Weltweit entwickeln mehr als 50 Millionen Menschen, etwa 1 % der Bevölkerung, im Laufe ihres Lebens eine Epilepsie. Dabei gibt es zwei Altersgipfel: das frühe Kindes- und das hohe Erwachsenenalter. Entsprechend vielfältig sind die Ursachen, die zur Anfallsentstehung beitragen. Im hohen Erwachsenenalter sind zerebrovaskuläre Ereignisse und Neoplasien die wichtigsten Auslöser für neu auftretende epileptische Anfälle, die meist zu fokalen Epilepsien führen. Im frühen Kindesalter überwiegen angeborene, also genetische Ursachen, die neben (multi)fokalen auch generalisierte Epilepsien verursachen können.
Epileptische Enzephalopathien (EE) und Developmental and Epileptic Encephalopathies (DEE)
Im Kindesalter werden phänotypisch die epileptischen Enzephalopathien (EE) abgegrenzt, bei denen sich nach initial unauffälliger Entwicklung erst nach dem Auftreten erster epileptischer Anfälle eine Entwicklungsstörung manifestiert. Es wird vermutet, dass die epileptische Aktivität selbst zur Verlangsamung der psychomotorischen Entwicklung beiträgt. Klinisch unterscheidet man hiervon jene Entwicklungsstörungen, bei denen sich epileptische Anfälle erst später im Verlauf manifestieren (developmental and epileptic encephalopathies, DEE).
Genetische Ursachen von Epilepsien
Aufgrund der hohen genetischen Heterogenität von Epilepsien, einschließlich EE und DEE, war die ätiologische genetische Abklärung lange Zeit schwierig. Schätzungsweise werden 70-80 % aller Epilepsien auf genetische Veränderungen zurückgeführt, wobei sowohl monogene als auch oligo- und polygene Faktoren eine Rolle spielen. Vor allem den frühkindlichen Epilepsien, insbesondere den EE und DEE, liegen größtenteils monogene Veränderungen zugrunde, die beim betroffenen Individuum zumeist de novo auftreten. Autosomal-rezessive EE/DEE sind mit einem Anteil von lediglich ca. 6 % der genetisch aufgeklärten Fälle vergleichsweise selten. Diese monogen bedingten Epilepsien können zusätzlich von modifizierenden Faktoren (exogen oder genetisch) beeinflusst werden, die bei einer familiären Variante unterschiedliche phänotypische Schweregrade der betroffenen Familienmitglieder bewirken können.
Die EE und DEE umschreiben eine sehr heterogene Gruppe von schweren Epilepsieerkrankungen im Neugeborenen‑, Säuglings- und Kindesalter. Diese gehen typischerweise mit therapieschwierigen epileptischen Anfällen, Entwicklungsstörung und geistiger Behinderung einher. Häufige Begleitsymptome sind Bewegungsstörungen, muskuläre Hypotonie sowie Autismus-Spektrum- und andere Verhaltensstörungen. Auch komplexe Hirnfehlbildungen können vorkommen. Ohtahara-Syndrom, Epilepsie mit migrierenden fokalen Anfällen (EIMFS), West‑, Dravet‑, Lennox-Gastaut- und Landau-Kleffner-Syndrom sind Beispiele für klassische EE-/DEE-Formen. Auffällig ist die starke ätiologische Überlappung. So kann ein Ohtahara-Syndrom im Laufe der Zeit in ein West-Syndrom und später weiter in ein Lennox-Gastaut-Syndrom übergehen. Die genaue Inzidenz dieses Erkrankungsspektrums ist unklar, Schätzungen reichen jedoch bis 40 % aller sich im Kindesalter manifestierenden Epilepsien. Das West-Syndrom, das sich durch die Trias aus epileptischen Spasmen, Hypsarrhythmie im EEG und Entwicklungsstörung charakterisiert, gehört mit einer Inzidenz von 1:2400 Kindern im ersten Lebensjahr zu den häufigsten EE-/DEE-Formen.
Mutationen in Ionenkanälen zählen zu den häufigsten genetischen Ursachen von EE/DEE. Weitere epilepsieauslösende Krankheitsmechanismen beruhen auf der Beeinträchtigung von Enzymen oder Enzymmodulatoren, intrazellulären Signalkaskaden, Chromatinmodellierung, Zelladhäsion u.v.m. Aufgrund ihrer ausgeprägten genetischen Heterogenität sind entwicklungsbedingte und/oder epileptische Enzephalopathien diagnostisch am besten durch Multigenanalysen zu erfassen, insbesondere durch Panel- bzw. Exomsequenzierung.
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Fokale Epilepsien und ihre genetischen Ursachen
Fokale Epilepsien stellen mit etwa 60 % den größten Anteil aller Epilepsieformen dar. Trotz dramatischer Fortschritte in der hochauflösenden Bildgebung bleibt die morphologische Ursache einer fokalen Epilepsie in mehr als der Hälfte der Fälle ungeklärt. In einigen dieser MRT-unauffälligen Formen spielen genetische Ursachen bei der Epileptogenese eine wichtige Rolle. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass selbst fokale Epilepsien, für die eine strukturelle Läsion im MRT nachweisbar ist, genetisch bedingt sein können. So weisen beispielsweise Patienten mit fokalen kortikalen Dysplasien gelegentlich Mutationen in Genen des „mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway“ auf. Auch die Analyse großer Stammbäume mit zahlreichen Betroffenen einer familiären fokalen Epilepsieform trug zur Identifikation diverser Gene bei. Neben solchen familiären Formen finden sich in diversen sporadischen Fällen mit unauffälliger Familienanamnese auch De-Novo-Varianten als Ursache von fokaler Epilepsie.
Obwohl fokale Epilepsien den Großteil aller Epilepsieformen ausmachen, belaufen sich die mit ihnen assoziierten Gene derzeit auf kaum mehr als ein Dutzend. Es ist daher oft von einer komplex-genetischen Vererbung auszugehen. Nur wenige Studien befassten sich bislang mit der genetischen Heterogenität dieses Krankheitsspektrums. Zwei aktuellen Studien zufolge konnte in lediglich 2 von 251 bzw. 11 von 593 bislang ungelösten sporadischen oder familiären Fällen von fokaler Epilepsie eine ursächliche pathogene bzw. wahrscheinlich pathogene Keimbahnvariante gefunden werden, was einer diagnostischen Ausbeute von 0,8 % bzw. 1,85 % entspricht. Dies wirft die Frage auf, ob diese diagnostische Ausbeute den derzeit hohen Aufwand einer genetischen Abklärung in diesem breiten phänotypischen Spektrum rechtfertigt.
Genetische generalisierte Epilepsien (GGE)
Genetische generalisierte Epilepsien (GGE) machen etwa 30 % aller Epilepsien aus. Neben diesen seltenen monogenen GGE gibt es Kopienzahlveränderungen, die für GGE prädisponieren und in bis zu 3 % der GGE-Fälle detektiert werden können.
Diagnostische Verfahren zur Abklärung von Epilepsie-Ursachen
In der Routinediagnostik zur ätiologischen Abklärung einer bestehenden Epilepsie erfahren Patienten in der Regel eine umfangreiche klinische Phänotypisierung, die neben EEG und bildgebender Untersuchung, insbesondere Magnetresonanztomographie, verschiedene Laboranalysen beinhaltet. In Bezug auf die Identifikation der ätiologischen Ursache einer Epilepsieerkrankung ist die diagnostische Ausbeute dieser Phänotypisierung jedoch gering. Das EEG kann zwar Auskunft über anhaltende epileptische Aktivität geben; unter Umständen erlaubt es sogar eine grobe Klassifizierung der Epilepsie. Jedoch ermöglicht es kaum Rückschlüsse auf die tatsächliche, ggf. genetische Ätiologie, da der EEG-Phänotyp wiederum kaum Rückschlüsse auf den Genotyp zulässt. Mit der bildgebenden Untersuchung verhält es sich nur wenig anders. In einer aktuellen Studie wurden bei 273 von 725 Kindern (37,7 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie morphologische Auffälligkeiten im MRT gefunden. Einzig die Analyse verschiedener Laborparameter erschien in einer gewissen Anzahl von Fällen bei der ätiologischen Diagnosestellung hilfreich. Hierbei verschaffte insbesondere eine umfangreiche metabolische Diagnostik gelegentlich Klarheit.
Die klassische Karyotypisierung spielt in der genetischen Diagnostik von Epilepsien eine untergeordnete Rolle. Die molekulare Karyotypisierung mithilfe von Microarrays ist hingegen durchaus mit einer erwähnenswerten diagnostischen Ausbeute verbunden. Die gezielte Einzelgendiagnostik gerät aufgrund der Möglichkeit von Panel- bzw. Exomsequenzierungen immer weiter in den Hintergrund. Beim klassischen Dravet-Syndrom findet man beispielsweise in >80 % der Fälle eine pathogene Variante des SCN1A-Gens.
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Die genetische Hochdurchsatzdiagnostik hat in den letzten Jahren zu einem Wissenszuwachs geführt. Insbesondere die Paneldiagnostik findet in der Epilepsiegenetik breite Anwendung. Die diagnostische Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik beträgt gemäß Literatur 18-48 %, ist aber nicht frei von „selection bias“. Jüngere Studien an großen Kohorten mit niedrigem Selection bias zeigen eine zu erwartende Ausbeute von gut 25 %. Je nach Phänotyp kann es jedoch deutliche Abweichungen geben. Je nach Anbieter variieren Epilepsie-Panels jedoch in Gengehalt und Größe beträchtlich. Trotz der ausgeprägten Heterogenität gibt es wenige Gene, die bei genetisch bedingten Epilepsien rekurrent mutiert sind.
Die Exomsequenzierung übertrifft erwartungsgemäß die Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik und detektiert pathogene Varianten in 25-44 % der Fälle. Interessanterweise zeigte sich, dass das Mutationsspektrum von Patienten mit Entwicklungsstörung und unspezifischer Epilepsie sehr ähnlich war zu jenem von Patienten mit spezifischer EE/DEE. Jedoch gab es wiederum einen deutlichen Unterschied zum Mutationsspektrum der Patienten mit Entwicklungsstörung ohne Epilepsie. Je nachdem, ob zusätzlich eine Epilepsie vorliegt oder nicht, scheinen genetisch bedingte Entwicklungsstörungen somit auf unterschiedliche Pathomechanismen zurückzuführen zu sein.
Individualisierte Therapieansätze bei genetisch bedingten Epilepsien
Für einige der häufigen genetisch bedingten Epilepsien gibt es eindeutige Nachweise von Wirksamkeit, Wirkungslosigkeit oder gar Kontraindikation verschiedener antiepileptischer Therapien. Diese Evidenz führte zu klaren Behandlungsempfehlungen, welche Behandlung indiziert bzw. kontraindiziert ist, ganz gleich, ob es sich dabei um eine EE/DEE oder eine benigne familiäre Epilepsieerkrankung handelt.
Insgesamt lagen bei 1942 Patienten mit Entwicklungsstörung und Epilepsie 5,3 % aller De-novo-Varianten in Genen, für die evidenzbasierte personalisierte therapeutische Konsequenzen bekannt sind. Auf die weiter oben genannten 33 Gene bezogen, die signifikant mit Epilepsie assoziiert sind, ergibt dies sogar 27,8 %.
Balkenmangel (Agenesie des Corpus Callosum)
Balkenmangel, auch Agenesie des Corpus Callosum genannt, ist eine seltene genetische Anomalie, die in der Entwicklung des Gehirns auftritt. Diese Störung ist durch das Fehlen oder die unvollständige Bildung des Corpus callosum gekennzeichnet, einer Bandstruktur, die die beiden Hemisphären des Gehirns verbindet und die Kommunikation zwischen ihnen ermöglicht. Die Ursachen dieser Anomalie sind vielfältig und können auf genetische Faktoren, Umwelteinflüsse oder eine Kombination beider zurückzuführen sein.
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Ursachen und Symptome
Hirnfehlbildungen, auch als zerebrale Fehlbildungen bezeichnet, sind komplexe genetische Anomalien, die die normale Entwicklung des menschlichen Gehirns beeinträchtigen. Diese Störungen können während der fetalen Entwicklung auftreten und manifestieren sich in unterschiedlichen Formen und Schweregraden. Hirnfehlbildungen können auf Veränderungen in einzelnen Genen oder auf komplexen chromosomalen Aberrationen zurückzuführen sein.
Balkenmangel ist angeboren und manifestiert sich im frühen Kindesalter. Es gibt Menschen, bei denen der Balkenmangel keine Symptome nach sich zieht und nur zufällig entdeckt wird. Körperliche und geistige Entwicklungsverzögerung sowie unkoordinierte willkürliche Bewegungen sind meistens die Symptome des Balkenmangels.
Diagnose
Eine vorgeburtliche Diagnose ist durch Ultraschall möglich.
Assoziation mit anderen Erkrankungen
Balkenaplasie selbst ist ein Symptom von Trisomie 8. Eine freie Trisomie 8 ist nicht lebensfähig. Es gibt aber viele andere Störungen am Chromosom 8, die zu Trisomie 8 gehören, wie z.B. inv dup del 8p, eine Chromosomenstörung.
Im MRT können ein Balkenmangel und eine Ventrikelerweiterung auffallen.
Pitt-Hopkins-Syndrom
Differentialdiagnostisch ist u.a. das Pitt-Hopkins-Syndrom in Betracht zu ziehen. 1978 beschrieben Pitt und Hopkins erstmals zwei Patienten mit einer Entwicklungsstörung, ähnlichem Aussehen und Hyperventilationsanfällen. Folgende äußere Merkmale sind charakteristisch und mit zunehmendem Alter stärker ausgeprägt: tiefliegende Augen mit leicht nach außen oben ansteigenden Lidachsen, prominente Nasenwurzel, leicht gebogener Nasenrücken und abgeflachte Nasenspitze, breite Nasenflügel, kurzes Philtrum, betontes Kinn. Im ersten Lebensjahr fällt eine Muskelhypotonie auf; die meisten Kinder werden in dieser Zeit als „ruhig“ beschrieben. Meist liegt eine schwere globale Entwicklungsstörung vor. Die betroffenen Kinder lernen im Schnitt zwischen dem 3. und 4. Lebensjahr laufen; der Spracherwerb ist stark beeinträchtigt bis fehlend; viele Betroffene verfügen nur über wenige Worte. Die Stimmung wird meist als fröhlich beschrieben. Häufig werden Handautomatismen wie Wedeln oder Klatschen beobachtet. Rund 60% haben ausschließlich im Wachzustand Episoden von Hyperventilation und/oder Apnoe, die nicht im Zusammenhang mit epileptischer Aktivität stehen. Knapp die Hälfte der Patienten hat eine Epilepsie. Schwerwiegende angeborene Fehlbildungen sind selten. Oft liegt eine chronische Obstipation vor. Das Wachstum ist meist nicht beeinträchtigt; etwa ein Drittel entwickelt eine Mikrozephalie.
Krankheitsverursachend ist die Haploinsuffizienz des TCF4-Gens in 18q21.2 durch pathogene Varianten (ca. 70%) und Deletionen (ca. 30%). Das TCF4-Gen hat 20 Exons, davon 18 Protein-codierende (2-19). Das TCF4-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der in der Embryonalentwicklung u.a. eine Rolle spielt.
Neuronale Migration und Gyrierung
Die Migration der ersten Neuronen, die den zukünftigen Kortex bilden, beginnt etwa in der 8. SSW (Schwangerschaftswoche) und endet um die 28. SSW. Die in der Ventrikularzone (VZ) und Subventrikularzone (SVZ) entstehenden Neuronen wandern radial zur Hirnoberfläche über die Fortsätze der Gliazellen in Richtung Pia mater. Auf diese Art formieren sich die Preplate (PP) zwischen der VZ und SVZ und der pialen Oberfläche. Danach teilen die Neuronen durch diese Migration die PP in 2 Teile: die Marginalzone (MZ; zukünftige kortikale Schicht I) und die Subplate (SP).
Die neuronale Migration des Neokortex läuft nach dem Inside-out-Muster ab. Das bedeutet, dass die ältesten Neuronen die kortikale Schicht VI ausbilden und die jüngsten Neuronen die Schicht II. Die Neuronen müssen bei der Migration durch die fetale weiße Substanz (intermediäre Zone, IZ) migrieren. Während des dritten Monats der Fetalperiode wachsen die Hemisphären im Verhältnis zur Insula und formieren Frontal‑, Parietal‑, Okzipital- und Temporallappen. Auf diese Weise entsteht die erste Fissur des Neokortex - die Fissura lateralis cerebri. Im 6. Schwangerschaftsmonat entstehen die ersten Fissuren und primäre Sulci. Am Ende des 6. Monats erscheinen parallel zum Sulcus centralis noch der Gyrus postcentralis und der Gyrus praecentralis. Die Entwicklung der primären Sulci setzt sich während des 7. Monats fort. Im Frontallappen entstehen der Sulcus frontalis superior und inferior. Genau in dieser Zeit entwickelt sich das Operculum frontale und bedeckt den frontalen Anteil der Insula. Während des 8. Monats entwickelt sich der äußere Anteil der Hemisphären, was zur definitiven Überdeckung der Fossa lateralis cerebri führt und somit die Insula fast komplett abdeckt. Während dieser Periode entstehen die sekundären Gyri und Sulci, die sich konzentrisch um die primären Sulci formieren. Das Relief der Großhirnhemisphären ist zu diesem Zeitpunkt noch flach. In den letzten 2 Schwangerschaftsmonaten kommt es zu einer kompletten Abdeckung der Insula. Darüber hinaus werden die tertiären Sulci gemeinsam mit Assoziationsfasern geformt.
Migrations- und Gyrierungsstörungen
Zu dieser Gruppe gehören nach der Klassifikation nach Barkovich aus dem Jahr 2016 die Heterotopien, „Cobblestone“/Pflasterstein-Malformationen und die Gruppe der Lissenzephalien. Störungen in der Formation oder Funktion der Mikrotubuli liegen vielen Hirnmalformationen zu Grunde. Patienten mit Tubulin-Mutationen haben typischerweise eine Mikrozephalie, zerebrale kortikale Dysgenese, Anlagestörungen des Balkens (kein Balken vorhanden oder Formveränderungen des Balkens) und Störungen der anderen Bahnen der weißen Substanz oder der Hirnnerven, abnorme Stammganglien, kortikale Dysgyrie oder einen verkleinerten Kleinhirnwurm sowie eine Asymmetrie des Hirnstamms. Die vermehrte Migration basiert auf Defekten, die durch fehlerhafte Verbindung radialer Glia mit der Glia limitans resultieren.
Bei der Lissenzephalie handelt es sich um eine Störung der Migration, bei der zu wenige Neuronen Richtung Kortex migrieren. Der Kortex ist bei diesem Krankheitsbild glatt, verdickt und ohne Sulci (komplette Lissenzephalie) bzw. vermindert mit flachen Sulci und breiten Gyri (Pachygyrie oder inkomplette Lissenzephalie).
Die subkortikale Bandheterotopie („double cortex“) entsteht durch eine Störung der Migration, bei der nur ein Teil der Neuronen durch die verursachende Mutation betroffen ist. Die daraus resultierende inkomplette Migration der Neuronen, welche den Kortex nicht erreichen, ist im MRT meist als glattes Band in der subkortikalen weißen Substanz zu sehen. Einige subkortikale Bandheterotopien weisen keine DCX-Mutation auf.
Histologisch enthält der Neokortex 6 Schichten. Diese Anzahl ist bei den Lissenzephalien vermindert - es bestehen meist zwischen 2 und 4 Schichten, wobei die häufigste Variante hierbei die Lissenzephalie mit 4 kortikalen Schichten ist. Moderne Klassifikationen basieren nicht mehr auf der Histologie, sondern auf der Genetik der Erkrankungen. Die Mutationen der Tubulin- und MAP-Gene sind für die klassische Lissenzephalie verantwortlich (d. h. Lissenzephalien mit 2 und 4 Schichten). Die Lissenzephalie-Varianten zeigen Mutationen in den anderen Genen.
Heterotopie bedeutet die Ansammlung von Neuronen an abnormer Lokalisation. Diese kann irgendwo zwischen dem Entstehungsort (VZ/SVZ) und der Pia liegen, abhängig davon, wann die Störung in der Migration aufgetreten ist. In manchen Fällen konnten die betroffenen Neuronen die Migration nicht beginnen. In anderen Fällen wurden die Neuronen während der Migration behindert (für immer). Es kann auch sein, dass das Neuron erst kurz vor seiner Ankunft an seinem Bestimmungsort stehen geblieben ist. Dies ist abhängig davon, wo die Neuronen stehengeblieben sind und zu welchem Entwicklungszeitpunkt dieses Ereignis passierte.
Die ehemalige Lissenzephalie Typ 2 wurde nun als Cobblestone/Lissenzephalie-Malformation, nach der Klassifikation von Barkovich aus dem Jahr 2016, eingegliedert. Bei dieser Migrationsstörung ist die Formierung der Glia limitans gestört (meistens aufgrund gestörter Verbindung mit radialen Gliazellen). Auch hier liegen diverse Genmutationen zugrunde. Der Phänotyp dieser Krankheit ist von der Größe der Lücken in der Glia limitans abhängig und auch von der Menge der Neuronen, die durch diese Lücken migrieren. Darüber hinaus sehen die Gehirne mit minimalen Lücken in der Glia limitans und mit minimalem Anteil an Neuronen die durch diese Lücken migrieren fast normal aus. Anderseits zeigt sich bei mittleren Lücken und mehreren Neuronen die durch diese Lücken in der Glia limitans migrieren ein Bild der Polymikrogyrie in der MRT. Und die großen Lücken in der Glia limitans und folglich ungleich mehr Neuronen die durch diese Lücken migrieren formen ein Bild eines glatten Kortex und das MR-tomographische Bild einer Lissenzephalie.
Bei der Polymikrogyrie (PMG) handelt es sich um eine Entwicklungsstörung der kortikalen Organisation, bei der es zur Ausbildung mehrerer kleiner Konvolute durch abnorme Laminierung kommt. Die PMG kann überall in Cerebrum vorkommen, ist aber meistens im perisylvischen Kortex (Punktum maximum posterior) zu sehen und häufig bilateral. Viele Patienten erleiden epileptische Anfälle innerhalb der ersten 5 Lebensjahre.
Die Schizenzephalie ist deutlich seltener als eine PMG und mit dem Alkoholkonsum junger Mütter assoziiert. Sie ist charakterisiert durch eine Spaltbildung der Pia bis zum Ventrikel, deren Rand mit PMG ähnlicher grauer Substanz gesäumt ist (bei fast der Hälfte der Patienten). Die Schizenzephalie ist in der Hälfte der Fälle bilateral.
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