle, die nicht auf die bisher verfügbaren Substanzen ansprechen. Dieser hohe Anteil an pharmakoresistenten Epilepsiepatienten belegt den Bedarf an der Entwicklung neuer Medikamente mit vornehmlich neuen Wirkprinzipien in der Hoffnung, dass jede neue Entwicklung eine besondere Chance für therapierefraktäre Patienten bietet.

Das Kindling-Modell ist ein etabliertes tierexperimentelles Modell, das in der Epilepsieforschung verwendet wird, um die Mechanismen der Anfallsentstehung und -ausbreitung zu untersuchen. Es basiert auf der wiederholten Anwendung unterschwelliger elektrischer Stimulationen auf bestimmte Hirnregionen, die im Laufe der Zeit zu einer progressiven Zunahme der Anfallsempfindlichkeit führen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über das Kindling-Modell, seine Definition, Mechanismen, Anwendungen und therapeutischen Implikationen.

Definition des Kindling-Modells

Das Kindling-Modell (von engl. kindle: etwas anfachen) ist ein Epilepsie-ähnlicher Zustand, der durch wiederholte, schwache elektrische Stimulation bestimmter Gehirnregionen verursacht wird. Jeder einzelne Reiz löst zunächst keinen Anfall aus. Mit der Zeit führen diese wiederholten Stimulationen jedoch zu Veränderungen im Gehirn. Das Gehirn wird durch die Reize zunehmend empfindlicher, was zu schwereren und längeren Anfällen führt. Da Forscher glauben, dass dieser Prozess die Entstehung einer Epilepsie nachahmt, wird das Kindling-Modell eingesetzt, um die Mechanismen der Entstehung einer Epilepsie zu untersuchen.

Präklinische Entwicklung von Retigabin

Ausgehend von Flupirtin wurden mehrere Substanzen synthetisiert, unter denen Retigabin durch seine überlegene antikonvulsive Wirkung auffiel. Retigabin wurde daraufhin in einer Vielzahl von In-vivo- und In-vitro-Modellen getestet und unterdrückte epileptische Aktivität unter anderem in elektrischen und chemischen Anfallsmodellen, im Amygdala-Kindling-Modell sowie dem Niedrig-Mg2+- und Niedrig-Ca2+-Modell an Rattenhirnschnitten. Darüber hinaus zeigte Retigabin Wirksamkeit gegen audiogene Anfälle in DBA/2-Mäusen sowie gegen epileptische Aktivität in humanen Hirnschnitten pharmakoresistenter Patienten.

Mechanismen des Kindling-Modells

Die Mechanismen, die dem Kindling-Phänomen zugrunde liegen, sind komplex und beinhalten eine Vielzahl von zellulären und molekularen Veränderungen im Gehirn. Zu den wichtigsten Mechanismen gehören:

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• Synaptische Plastizität: Wiederholte Stimulationen führen zu einer verstärkten synaptischen Übertragung in den stimulierten Hirnregionen. Dies beinhaltet eine Zunahme der Anzahl und Funktion von AMPA-Rezeptoren, was zu einer erhöhten Erregbarkeit der Neuronen führt.
• Veränderungen in der GABAergen Inhibition: Das Kindling-Modell ist mit einer Verringerung der GABAergen Inhibition verbunden. Dies kann auf eine reduzierte Anzahl von GABAergen Neuronen, eine verminderte GABA-Synthese oder eine verringerte Expression von GABA-Rezeptoren zurückzuführen sein.
• Neuroinflammation: Wiederholte Anfälle können eine Neuroinflammation auslösen, die zur Exazerbation der Anfallsaktivität beiträgt. Entzündungsmediatoren wie Zytokine und Chemokine können die Erregbarkeit der Neuronen erhöhen und die synaptische Plastizität beeinflussen.
• Genexpression: Das Kindling-Modell führt zu Veränderungen in der Genexpression, die die Erregbarkeit der Neuronen, die synaptische Plastizität und die Neuroinflammation beeinflussen. Zu den Genen, die im Kindling-Modell hochreguliert werden, gehören Gene, die für Wachstumsfaktoren, Zytokine und Ionenkanäle kodieren.
• Modulation sowie der Expression von Gap junctions

Anwendungen des Kindling-Modells

Das Kindling-Modell wird in der Epilepsieforschung für eine Vielzahl von Anwendungen eingesetzt, darunter:

• Untersuchung der Mechanismen der Anfallsentstehung und -ausbreitung: Das Kindling-Modell ermöglicht es Forschern, die zellulären und molekularen Veränderungen zu untersuchen, die zur Entwicklung von Epilepsie führen.
• Identifizierung neuer Zielmoleküle für die antiepileptische Therapie: Durch die Untersuchung der Veränderungen im Gehirn, die im Kindling-Modell auftreten, können Forscher neue Zielmoleküle für die antiepileptische Therapie identifizieren.
• Testung neuer antiepileptischer Medikamente: Das Kindling-Modell wird häufig verwendet, um die Wirksamkeit neuer antiepileptischer Medikamente zu testen.
• Untersuchung der Komorbiditäten der Epilepsie: Das Kindling-Modell kann verwendet werden, um die Komorbiditäten der Epilepsie zu untersuchen, wie z. B. kognitive Beeinträchtigungen und affektive Störungen.

Therapeutische Implikationen des Kindling-Modells

Das Kindling-Modell hat wichtige therapeutische Implikationen für die Behandlung von Epilepsie. Durch die Untersuchung der Mechanismen, die dem Kindling-Phänomen zugrunde liegen, können Forscher neue Strategien zur Verhinderung der Anfallsentstehung und -ausbreitung entwickeln. Zu den vielversprechenden therapeutischen Ansätzen gehören:

• Verstärkung der GABAergen Inhibition: Medikamente, die die GABAerge Inhibition verstärken, wie z. B. Benzodiazepine und Barbiturate, sind wirksam bei der Unterdrückung von Anfällen.
• Reduktion der synaptischen Erregung: Medikamente, die die synaptische Erregung reduzieren, wie z. B. Antiepileptika, die auf Natrium- oder Calciumkanäle wirken, sind ebenfalls wirksam bei der Unterdrückung von Anfällen.
• Hemmung der Neuroinflammation: Entzündungshemmende Medikamente, wie z. B. Kortikosteroide, können bei der Behandlung von Epilepsie wirksam sein, insbesondere bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen des Gehirns.
• Genregulation: Die Entwicklung von Gentherapien, die die Expression von Genen regulieren, die an der Anfallsentstehung beteiligt sind, könnte eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Epilepsie darstellen.
• Tiefe Hirnstimulation (DBS): Die tiefe Hirnstimulation ist ein vielversprechendes Verfahren zur Behandlung von therapierefraktären Epilepsien. Bei der DBS werden Elektroden in bestimmte Hirnregionen implantiert, um die Anfallsaktivität zu modulieren.

Alternative zu Tierversuchen

Die genauen Entstehungswege für Epilepsie sind bisher noch nicht vollständig bekannt, was vor allem auch an den in der Forschung eingesetzten ungeeigneten Modellsystemen liegt. Während sich die Ergebnisse von Tierversuchen aufgrund der Speziesunterschiede und der Unterschiede zwischen künstlich hervorgerufenen epilepsieähnlichen Zuständen und der tatsächlichen Epilepsie menschlicher Patienten nicht auf den Menschen übertragen lassen, ermöglichen tierversuchsfreie Methoden die Untersuchung direkt am Menschen oder an menschlichem Material.

Moderne Zellkulturen, insbesondere dreidimensionale Gehirnorganoide, erlauben es, menschliches Gehirngewebe in vitro zu untersuchen. Im einfachsten Fall werden Zellkulturen von Neuronen verwendet. Bisher stammten diese Zellen oft aus getöteten Tieren, da menschliche Neuronen aus ethischen Gründen nur schwer erhältlich sind. Dank humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) ist es heute jedoch möglich, menschliche Neuronen herzustellen. Dafür können zum Beispiel Hautzellen von Menschen verwendet und in iPSCs „zurückprogrammiert“ werden. Der Vorteil dieser Methode liegt darin, dass direkt an menschlichen Zellen geforscht werden kann, die außerdem von Patienten gewonnen werden können. Allerdings fehlt einfachen Zellkultursystemen die strukturelle Komplexität des Gehirns, in dem verschiedene Zelltypen miteinander agieren.

Hirnorganoide sind dreidimensionale Strukturen, die aus iPSCs gewonnen werden können. Sie können den Aufbau und die zelluläre Vielfalt des menschlichen Gehirns nachahmen. Dazu werden iPSCs in neuronale Vorläuferzellen umgewandelt, die sich dann von selbst zu komplexen Strukturen organisieren. Diese Hirnorganoide können neuronale Netzwerke bilden und weisen funktionelle Eigenschaften von echtem Gehirngewebe auf. Hirnorganoide sind besonders hilfreich, um die zellulären und molekularen Mechanismen hinter Epilepsie zu erforschen. Sie ermöglichen es Wissenschaftlern, zu untersuchen, wie bestimmte genetische Mutationen die Entwicklung, Vernetzung und Erregbarkeit von Neuronen beeinflussen. An Hirnorganooiden lassen sich auch elektrophysiologische Messungen durchführen.

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Ein mikrophysiologisches System (MPS) ist ein künstlich hergestelltes Modell aus zwei- oder dreidimensionalen Zellstrukturen, die als Organ-on-a-Chip bezeichnet werden. Diese „Chips“ enthalten lebende Zellen, die unter kontrollierten Bedingungen und einem kontinuierlichen Flüssigkeitsfluss kultiviert werden. Beispielsweise entwickelten Pelkonen et al. (2020) ein Epilepsie-on-a-Chip System. Auf dem Chip werden drei separate neuronale Netzwerke miteinander über feine mikrofluidische Kanäle verbunden. Die Aktivität der Netzwerke kann mit speziellen Mikroelektroden überwacht werden. Die Netzwerke zeigten spontane Aktivitätsmuster, die sowohl lokal als auch zwischen den miteinander verbundenen Netzwerken synchron waren, ähnlich den Gehirnfunktionen. Bei Zugabe der Anfall-auslösenden Substanz Kaininsäure verstärkten sich die Aktivitäten nur in den behandelten Netzwerken. Das Antiepileptikum Phenytoin konnte die Aktivität der übererregten Netzwerke erfolgreich reduzieren.

Die Analyse großer Datenmengen, die durch die Untersuchung komplexer Gewebe und Organe entsteht, erfordert moderne Technologien wie künstliche Intelligenz (KI) und maschinelles Lernen (ML). KI-gestützte Algorithmen können kontinuierliche Daten, z. B. aus EEG-Aufzeichnungen, analysieren, um das Risiko von Anfällen vorherzusagen. Dies ermöglicht es Patienten und Ärzten, vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen. Schließlich lässt sich KI auch zur Analyse großer Datenmengen, wie sie bspw. bei der Analyse von Organ-on-a-Chip Versuchen entstehen, einsetzen.

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