Die Untere Motoneuron-Krankheit (UMN-Krankheit) ist eine Gruppe von neurologischen Erkrankungen, die durch die Degeneration von unteren Motoneuronen gekennzeichnet sind. Diese Nervenzellen befinden sich im Vorderhorn des Rückenmarks und im Hirnstamm und sind für die Steuerung der willkürlichen Muskelbewegungen verantwortlich. Die Zerstörung dieser Neuronen führt zu Muskelschwäche, Atrophie, Faszikulationen und schließlich zu Lähmungen. Die UMN-Krankheit kann verschiedene Ursachen haben, darunter genetische Faktoren, Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Umweltfaktoren.
Neuronale Bewegungskreislauf
Die oberen/ersten Motoneurone und die unteren/zweiten Motoneurone bilden zusammen einen neuronalen Bewegungskreislauf. Die oberen Motoneurone entspringen im motorischen Kortex des Gehirns und projizieren zum Rückenmark. Dort bilden sie Synapsen mit den unteren Motoneuronen, die ihrerseits die Skelettmuskeln innervieren. Dieser Kreislauf ermöglicht die willkürliche Steuerung der Muskelbewegungen.
Motorischer Homunculus
Der motorische Homunculus ist eine bildliche Darstellung der kortikalen Repräsentation verschiedener Körperteile im motorischen Kortex. Er zeigt, welche Bereiche des Kortex für die Steuerung welcher Muskelgruppen zuständig sind.
Ursachen der unteren Motoneuron-Läsion
Läsionen der unteren Motoneurone, die vom Vorderhorn des Rückenmarks zum peripheren Muskel verlaufen, können verschiedene Ursachen haben. Hier können ebenfalls infektiöse und entzündliche Erkrankungen, traumatische Ereignisse und neurodegenerative Erkrankungen die Ursache sein.
Klinische Manifestation
Diese Läsionen zeigen sich klinisch mit Muskelschwäche, Atrophie und Hyporeflexie, wobei die Empfindung intakt bleibt.
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Überblick über Motoneuronerkrankungen
Bei Motoneuronerkrankungen handelt es sich um Erkrankungen des motorischen Nervensystems. Die Leitsymptome sind eine voranschreitende Muskelschwäche („Parese“) sowie Muskelverschmächtigungen („Atrophie“) häufig mit Muskelzuckungen („Faszikulation“) oder eine Muskelsteifigkeit („Spastik“).
Sensible Symptome, d. h. eine Störung des „Gefühls“, sind nicht typisch. Dies ist häufig wichtig zur Abgrenzung von anderen neurologischen Erkrankungen wie Multiple Sklerose und einer Polyneuropathie.
Es kann je nach Erkrankungsausprägung zu einer Schädigung der Motorischen Nervenzelle im Gehirn und Rückenmark (‚1.Motoneuron‘) mit daraus folgender spastischer Lähmung und/oder der Motorischen Nervenzelle die vom Rückenmark zu den Muskeln zieht (‚2.
Häufige Motoneuronerkrankungen
Die häufigste Motoneuronerkrankung ist die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Hauptsymptome der ALS sind eine zunehmende Muskelschwäche an Armen und Beinen sowie Probleme beim Sprechen und Schlucken. Diese Symptome schreiten häufig relativ schnell innerhalb weniger Jahre voran. Therapeutisch ist in Deutschland das Medikament Riluzol zugelassen, zudem gibt es seit 2017 u.a. in den USA, der Schweiz und Korea eine Zulassung für das Medikament Edaravone (nicht in der EU). Daneben gibt es eine Vielzahl von Therapiemöglichkeiten, um einzelne Symptome der Erkrankung, wie z.B. Muskelkrämpfe oder vermehrten Speichelfluss, abzumildern. Neue Therapien werden aktuell in klinischen Studien untersucht. Die Versorgung von Patienten mit einer ALS sollte in einem multidisziplinären Team unter Einbindung einer Spezialambulanz erfolgen.
Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine erbliche Motoneuronerkrankung, die häufig schon im frühen Kindesalter beginnt. Es gibt allerdings auch Verlaufsformen, die erst im frühen Erwachsenenalter zu ersten Symptomen führen. Dabei kommt es zu einer fortschreitenden schlaffen Muskelschwäche an Armen und Beinen. Bei der klassischen Form der SMA (Deletion des SMN1-Gens) gibt es inzwischen die Möglichkeit, mit spezifischen Medikamenten die Erkrankung auch kausal zu behandeln mit der Hoffnung, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.
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Diagnose
Die Diagnose wird durch eine klinisch-neurologische Untersuchung gestellt. Die Diagnose von Motoneuronerkrankungen erfordert eine gute Abgrenzung zu anderen Erkrankungen mit einem ähnlichen Erscheinungsbild. Dabei ist vor allem die sorgfältige klinisch-neurologische Untersuchung durch einen Experten wichtig.
Differenzialdiagnostik
Einige sehr seltene Erkrankungen können ALS-ähnliche Symptome aufweisen. Zu ihnen zählen eine mechanische Schädigung des Rückenmarks (zervikale Myelopathie), Muskelerkrankungen (z.B. Einschlusskörperchenmyopathie), Erkrankungen der peripheren Nerven (motorische Polyneuropathie), bestimmte Formen der Multiplen Sklerose, neurologische Folgeerkrankungen durch Tumore (paraneoplastische Syndrome) und sehr seltene Stoffwechselerkrankungen. Um diese Erkrankungen nachzuweisen oder auszuschließen, stehen verschiedene Untersuchungsmethoden zur Verfügung: Magnetresonanztomographie (Tumor- oder Entzündungserkrankungen des Gehirns und Rückenmarks), Nervenwasseruntersuchung (Infektionen und Autoimmunerkrankungen) oder spezifische Blutuntersuchungen (Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und bestimmte Tumorerkrankungen).
Eine Diagnosestellung kann erschwert sein, wenn nur isolierte Symptome vorhanden sind und kombinierte Symptome des ersten und zweiten motorischen Neurons (noch) fehlen. In Abhängigkeit von den primären Symptomen und Leitsymptomen (Pfeil) kann die Diagnostik erweitert, um Differentialdiagnosen zu stellen oder auszuschließen. Die genannten Differentialdiagnosen, Leitsymptome und diagnostischen Maßnahmen sind als Orientierung und Auswahl zu verstehen. Es handelt sich nicht um eine einheitliche Diagnostik, die bei der jeder Diagnose verbindlich und sinnvoll ist.
Therapie
Es gibt keine Standardbehandlung für Motoneuronerkrankungen. Die Therapie erfolgt meist symptomatisch. Therapeutisch gibt es bislang nur bei sehr wenigen Motoneuronerkrankungen eine kausale Behandlung. Daher ist die sichere Diagnosestellung entscheidend. Es gibt darüber hinaus zahlreiche effektive symptomatische Therapien, um die Beschwerden wie z.B. Schmerzen, Muskelkrämpfe und Bewegungseinschränkungen zu mildern. Wichtig ist daneben das frühzeitige Erkennen und die Behandlung von nächtlichen Atemstörungen und von Schluckstörungen. Dabei kommen neben Medikamenten und Physiotherapie/Logopädie auch Hilfsmittel wie eine nächtliche Heimbeatmung, Ernährungssonden, Orthesen und Roboter zum Einsatz.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die sowohl die oberen als auch die unteren Motoneurone betrifft. Die Symptome umfassen Muskelschwäche, Atrophie, Spastik und Faszikulationen. Die ALS führt zu einer fortschreitenden Lähmung der Muskulatur, einschließlich der Atemmuskulatur, was letztendlich zum Tod führt.
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Zelluläre und molekulare Veränderungen bei ALS
Ein Grundprinzip der ALS besteht darin, dass natürlich vorkommende Eiweiße eine Strukturänderung erfahren - ihre Form ändert sich (Konformationsänderung). Durch die Verformung kommt es zu einer gegenseitigen Anziehung der Eiweiße und es entstehen Zusammenballungen (Proteinaggregate). Nach dem Schneeballprinzip verbinden sich mehr und mehr Eiweiße miteinander. In der Konsequenz ist die Nervenzelle mit Proteinaggregaten überladen und kann ihre Funktion nicht mehr ausüben.
TDP-43 spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der ALS. Unter normalen Bedingungen befindet sich dieses Protein im Zellkern, wo es an der Regulation der Genexpression beteiligt ist. Bei mehr als 90 % aller Menschen mit ALS wird jedoch eine krankhafte Veränderung dieses Proteins beobachtet: TDP-43 verlässt den Zellkern, lagert sich im Zytoplasma der Nervenzellen ab und bildet dort unlösliche Aggregate.
Genetische Faktoren bei ALS
Bei 5-6 % aller Menschen mit ALS sind mehrere Familienmitglieder von ALS betroffen - es liegt eine “familiäre ALS” (F-ALS) vor. Die Rolle genetischer Faktoren wird noch unterschätzt, da bei mindestens 10 % aller Patienten, die keine Familiengeschichte einer ALS aufweisen, genetische Veränderungen vorliegen (“genetische ALS”).
Die häufigsten Mutationen finden sich in den Genen „C9orf72“, „SOD1“, „FUS“, „TARDBP“ und „TBK1“.
Symptome der ALS
Zu Beginn der ALS nehmen Patienten überwiegend Muskelschwäche (Parese), Muskelschwund (Atrophie) sowie Muskelsteifigkeit (Spastik) wahr. Die individuellen Beschwerden hängen davon ab, welches Motoneuron und welche Muskelgruppe stärker betroffen ist.
Eine Betroffenheit des ersten Motoneurons führt zu einer unkontrolliert gesteigerten Muskelspannung, die sich in Steifigkeit (Spastik) sowie einer verminderten Geschicklichkeit und Feinmotorik äußert. Bei Betroffenheit des zweiten Motoneurons können die Nerven der Muskulatur nur noch eingeschränkt aktivieren, es kommt zu Muskelschwäche und Muskelschwund.
Zu 60 bis 70 % treten die ersten Symptome an den Extremitäten auf. In diesen Fällen bemerken Patienten eine Ungeschicklichkeit der Hände, eine Gangunsicherheit oder eine Schwäche der Beine. Zu 30 bis 40 % stellen sich die ersten Symptome beim Sprechen und Schlucken ein (bulbärer Krankheitsbeginn). Bei diesen Patienten ist die Zungen-, Schlund- und Gaumenmuskulatur beeinträchtigt.
Diagnosestellung der ALS
Die wesentlichen Hinweise für eine ALS ergeben sich bereits durch eine körperliche Untersuchung. Neurologisch ausgebildete Ärzte sind in der Lage, ALS-typische Symptome festzustellen. Typischerweise liegen bei ALS-Patienten keine Gefühlsstörung, Nervenschmerzen oder geistigen Einschränkungen vor.
Ein weiteres Merkmal der ALS-Symptomatik ist die langsame Zunahme der Muskelschwäche oder Steifigkeit. Wenn die schmerzlosen Lähmungen schleichend beginnen und allmählich fortschreiten, ohne dass andere neurologische Beschwerden auftreten, entsteht der Verdacht auf ALS. Die äußerlich erkennbaren Symptome können durch zusätzliche Diagnoseverfahren bestätigt und gemessen werden (Elektromyographie, Elektroneurographie, motorisch-evozierte Potentiale).
Therapie der ALS
Die Erkrankung kann auf verschiedenen Ebenen therapeutisch beeinflusst werden. Sie ist jedoch nicht heilbar. Ziel der symptomatischen Therapie ist eine Stärkung der verbliebenen Muskelfunktion mit Krankengymnastik, Ergotherapie, Logopädie, wie auch durch Medikation. Bei dem Medikament Riluzol ist eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufes nachgewiesen worden. Hilfsmittel wie Schienen, Stützkorsett, Rollstuhl, Kommunikationshilfen, Kontrolle von Muskelkrämpfen, Speichelfluss, Unterstützung bei Schluck- und Atemstörungen etc. ermöglichen auf individuelle Behinderungen einzugehen.
Spinale Muskelatrophie (SMA)
Spinale Muskelatrophie (SMA) (SMA): Gruppe von autosomal-rezessiven Syndrome, gekennzeichnet durch progressive proximale Muskelschwäche und -atrophie. Hirnstamm zurückzuführen. Es gibt 5 klinische Arten von SMA, jede mit ihrem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild. Die Erstdiagnose wird klinisch gestellt und durch Gentests bestätigt. Die Therapie ist meist symptomatisch und die Prognose hängt vom klinischen Typ ab.
Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy
Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy: X-chromosomale Störung des Hirnstamms und der unteren Motoneurone, die klassischerweise bei Männern im Alter von 20-50 Jahren auftritt und sich im Laufe der Zeit zunehmend verschlechtert. Manifestationen dieser Krankheit sind Atrophie und Schwäche der Gesichts- und rumpfnahen Muskulatur, Tremor, Faszikulationen, leichte kognitive Beeinträchtigung und einige damit verbundene Endokrinopathien. Die Diagnose wird mit Labor- und Gentests sowie Elektromyografie und Neurografie (EMG/ENG) gestellt.
Primäre Lateralsklerose
Primäre Lateralsklerose: neurodegenerative Erkrankung mit Degeneration der ersten Motoneurone. Die primäre Lateralsklerose tritt meist sporadisch auf, mit Ausnahme einiger Subtypen mit autosomal dominanter Vererbung. Die Erkrankung präsentiert sich ähnlich wie ALS, allerdings mit langsamerem Verlauf und ohne pathologische Befunde der zweiten Motoneurone. Innerhalb von 4 Jahren nach Auftreten der Symptome schreitet bei der Mehrheit der betroffenen Patient*innen die primäre Lateralsklerose zu einer ALS fort. Es gibt keine Heilung für die primäre Lateralsklerose und die Therapie ist rein symptomatisch, ähnlich wie bei der ALS.
Hereditäre spastische Paraplegie (HSP)
Hereditäre spastische Paraplegie (HSP): neurodegenerative Erkrankung mit beidseitiger Schwäche und Spastik der unteren Extremität. Die Erkrankung beruht auf eine erbliche Funktionsstörung der oberen Motoneurone. Ataxie-Teleangiektasien und peripherer Neuropathie präsentieren. Die Therapie ist ähnlich wie bei der ALS, aber mit einer besseren Prognose; das Fortschreiten der Krankheit ist viel langsamer und die Symptome sind in der Regel auf die unteren Extremitäten beschränkt.
Das charakteristische gemeinsame Merkmal der Erkrankungen ist eine sich klinisch stereotyp manifestierende, langsam progrediente spastische Parese der unteren Extremitäten; diese Symptome sind das Resultat einer zentralen distalen Axonopathie des kortikospinalen Trakts; das gleiche Läsionsmuster weisen die Hinterstränge auf. Nicht selten finden sich jedoch auch akzessorische Symptome.
Weitere Ursachen für Motoneuron-Schädigung
Neben den genannten neurodegenerativen Erkrankungen können auch andere Faktoren zu einer Schädigung der Motoneurone führen:
Infektiöse Erkrankungen
Poliomyelitis ist eine durch das Poliovirus verursachte Infektion, die die Vorderhornzellen befällt. Die Übertragung erfolgt fäkal-oral und durch Atemaerosole. Die Erkrankung kann mit neurologischer Progression einhergehen. Die Diagnose erfolgt durch Klinik, Viruskultur, PCR und Serologie. Aktuelle antivirale Mittel sind wirkungslos und die Therapie ist rein symptomatisch. Die verfügbaren Impfstoffe haben diese Krankheit weltweit fast ausgerottet.
Autoimmunerkrankungen
Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) ist eine immunvermittelte Neuropathie, die nach einer bakteriellen oder viralen Infektion oder seltener nach einem auslösenden Ereignis wie einer Immunisierung oder einem Trauma auftreten kann. Das GBS ist durch eine akute, symmetrisch aufsteigende neuromuskuläre Lähmung gekennzeichnet, die zu Atemversagen führen kann. Die Diagnose basiert auf dem klinischen Bild, der körperlichen Untersuchung und dem Liquorbefund. Die Therapie ist meist unterstützend und kann entweder eine Plasmapherese oder i.v-Immunglobulin erfordern.
Multiple Sklerose (MS): chronische entzündliche Autoimmunerkrankung, die zu einer Demyelinisierung des ZNS führt. Das klinische Erscheinungsbild der MS variiert stark in Abhängigkeit von der Lokalisation der Läsionen, beinhaltet jedoch typischerweise neurologische Symptome, die das Sehvermögen, die motorische Funktion und die autonome Funktion beeinträchtigen. Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden, MRT-Bildgebung und Liquoruntersuchung.
Vaskuläre Ereignisse
Schlaganfall: Auch bekannt als zerebrovaskuläres Ereignis. Ein Schlaganfall kann ischämisch (zerebraler Blutgefäßverschluss durch Thrombose oder Embolie) oder seltener hämorrhagisch (intrakranielle Blutung) verursacht sein. Das klinische Erscheinungsbild umfasst neurologische Symptome mit unterschiedlich starken motorischen und sensorischen Verlusten, die dem betroffenen Bereich des Gehirns und dem Ausmaß der Gewebeschädigung entsprechen. Die Diagnose wird durch körperliche Untersuchung und Bildgebung gestellt.
Traumatische Ereignisse
Das Brown-Séquard-Syndrom ist eine spinale Halbseitenlähmung als Folge einer Verletzung, am häufigsten durch ein penetrierendes Trauma. Weitere Ursachen sind Bandscheibenvorfall, Hämatom und maligne Raumforderungen. Die Klinik des Brown-Séquard-Syndroms besteht aus einer ipsilateralen Parese und einem kontralateralen Verlust der Schmerz- und Temperaturwahrnehmung. Die Läsion der oberen Motoneurone manifestiert sich ipsilateral und unterhalb der Hemisektion.
Mangelerscheinungen
Ein Mangel an Folsäure und Vitamin B12 kann unter anderem durch unzureichende Zufuhr, Gastrektomie und einer autoimmunen Zerstörung von Belegzellen des Magens entstehen. Dieser Mangel manifestiert sich klinisch mit Müdigkeit, einer peripheren Neuropathie und sogar mit psychiatrischen Symptomen. Die Diagnose wird durch ein Blutbild und eine Messung des Serum-Vitamin B12 -Spiegels bestätigt.
Forschung
Die Forschung zur UMN-Krankheit konzentriert sich auf das Verständnis der Krankheitsmechanismen, die Entwicklung neuer Therapien und die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten. Schwerpunkte liegen hierbei auf einer genetischen Aufarbeitung und der Möglichkeit einer genaueren postmortalen Diagnosesicherung und -zuordnung, insbesondere bei den Übergangsformen zwischen ALS und fronto-temporaler Demenz (FTD).
Studien
Unser Zentrum ist ein Schwerpunktzentrum für die genetische, molekularbiologische und neuropathologische Erforschung der Amyotrophen Lateralsklerose und der Übergangsformen zu Frontotemporaler Demenz. Dieses ist durch die Rekrutierung internationaler Experten nach Tübingen möglich geworden. Die genetische Erforschung erfolgt in Kooperation mit dem "Center for Genomics and Transcriptomics" Tübingen (CEGAT; Dr. Dr. Saskia Biskup), die molekularbiologische Erforschung zusammen mit dem Zentrum für "Applied Genomics for Neurodegenerative Diseases" (Prof. Dr. Peter Heutink) und die neuropathologische Forschung zusammen mit der Neuropathologie Tübingen (Prof. Manuela Neumann).
Für diese umfassende Erforschung der ALS führt unser Zentrum kontinuierlich eine weite Spannweite an verschiedenen Studien durch. Hierzu benötigen wir insbesondere Blut-, Nervenwasser- und Gewebsproben. Nur dadurch lassen sich die genauen Ursachen der Erkrankung besser verstehen. Wir würden uns freuen, wenn Sie sich zu einer Studienteilnahme bereit erklären würden.