Die Forschung über die Entstehung neuer Nervenzellen im Gehirn, auch Neurogenese genannt, hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Perspektiven für die Behandlung von Hirnschäden und neurodegenerativen Erkrankungen.
Neurogenese im gesunden Gehirn
Im gesunden Gehirn von Nagetieren, insbesondere in der subventrikulären Zone (SVZ), einer Stammzellnische, entstehen laufend neue Nervenzellen. Diese könnten helfen, ein Gehirn zu reparieren, das durch Erkrankungen des zentralen Nervensystems geschädigt ist. Diese neu gebildeten Neuronen spielen eine wichtige Rolle bei der räumlichen Orientierung und der Mustererkennung ("pattern separation"). Es wird vermutet, daß sie zur Aufrechterhaltung kognitiver Flexibiliät, also der Integration neuer Gedächtnisinhalte mit bereits bestehende und ohne Zerstörung dieser, beitragen.
Neurogenese nach Schlaganfall: Eine Herausforderung
Nach einer Verletzung des Gehirns reagiert die SVZ, indem sie neugeborene Neurone bildet, die in Richtung des Läsionsbereichs migrieren und dort für Zellersatz sorgen könnten. Die körpereigene Reparatur, die neurogene Reaktion aus der SVZ, funktioniert jedoch nach einem Schlaganfall nur sehr begrenzt. Wissenschaftler*innen der Universität Freiburg haben untersucht, was unmittelbar nach einem Schlaganfall in der Stammzellnische, der sogenannten subventrikulären Zone, von Mäusen passiert. Dabei fanden sie einen Mechanismus, der dazu führt, dass nach Schlaganfällen nur wenige neue Nervenzellen aus der Stammzellnische überleben. Dadurch ist die neurogene Reaktion der subventrikulären Zone zur Reparatur des Gehirns sehr begrenzt.
Die Rolle der Mikroglia und Fibrinogen
Die Vaskulatur, also das System der Blutgefäße der SVZ, wird bei einem Schlaganfall durchlässiger. So gelangt unter anderem das Protein Fibrinogen in die Stammzellnische, das wiederum die lokalen Mikrogliazellen beeinflusst. Diese Immunzellen des Zentralen Nervensystems werden durch die Veränderungen in der Stammzellnische sofort aktiviert, woraufhin der Zellzyklus der neuralen Stammzellen zum Erliegen kommt und neugeborene Neurone absterben. „Die SVZ Stammzellnische ist ein fragiles System. Mikroglia, die Abwehrzellen des Gehirns, sind ein integraler Bestandteil der charakteristischen SVZ-Mikroumgebung und steuern das Verhalten der neuralen Stammzellen. Dass die Interaktion zwischen aktivierten Mikroglia und neuralen Stammzellen in der SVZ die neurogene Reparatur negativ beeinflusst, legt auch die Gegenprobe nahe: ein Wiederherstellen der ursprünglichen SVZ- Mikroumgebung erhöht die von dort ausgehende neurogene Reparatur wieder. SVZ Stammzellnische nach Schlaganfall: Nach einem Schlaganfall führt die veränderte Stammzellen-Nischenumgebung zu einer schnellen Aktivierung der Mikroglia (grau) und deren veränderter Interaktion mit neuralen Stammzellen (grün).
Forschung mit Mausmodellen und humanen Organoiden
Die beschriebenen Prozesse beginnen bereits kurz nach einem Schlaganfall. Um sie zu verstehen, sind die Forschenden auf Mausmodelle angewiesen. Im menschlichen Gehirn ist die SVZ ebenfalls vorhanden, in der im ersten Lebensjahr Neurone entstehen. Anschließend ruht diese Zellproduktion bei Menschen. Die Wissenschaftler*innen halten es für möglich, dass diese Produktion einmal durch medizinische Eingriffe wieder in Gang gesetzt werden könnte. In einem nächsten Schritt wollen die Forschenden Interaktionen zwischen Mikrogliazellen und neuralen Stammzellen in humanen Organoiden untersuchen.
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Regulatorische Mechanismen der Neurogenese
Auch im Erwachsenenalter werden im menschlichen Gehirn neue Nervenzellen gebildet - wie wird dieser Mechanismus reguliert? Neuronale Stammzellen (cyan) wandern von der subventrikulären Zonen zum Riechkolben. Nervenzellen, sogenannte Neurone, können sich auch im Gehirn erwachsener Menschen neu bilden. Diese wichtige Erkenntnis ist allerdings noch relativ jung: Erst seit Anfang dieses Jahrtausends ist wissenschaftlich belegt, dass auch noch nach der frühen Kindheit aus den das Nervengewebe stützenden Zellen, den Gliazellen, neue Neurone entstehen können. Professorin Magdalena Götz hat zu dieser Erkenntnis beigetragen: Sie konnte nachweisen, dass es im Gehirn bestimmte Bereiche gibt, in denen diese sogenannten adulten Stammzellen entstehen. Danach wandern deren Nachkommen in andere Bereiche, wo sie zu vollwertigen Neuronen heranreifen und in das neuronale Netz integriert werden können.
Die Rolle der Stammzellnischen
Im erwachsenen Gehirn von Säugetieren kommen Nervenstammzellen nur in bestimmten Bereichen vor, den sogenannten Stammzellnischen. Was macht diese Regionen so besonders? Um das herauszufinden haben Götz und ihr Team erstmals das Proteom dieser Nischen untersucht - also die gesamte Menge der dort vorhandenen Proteine. Dafür haben sie zwei Regionen genauer untersucht: Zum einen die größte Stammzellnische des Gehirns in der sogenannten subventrikulären Zone. Das Gehirn enthält mehrere Kammern oder Ventrikel, die mit Gehirnwasser gefüllt sind. Die Wände dieser Ventrikel werden von einem speziellen Zelltyp ausgekleidet. Darunter befindet sich die subventrikuläre Schicht mit den neuronalen Stammzellen. Und zum anderen haben die Forschenden den Riechkolben im vorderen Teil des Gehirns untersucht, da neugebildete Neuronen hierhin wandern, sich dort ausdifferenzieren und in das neuronale Netz integrieren.
Im Mäusegehirn hat das Team um Götz diese Nischen-Proteome mit dem Proteom anderer Hirnregionen verglichen, in denen keine Neurogenese stattfindet und keine neuen Nervenzellen integriert werden. Ein Merkmal der Stammzellnischen, das die Forscherinnen und Forscher im renommierten Wissenschaftsjournal „Cell Stem Cell“ beschreiben, ist, dass diese Regionen besonders starr und wenig flexibel sind. Unter anderem liegt das daran, dass die extrazelluläre Matrix, also die Zellbestandteile, die außen an der Zelle haften, ein starkes Netzwerk ausbildet. Das veranlasste die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Bestandteile genauer zu untersuchen. Götz und ihr Team werden deshalb in einem nächsten Schritt die analysierten Proteome mit denen verletzter Hirnregionen vergleichen. „Einer unserer Kollegen an der University of Cambridge fand heraus, dass das Narbengewebe im Gehirn besonders weich ist - eine ungünstige Umgebung für die Neurogenese. Diese Hürde müssen wir überwinden. Wir müssen eine Umgebung schaffen, die für die Reparatur verletzter Hirnregionen geeignet ist.
Die Kontrolle des TOR-Signals
Das Forschungsteam von Ana Martin-Villalba vom DKFZ verfolgte die Stammzellen auf ihrem Entwicklungsweg zu ausgereiften Nervenzellen, den Neuronen. Die Forscher analysierten bei jedem Schritt, welche Gene eingeschaltet wurden und von welchen tatsächlich neue Proteine abgelesen wurden. Das Team hatte eigentlich erwartetet, dass Stammzellen einfach ihre Stammzellgene komplett abschalten würden, um zu einem Neuron zu werden. Aber die Dinge erwiesen sich als komplizierter. Martin-Villalba und ihre Mitarbeiter fanden heraus, dass die Stammzellgene nicht abgeschaltet, sondern einfach auf Standby gesetzt wurden: Die Gene wurden zwar abgeschrieben, doch die Zellen nutzen diese Abschriften nicht zur Proteinproduktion. So fehlten der Zelle diejenigen Proteine, die die Multipotenz aufrechterhalten. „Um in diesen Standby-Modus zu gelangen und so den Entwicklungsweg zu einem Neuron zu starten, fahren Stammzellen das als „TOR“ bezeichnete innere Signal zurück, das sie anregt, sich zu teilen und zu vermehren“, sagt Ana Martin-Villalba.
Zu ihrer Überraschung fanden die Forscher auch heraus, dass Stammzellen immer mit einem „Rückflugticket“ reisen. Durch Ein- oder Ausschalten von TOR können die Zellen sich vom Stammzellstadium zum Neuron oder wieder zurück entwickeln. „So bleiben die Entscheidungen einer Stammzelle, ein Neuron zu werden, noch einige Zeit reversibel“, sagt Avni Baser, die Erstautorin der Publikation. Im Normalfall verläuft die Reise von der Stammzelle in Richtung Nervenzelle. Es sei denn, es geht etwas schief: Wenn Stammzellen ihr TOR-Signal nicht richtig kontrollieren können, treten sie immer wieder die Rückreise an in Richtung Stammzellen. Dabei besteht langfristig die Gefahr, dass Hirntumoren entstehen. Tatsächlich ist bei vielen Krebsarten der Spiegel des TOR-Signals deutlich erhöht. Für einen künftigen Einsatz von Stammzellen in der Therapie und in der regenerativen Medizin ist es daher wichtig, die Kontrolle der TOR-Aktivität in Stammzellen genau zu verstehen.
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Neuroplastizität und altersbedingte Veränderungen
Das menschliche Gehirn altert weniger als gedacht und schichtweise - jedenfalls in dem für den Tastsinn zuständigen Bereich der Hirnrinde. Zu diesem Schluss kommen Forschende des DZNE, der Universität Magdeburg und des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung (HIH) an der Universität Tübingen anhand von Hirnscans von jungen und älteren Erwachsenen sowie Untersuchungen an Mäusen. Ihre Befunde, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Nature Neuroscience, liefern auch neue Erkenntnisse darüber, wie sich die Fähigkeit zur Verarbeitung von Sinneseindrücken mit dem Altern verändert.
Schichtspezifische Veränderungen im Cortex
Die Hirnrinde eines Menschen ist nur wenige Millimeter dick und liegt in zahlreichen Falten. Dieses Gewebe, auch „Cortex“ genannt, wird mit den Jahren für gewöhnlich dünner. „Das ist eine typische Alterserscheinung, die unter anderem dem Verlust von Nervenzellen zugeschrieben wird. Manche Fähigkeiten lassen infolgedessen nach. Im Allgemeinen geht man jedenfalls davon aus, dass weniger Hirnvolumen verminderte Funktion bedeutet“, erläutert Prof. Esther Kühn, Neurowissenschaftlerin am HIH und am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE).
Esther Kühn konzentrierte sich dabei - im Team mit Kolleginnen und Kollegen aus Tübingen und Magdeburg - auf einen Ausschnitt der Hirnrinde, in dem Signale des Tastsinns verarbeitet werden. Dieser “primäre somatosensorische Cortex“ liegt links und rechts der Kopfoberseite und erstreckt sich entlang eines etwa fingerbreiten Streifens in Richtung des jeweiligen Ohrs. „Dieses Hirnareal ist wichtig für die Wahrnehmung des eigenen Körpers und für die Wechselwirkung mit der Umgebung“, erläutert die Neurowissenschaftlerin.
Mittels Magnetresonanztomografie (MRT) konnten die Forschenden diesen Bereich der Hirnrinde mit bislang unerreichter Genauigkeit vermessen. Sie nutzen dafür einen besonders leistungsfähigen Scanner mit einer Magnetfeldstärke von sieben Tesla, so dass sie filigrane Hirnstrukturen etwa von der Größe eines Sandkorns abbilden konnten. Insgesamt rund 60 Frauen und Männer im Alter zwischen 21 und 80 Jahren wurden untersucht. „Bisher hatte man außer Acht gelassen, dass der primäre somatosensorische Cortex aus einem Stapel mehrerer, quasi hauchdünner Gewebeschichten besteht, von denen jede ihre eigene Architektur und Funktion hat. Wir haben nun festgestellt, dass diese Schichten unterschiedlich altern. Obwohl die Hirnrinde insgesamt dünner wird, bleiben manche ihrer Schichten stabil oder sind im Alter überraschenderweise sogar dicker. Mutmaßlich, weil sie besonders beansprucht werden und ihre Funktionalität dadurch erhalten bleibt. Wir sehen daher Hinweise für Neuroplastizität, also für Anpassungsfähigkeit, auch bei älteren Menschen.“
Die einzelnen Schichten wurden anhand ihres Gehalts an Myelin unterschieden. Diese Substanz ist für die Übertragung von Nervensignalen von Bedeutung. „Die mittlere Schicht ist quasi die Eingangstür für haptische Reize, in den darüber liegenden Schichten finden weitere Verarbeitungsprozesse statt“, sagt Kühn. Nur die tiefer liegenden Schichten der Hirnrinde zeigten altersbedingten Abbau: Bei älteren Studienteilnehmenden waren sie dünner als bei jüngeren Menschen. In den unteren Schichten des Cortex findet sogenannte Modulation statt: Die Signale des Tastsinns werden hier je nach Kontext verstärkt oder abgeschwächt.
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Kompensationsmechanismen und Prävention
Die Forschenden fanden allerdings Hinweise dafür, dass Mechanismen in den tiefen Hirnschichten sich dem altersbedingten Funktionsverlust zu einem gewissen Grad widersetzen. „Obwohl die tiefen Schichten der Hirnrinde mit zunehmendem Alter dünner wurden, nahm ihr Myelin-Gehalt überraschenderweise zu. Bei Vergleichsstudien an Mäusen haben wir diese Effekte ebenfalls beobachtet. Wir haben dann herausgefunden, dass der Anstieg des Myelins darauf zurückgeht, dass bestimmte Nervenzellen vermehrt vorkommen“, so Kühn. „Von diesen ist bekannt, dass sie sich positiv auf die Modulation von Nervenimpulsen auswirken. Sie schärfen sozusagen das Signal. Offenbar wirken Kompensationsmechanismen der zellulären Degeneration teilweise entgegen. In Hinblick auf Prävention wäre es interessant zu erforschen, ob sich diese Mechanismen gezielt fördern und erhalten lassen. Denn unsere Daten von den Mäusen deuten darauf hin, dass diese Kompensation in sehr hohem Alter wegbricht.“
Gedächtnis und Kontext
Menschen besitzen die bemerkenswerte Fähigkeit, sich an dieselbe Person oder dasselbe Objekt in völlig unterschiedlichen Situationen zu erinnern. Wir unterscheiden mühelos ein Abendessen mit einem Freund von einem geschäftlichen Treffen mit demselben Freund. „Wir wissen bereits, dass tief in den Gedächtniszentren des Gehirns spezifische Zellen, sogenannte Konzeptneuronen, auf diesen Freund reagieren, unabhängig davon in welcher Umgebung er auftaucht“, sagt Prof. Florian Mormann von der Klinik für Epileptologie am UKB, der auch ein Mitglied in dem Transdisziplinären Forschungsbereich (TRA) „Life & Health“ der Universität Bonn ist.
Um dies zu untersuchen, nutzten die Bonner Forschenden die elektrische Aktivität einzelner Neuronen im Gehirn von Menschen mit medikamentenresistenter Epilepsie. Diesen Patient*innen wurden zu rein diagnostischen Zwecken Elektroden im Hippocampus und umliegenden Hirnregionen implantiert - Regionen, die für das Gedächtnis essenziell sind. Während der Anfallsaufzeichnung, die klären sollte, ob sie für eine Operation infrage kommen, nahmen sie freiwillig an Experimenten am Laptop teil. Dabei wurden ihnen Bildpaare gezeigt, die sie anhand unterschiedlicher Fragestellungen vergleichen mussten. Das Forschungsteam analysierte über 3.000 Neuronen und identifizierte zwei weitgehend getrennte Nervenzellgruppen: Inhalts-Neurone feuerten als Reaktion auf spezifische Bilder (z. B. einen Keks), unabhängig von der Aufgabe. Kontext-Neurone feuerten als Reaktion auf spezifische Aufgabenkontexte (z. B. die Frage „Größer“), unabhängig vom gezeigten Bild. Im Gegensatz zu Nagetieren kodierten nur sehr wenige Neuronen beides gleichzeitig.
Die Verbindungen zwischen ihnen verstärkten sich im Laufe des Experiments: Das Feuern eines Inhalts-Neurons begann, die Aktivität eines Kontext-Neurons einige zehn Millisekunden später vorherzusagen. „Es schien, als würde das ‘Keks’-Neuron lernen, das ‘Größer?’-Neuron anzuregen“, sagt Mormann. Dieser Prozess, die sogenannte Mustervervollständigung (pattern completion), erlaubt es dem Gehirn, aus nur einer Teilinformation den kompletten Erinnerungskontext zu rekonstruieren. „Diese Arbeitsteilung erklärt wahrscheinlich die Flexibilität des menschlichen Gedächtnisses.
Visuelle Wahrnehmung und Gehirnaktivität
Das Ergebnis: Wenn die Differenz beider Bilder (und damit auch die Tiefe des Objekts) verändert wurde, konnten im visuellen Cortex, also dem Sehlappen, in dem die visuellen Informationen verarbeitet werden, kleinere Veränderungen im Blutfluss im Bereich von 1 bis 2 Millimetern festgestellt werden. Die Schlussfolgerung: Das Gehirn nutzt Gruppen von Nervenzellen - sogenannte rezeptive Felder -, die jeweils auf spezifische Merkmale reagieren. Nach Aussage der beteiligten Wissenschaftler lieferten die Studienergebnisse "wichtige Hinweise für die Diagnose und mögliche Behandlung zentraler Sehstörungen, die nicht im Auge selbst, sondern im Gehirn" entstehen: "Wir können nun sehr genau verfolgen, wie das Gehirn räumliche Informationen verarbeitet", so Studienleiter Andrew Parker, Professor für Biologie an der OvGU.
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