Midazolam-Dosierung bei Krampfanfällen: Ein umfassender Leitfaden für die Notfallmedizin

Ein Krampfanfall, insbesondere ein generalisierter, kann dramatisch wirken und erfordert schnelles Handeln. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Ursachen, die Behandlung und die Dosierung von Midazolam bei Krampfanfällen, insbesondere im Notfall.

Einführung in Krampfanfälle

Ein Krampfanfall entsteht durch eine überschießende Entladung von Neuronen im Gehirn. Die Phänomenologie variiert je nach Ort und Ausprägung der Anfälle erheblich. Sie reicht z. B. von kurzen Abwesenheiten bis hin zu tonisch-klonischen Anfällen. Es wird zwischen generalisierten und fokalen Krampfanfällen unterschieden. Generalisierte Krampfanfälle betreffen beide Gehirnhälften gleichermaßen, während fokale Krampfanfälle nur in einem begrenzten Bereich einer Hirnhälfte stattfinden. Nach einem Anfall folgt in den meisten Fällen eine Nachphase (postiktale Phase), welche Stunden anhalten kann. In dieser kommt es zu Symptomen wie Sprachstörungen, Vigilanzminderungen, Lähmungen, Gedächtnisstörungen und teilweise psychischen Störungen bis hin zu aggressivem Verhalten.

Krampfanfälle sind nicht zwangsläufig Epilepsie-bedingt. Häufige Ursachen sind:

• Blutzucker (Hypoglykämie)
• Infektion (insbesondere Meningitis, Sepsis)
• Neurologie (Epilepsie, akuter/Z.n. Schlaganfall, zerebrale Blutung, Raumforderung)
• Trauma/Toxin (Schädel-Hirn-Trauma, Alkohol, -Entzug, Intoxikation)
• Elektrolyte (insbesondere Hyponatriämie)

Weitere Ursachen sind u.a. Eklampsie (bei Schwangerschaft >20 SSW.) sowie Fieberkrampf v.a. bei Kindern.

Status Epilepticus: Ein Notfall

Ein epileptischer Anfall, welcher länger als 5 Minuten anhält, oder mehr als 2 aufeinanderfolgende Anfälle über einen Zeitraum von mehr als 5 Minuten ohne Wiedererlangen des Bewusstseins, werden als Status epilepticus bezeichnet stellen ein dringend therapiebedürftiges Notfallbild dar! (Fast) jeder laufende (persistierende) Krampfanfall in der Notaufnahme oder Rettungsdienst ist potentiell bedrohlich und entspricht einem akut behandlungsbedürftiger Status Epilepticus. Zeitkritische Therapie! Je schneller therapiert wird, desto höher Chance auf Terminierung des Anfalls.

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Erste Schritte bei einem Status Epilepticus

1. ABC-Stabilisierung: Fokus auf Atemwege, Atmung und Kreislauf.
2. Sauerstoffgabe: 15 l/min über Maske mit Reservoir.
3. Schutz vor Verletzungen: Patienten vor weiteren Verletzungen schützen. Bei Z.n. Krampfanfall und Bewusstseinsstörung: Ggf. stabile Seitenlage, Esmarch-Handgriff.
4. Orientierender Neuro-Status: Paresen? Pupillenstatus/Herdblick?
5. Fokussierte Anamnese: Epilepsie bekannt? BINTE-Schema.
6. BGA mit Elektrolyten: Falls nicht möglich: zumindest BZ-Messung.

Medikamentöse Therapie bei Status Epilepticus

Die medikamentöse Therapie erfolgt stufenweise:

Stufe 1: Benzodiazepin i.v.

• Lorazepam: 4mg i.v.
• Midazolam: 10mg i.v. (bei Pat ≥50kg)
• Kein i.v.-Zugang vorhanden: Midazolam 10mg i.n. oder i.m. (Pat. <40kg: 5mg)

Stufe 2: Antikonvulsiva

• Levetiracetam: 60mg/kg (max. 4500mg) über >10min i.v.
• Valproat: 40mg/kg (max. 3000mg) über >10min i.v.

Stufe 3: Narkoseeinleitung

• Propofol: (1-)2mg/kg i.v.
• Esketamin: 0,5(-1)mg/kg i.v.
• Relaxans: z.B. Rocuronium

Spezielle Situationen:

• Schwangere: V.a. Eklampsie. 4-6g Magnesium i.v.
• Bekannter Alkoholabusus: V.a. Thiamin 100mg i.v. Glukosegabe (initial z.B. ev. auch Thiamin 100mg bei DD.

Midazolam: Ein Benzodiazepin zur Krampfanfallbehandlung

Midazolam zählt zu den Beruhigungsmitteln aus der Gruppe der Benzodiazepine. Es ist kurzwirksam. Da sich Midazolam nur gering auf das Herz-Kreislauf-System auswirkt, wird der Wirkstoff auch häufig in der Anästhesie eingesetzt, um Patienten vor operativen Eingriff zu beruhigen und während der Eingriffe zu sedieren. Zudem macht man sich die anterograde Amnesie (reduzierte Merkfähigkeit) und Anxiolyse (angstlösende Wirkung) von Midazolam zunutze. Weiterhin kann der Wirkstoff kurzzeitig gegen Schlafstörungen eingesetzt werden.

Wirkmechanismus

Wie alle Benzodiazepine wirkt das tetrazyklische Midazolam zentral. Es entfaltet dämpfende, einschläfernde, angstlösende, entspannende und entkrampfende Wirkungen. Midazolam wirkt nicht analgetisch. Zur alleinigen Beruhigung kann der Wirkstoff gegeben werden. Midazolam bindet an GABA-Rezeptoren und beeinflusst diese dahingehend, dass sie eine erhöhte Affinität für den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) aufweisen. Dieser bindet folglich in höherem Maße an den Rezeptor und sorgt für eine verstärkte sedierende, anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkung. GABA führt zu einem vermehrten Einstrom von negativ geladenen Chlorid-Ionen in die postsynaptischen Nervenzellen und sorgt so für eine Hyperpolarisation.

Pharmakokinetik

Midazolam wird bei oraler Gabe vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration ist nach ungefähr einer Stunde erreicht, wird gleichzeitig Nahrung aufgenommen, kann sie jedoch um eine Stunde verzögert eintreten. Bei intravenöser Gabe setzte die volle Wirkung bereits innerhalb weniger Minuten ein. Bei intramuskulärer Gabe tritt die Wirkung um ca. Die Halbwertszeit beträgt 1,5 bis 2,5 Stunden, die Plasmakonzentration sinkt nach zehn Minuten (Verteilungsphase) und erneut nach 1,5 bis 3,5 Stunden (Eliminationsphase). Abgebaut wird Midazolam vorrangig in der Leber und zu kleinen Teilen auch im Darm über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A4. Dabei entstehen aktive Metaboliten wie das Alpha-Hydroxy-Midazolam, von denen zumindest ein Teil pharmakologisch wirksam ist.

Dosierung von Midazolam

Die Dosierung von Midazolam variiert je nach Applikationsweg, Alter und Gesundheitszustand des Patienten.

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Erwachsene:

• Intranasal/Intramuskulär: 10 mg (0,2 mg/kgKG)
• Intravenös: 10 mg (0,2 mg/kgKG)
  • < 60 Jahre: 2 - 2,5 mg i.v. (max. 7,5 mg)
  • ≥ 60 Jahre: 0,5 - 1 mg i.v. (max. 3,5 mg)
• Intravenöse Bolusgabe: Die empfohlene Dosis liegt zwischen 0,03-0,3 mg/kg und sollte langsam und schrittweise verabreicht werden. Bei hämodynamisch instabilen Patienten ist die Bolusdosis zu reduzieren oder ganz auszulassen.
• Intravenöse Erhaltungsdosis: Die Dosis liegt in einem Bereich von 0,03-0,2 mg/kg/h. Bei hämodynamisch instabilen Patienten ist die Erhaltungsdosis zu reduzieren und der Sedierungsgrad regelmäßig zu beurteilen.

Kinder:

• Intranasal: 0,3 mg/kgKG
• Intramuskulär: 0,2 mg/kgKG

Wichtige Hinweise:

• Bei nasaler Gabe muss konzentriertes Midazolam (15 mg / 3 ml) verwendet werden, da pro Nasenloch nur 1 ml Flüssigkeit aufgenommen werden kann.
• Primär max. 1ml pro Nasenloch applizieren (bei Erwachsenen ev. bis zu 2ml, Wirksamkeit dann aber potenziell verringert); dann nach 1-2 Min. nachdosieren um gewünschte Menge zu erreichen
• Oft sehr individuelle Reaktion = individuell dosieren / an gewünschte Wirkung schrittweise "herantitrieren"
• Die Dosis sollte langsam gesteigert werden. Die Anfangsdosis sollte über einen Zeitraum von 2-3 Minuten verabreicht werden. Nach weiteren 2-5 Minuten kann die sedierende Wirkung vor Einleitung eines Eingriffs oder eine weitere Dosisgabe besser eingeschätzt werden.
• Bei Erwachsenen > 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung ist die Dosis zu reduzieren und individuell anzupassen.

Intranasale Applikation von Midazolam

Das Legen eines i.v.-Zugangs kann schwierig sein. Bei Patienten mit Krampfanfällen, aggressiven Patienten und Kindern ist eine intranasale Applikation daher eine gute Alternative auch zur i.m.-Injektion. Auch bei schlechtem Venenstatus kann eine Applikation intranasal erfolgen. Hierdurch kann (zunächst) auf Nadeln verzichtet werden. Die Applikation gelingt auch bei sehr unruhigen Patienten mit einem Helfer sicher. Zur Applikation wird eine 1-3ml Spritze (am besten mit Luer-Lock) und ein spezieller Adapter benötigt, der das Medikament fein zerstäubt. Anschließend wird die benötigte Menge aufgezogen. Bei der Applikation sollte ein ausreichender Druck erzeugt werden, damit das Medikament gut zerstäubt wird. Daher ist es ratsam nur die benötigte Menge aufzuziehen, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden. In jedes Nasenloch sollten maximal 1-2ml verabreicht werden, um ein Herausfließen zu vermeiden. Eventuell muss die Menge aufgeteilt werden.

CAVE: Die intranasale Applikation ist in der Regel eine off label Anwendung. Allerdings ist die Anwendung im Rettungsdienst weit verbreitet und damit „good clinical practice“. Meist werden die Medikamente in höherer Konzentration benötigt (z.B. Midazolam 5mg/ml anstatt 1mg/ml = 5-fache Konzentration!), da sonst zu hohe Volumina benötigt werden. Daher sollte die Vorbereitung und Beschriftung sorgfältig erfolgen. Ein fertig gepacktes „Intranasal-Päckchen“ mit Spritzen, Adapter und höher konzentrierter Medikation kann Verwechslungen vermeiden. Die Substanzen können in der Nase brennen (v.a. bei Kindern zu beachten). Nasenbluten kann auftreten. Ansonsten sind die Komplikationen v.a. durch die Substanzen selbst bedingt.

Kontraindikationen

• Schwere Ateminsuffizienz oder akute Atemdepression
• Überempfindlichkeit gegen Midazolam

Nebenwirkungen

Sedierung, Amnesie, beeinträchtigte Aufmerksamkeit und gestörte Muskelfunktionen, die zur Wirkung von Midazolam zählen, können die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen. Rebound-Insomnie: Nach dem Absetzen kann es zu einer Wiederaufnahme der Insomnie kommen, möglicherweise sogar stärker als vor der Behandlung. Amnesie: Es besteht das Risiko anterograder Amnesien, besonders nach Einnahme höherer Dosen. Psychische und „paradoxe“ Reaktionen: Insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern können unerwünschte psychische Reaktionen auftreten. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP3A Aktivität verändern: Kann die Wirkungen und Nebenwirkungen von Midazolam beeinflussen. Entzugserscheinungen: Können bei abruptem Absetzen auftreten.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Midazolam mit anderen Wirkstoffen sind überwiegend auf das Hauptenzym im Metabolismus zurückzuführen: das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4.

Schwangerschaft und Stillzeit

Midazolam darf während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation angewendet werden, da in tierexperimentellen Studien embryotoxische Wirkungen wie bei anderen Benzodiazepinen beobachtet wurden.

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Zustand nach Krampfanfall

Bei Leitsymptom „Krampfanfall“ sind die meisten Patient:innen in der Notaufnahme nicht mehr aktiv krampfend. Hier ist ein fokussiertes Vorgehen empfehlenswert.

Checkliste Z.n. Krampfanfall

• Anamnese: Epilepsie bekannt? Hinweis auf konvulsive Synkope? Trigger (BINTE)?
• Neurologische Untersuchung: Insb. bei komplex-fokalen Krampfanfällen: Postiktales Funktionsdefizit („Todd'sche Parese").
• Fokussierte Trauma-Untersuchung: Sturz auf den Kopf / SHT? Begleitverletzungen?

Vorgehen bei bekannter Epilepsie

• Falls häusliche Versorgung gesichert und Trigger nachvollziehbar, Entlassung oft möglich.
• Fahrverbot aussprechen und dokumentieren.
• Kontrolle bei behandelnder Neurolog:in empfehlen (Anpassung der antikonvulsiven Therapie?).
• Z.n. Status Epilepticus: Meist stationäre Aufnahme sinnvoll.

Vorgehen bei erstmaligem Anfall (bisher nicht bekannte Epilepsie)

• Labordiagnostik: initial BGA inkl. Elektrolyte, Blutzucker + Laktat„Standardlabor“ (insb. Blutbild, Elektrolyte, Leber/Nierenwerte, Glukose, TSH, CRP + CK).
• CCT: (v.a. bei neu aufgetretenem epileptischem Anfall und/oder SHT) oder unklarer fokaler Neurologie (DD: Todd’sche Parese).
• EEG: (akut bei DD nonkonvulsiver Status epilepticus), sonst meist im Verlauf.
• Sonderfälle: Bek. Epilepsie + Z.n. Status → Spiegelbestimmung der eingenommenen Antiepileptika. Hinweis auf Meningitis/Encephalitis → Lumbalpunktion Klinischer Verdacht auf Intoxikation: Anionenlücke (BGA) beachten, weitere Abklärung siehe Intoxikation.
• Fahrverbot (z.B. bei Entlassung gegen ärztlichen Rat) unbedingt dokumentieren.
• Meist stationäre Aufnahme (inkl. EEG, MRT), ev. auch ambulante Abklärung möglich (Einzelfallentscheidung).

Differenzialdiagnosen

• Epileptischer Anfall vs. konvulsive Synkope: Fremdanamnese erheben + dokumentieren. Für einen epileptischen Anfall („echter Krampfanfall") sprechen: Postiktale Phase, typische Anamnese (bekannte Epilepsie / strukturelle Hirnerkrankung), „Klassischer generalisierter Anfall“ mit rhytmischen Zuckungen der Extremitäten (tonisch-klonisch, meist ≥20 Zuckungen), oft Initialschrei, Lateralerer Zungenbiss. Für eine konvulsive Synkope sprechen: Rasches Wachwerden, keine lange Bewusstlosigkeit"10-20 Regel": Weniger als 10 beobachtete „Zuckungen“, Klassische Trigger eine Synkope (orthostatisch, vasovagal, kardiogen).
• Dissoziativer Krampfanfall: Auch: „psychogener Krampfanfall“, „PNES“ (psychogenic non-epileptic seizure), „PNEA“ (psychogenic non-epileptic-attack). Unterschiedlichste Symptomatik ohne Auffälligkeiten im EEG. Teils, aber nicht immer sind Genese bzw. akute Auslöser (PTBS, Missbrauch in der Vorgeschichte, akut belastende Situationen, frühere Traumata) erhebbar.

Checkliste V.a. dissoziativer Krampfanfall

• Bei Unklarheit, ob epileptischer oder dissoziativer Anfall: Primär wie epileptischen Anfall behandeln.
• "Basics" nicht vergessen: Blutzucker-Messung, vBGA12-Kanal-EKGHinweise auf Intoxikation?ggf. CT-Bildgebung
• Ruhe in die Situation bringen (ruhige Umgebung, so wenig Personal wie möglich)
• Abschirmen von potentiellen Stressauslösern / Angst-Quellen (z.B. agitierte Angehörige)
• Evtl. kann (insb. bei Patientinnen) auch die reine Anwesenheit von männlichem Personal problematisch sein
• Vertrauenspersonen kontaktieren und einbinden (falls bekannt und erreichbar)
• Frühzeitig Hinzuziehen von Neurologie/Psychiatrie zur weiteren Planung (z.B. Video-EEG zur sicheren Differenzierung)
• Für einen dissoziativen Krampfanfall sprechen potentiell: Wechselhafter Verlauf, teils mit Pausen, teils zwischenzeitlich "normale" Konversation möglich, Geschlossene, (aktiv) zusammengekniffene Augen, Unrhythmische, asynchrone (chaotische) Bewegungen, Reaktion auf Reize (Berührung, Ansprache), Wechselnde Intensität der Symptome (spontan oder bei Ablenkung/Schmerzreiz), Überstrecken / „stoßende“ Bewegungen des Beckens („Brücke“), Hin- und Herwerfen des Kopfes

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