Medikamente, die die Acetylcholin-Wirkung hemmen: Ein umfassender Überblick

Einführung

Medikamente, die die Wirkung von Acetylcholin hemmen, sogenannte Anticholinergika, bilden eine breite und vielfältige Gruppe von Substanzen. Diese Medikamente beeinflussen das cholinerge System, indem sie an Acetylcholinrezeptoren binden und so die physiologischen Effekte des Neurotransmitters Acetylcholin reduzieren oder blockieren. Aufgrund der weitreichenden Bedeutung von Acetylcholin im Körper, insbesondere im Nervensystem, haben Anticholinergika ein breites Anwendungsspektrum, aber auch ein nicht unerhebliches Potenzial für Nebenwirkungen. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte von Anticholinergika, von ihrem Wirkmechanismus und Anwendungsgebieten bis hin zu potenziellen Risiken und Beachtungspunkten.

Das cholinerge System und Acetylcholin

Acetylcholin ist ein wichtiger Neurotransmitter des parasympathischen Nervensystems. Es vermittelt vielfältige physiologische Effekte durch Bindung an muskarinische und nikotinische Rezeptoren.

• Acetylcholin-Freisetzung und -Abbau: Acetylcholin gelangt durch präsynaptische Freisetzung in den synaptischen Spalt und bindet an muskarinische und nikotinische Rezeptoren auf postsynaptischen Zellen. Im synaptischen Spalt wird Acetylcholin durch Acetylcholinesterase (AChE) abgebaut.

• Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR): Diese Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die in fünf Subtypen (M1-M5) unterteilt sind und sich vor allem im ZNS, Herz, Magen-Darm- und Urogenitaltrakt sowie in den Atemwegen befinden.

• Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR): Diese Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die bei Aktivierung zur Depolarisation der Zellmembran durch den Einstrom von Natrium- und Calciumionen führen, was eine schnelle Erregungsübertragung ermöglicht. Nicotinerge Rezeptoren (nAChR) sind immer aufgebaut aus fünf von 17 Untereinheiten. Verschiedene Subtypen sind bekannt. Agonisten an nAChR sind beispielsweise Nicotin oder Vareniclin, antagonistisch wirken Atracurium und Vecuronium.

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Wirkmechanismus von Anticholinergika

Anticholinergika wirken, indem sie die Bindung von Acetylcholin an seine Rezeptoren blockieren. Dadurch wird die Wirkung von Acetylcholin an den entsprechenden Organen und Geweben gehemmt. Bei den muskarinergen Rezeptoren (mAChR) unterscheidet man die Subtypen M1 bis M5, an denen zum Beispiel Pirenzepin (M1), Scopolamin (M2, 4, 5) und Darifenacin (M3) antagonistisch wirken. Bekannte Agonisten (an allen Subtypen) sind das namensgebende Muskarin sowie Pilocarpin.

Anwendungsgebiete von Anticholinergika

Das Einsatzspektrum von Anticholinergika ist breit gefächert und umfasst verschiedene medizinische Bereiche:

• Urologie: Anticholinergika werden zur Behandlung der überaktiven Blase (ÜAB) eingesetzt, da sie die Blase dämpfen und so den Harndrang reduzieren können. Beispiele hierfür sind Darifenacin und Solifenacin, die selektiver an M3-Rezeptoren angreifen und somit ein geringeres Risiko für anticholinerge Wirkungen außerhalb des Urogenitalsystems aufweisen.

• Neurologie: In der Therapie des Morbus Parkinson werden zentral wirksame Anticholinergika eingesetzt, um die Symptome der Krankheit zu lindern. Anticholinerge Parkinsonmedikamente, vor allem Biperiden, werden therapeutisch auch bei extrapyramidal-motorischen Symptomen (EPS) unter Antipsychotika verwendet.

• Gastroenterologie: Anticholinergika können zur Behandlung von Magen-Darm-Beschwerden eingesetzt werden, da sie die Muskeln im Magen-Darm-Trakt entspannen und so Krämpfe und Schmerzen reduzieren können. Die anticholinergen Effekte von Amitriptylin, die unter anderem zur Motilitätshemmung im Magen-Darm-Trakt führen, werden auch therapeutisch genutzt. Zusammen mit den ­analgetischen Effekten der Substanz tragen sie zur Wirksamkeit bei Reizdarmsyndrom bei. Amitriptylin hat sich hier - in niedrigerer Dosierung als zur Depressionsbehandlung (10 bis 75 mg täglich) - als wirksam erwiesen (18).

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• Pneumologie: Anticholinergika werden als Bronchodilatatoren bei Asthma bronchiale und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt, da sie die Bronchien erweitern und so die Atmung erleichtern. Hierbei kommen vor allem inhalative Anticholinergika wie Tiotropium und Ipratropium zum Einsatz.

• Ophthalmologie: In der Augenheilkunde werden Anticholinergika topisch als Augentropfen eingesetzt, um die Pupille zu erweitern (Mydriatika) und die Akkommodation zu lähmen (Zykloplegie). Sie hemmen die Reaktion des M. constrictor pupillae und der M. Kurzwirksame Mydriatika erweitern die Pupillen (z.B. Sie erzeugen eine Mydriasis, aber sie lähmen auch den M.

• Anästhesie: Atropin wird intravenös bei Bradyarrhythmien eingesetzt.

• Weitere Anwendungen: Anticholinergika finden auch Anwendung als Antiemetika (gegen Übelkeit und Erbrechen) und als Spasmolytika (gegen Krämpfe).

Risiken und Nebenwirkungen von Anticholinergika

Anticholinerge Wirkungen lassen sich in periphere und zentrale einteilen. Eine einschleichende Dosierung vermindert in der Regel die Schwere der anticholinergen Effekte. Leichte Nebenwirkungen sind relativ unspezifisch und werden vor allem bei älteren Patienten oft als altersbedingt hingenommen.

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Zu den häufigsten anticholinergen Nebenwirkungen gehören:

• Mundtrockenheit: Dies ist eine der häufigsten Nebenwirkungen, da Anticholinergika die Speichelproduktion reduzieren.
• Sehstörungen: Anticholinergika können die Akkommodation des Auges beeinträchtigen und so zu verschwommenem Sehen führen.
• Verstopfung: Anticholinergika können die Darmbewegung verlangsamen und so zu Verstopfung führen.
• Harnverhalt: Anticholinergika können die Entleerung der Blase erschweren und so zu Harnverhalt führen. Bei Patienten mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen erhöhen inhalative Bronchodilatatoren (Anticholinergika) vor allem zu Therapiebeginn das Risiko für einen Harnverhalt. Klinische Bedeutung hat dies bei Männern mit Prostatahyperplasie (13, 14).
• Zentrale Nebenwirkungen: Anticholinergika können das zentrale Nervensystem beeinflussen und so zu Müdigkeit, Verwirrung, Gedächtnisproblemen und Halluzinationen führen.

Anticholinerge Nebenwirkungen sind bei Risikogruppen und Risikoarzneistoffen häufig. So berichten 1 bis 40 Prozent der Patienten unter Antipsychotika-Einnahme über anticholinerge Effekte wie Mundtrockenheit, Sehstörungen und Obstipation (1). In klinischen Stu­dien brachen 3 bis 43 Prozent der Patienten mit Dranginkontinenz die Behandlung mit Spasmolytika wegen anticholinergen Nebenwirkungen ab; in der ambulanten Versorgung steigt die Rate bis auf 80 Prozent (2). 37 Prozent der zu Hause lebende Patienten über 75 Jahre in Deutschland nehmen anticholinerg wirkende Medikamente ein (3). Solche Effekte sind in der Literatur für mehr als 600 Arzneistoffe beschrieben (4).

Anticholinerge Last und Risikobewertung

Die "anticholinerge Last" eines Patienten wird durch Addition der anticholinergen Scores aller Arzneistoffe ermittelt. Für die Einschätzung des individuellen Risikos müssen jedoch weitere Faktoren berücksichtigt werden wie Dosierung, Applikationsweg, Permeabilität der Substanz durch die Blut-­Hirn-Schranke, Einschränkungen der Eliminationsleistung und Arzneimittelinteraktionen. So ist das Risiko für Mundtrockenheit, zum Beispiel unter Tolterodin, dosisabhängig: unter 2 und 4 mg höher als unter 1 mg. Oxybutynin oral führt mit höherer Wahrscheinlichkeit zu unerwünschten Effekten als Oxybutynin transdermal (22). Butylscopolamin hat eine quaternäre Ammoniumstruktur, passiert schlecht durch Membranen und hat eine orale Bioverfügbarkeit ­unter 1 Prozent. Zentrale anticholinerge Effekte sind daher nicht zu erwarten. Viele Psychopharmaka werden extensiv hepatisch metabolisiert und sind anfällig für Interaktionen auf der CYP-Ebene.

Kontraindikationen

Anticholinerg wirksame Substanzen sind bei bestimmten Erkrankungen absolut oder relativ kontraindiziert, zum Beispiel bei Engwinkelglaukom, gastrointestinaler Obstruktion, Myasthenia gravis, Colitis ulcerosa, Prostatahyperplasie, Harnverhalt und Herzrhythmusstörungen. Hier sind einige wichtige Kontraindikationen von Anticholinergika:

• Engwinkelglaukom
• Unbehandelte Harnretention oder Überlaufblase
• Schwere intestinale Obstruktion oder atonische Darmwand
• Myasthenia gravis
• Tachykardie
• Schwere Herzinsuffizienz

Bitte beachten Sie, dass die aufgeführten Kontraindikationen der Anticholinergika keine vollständige Liste ist und je nach Wirkstoff und individueller Situation variieren können. Anticholinergika sollten bei Patienten mit Glaukom, Harnverhalt und Darmverschluss vermieden werden.

Interaktionen

Anticholinergika können mit verschiedenen Arzneimitteln interagieren und somit unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Medikamenten, die anticholinerge Wirkungen haben, kann es zu einer verstärkten Wirkung kommen und somit zu unerwünschten Wirkungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung, Sehstörungen und kognitiven Beeinträchtigungen führen. Eine gleichzeitige Einnahme von Anticholinergika und bestimmten Arzneimitteln, wie z.B. trizyklischen Antidepressiva, kann zu einer Verstärkung der anticholinergen Wirkung führen. Darüber hinaus können Anticholinergika auch die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen, die von der cholinergen Übertragung abhängen, wie z.B. von Cholinesterase-Hemmern.

Anticholinergika bei älteren Menschen

Ältere Patienten reagieren besonders sensibel auf anticholinerge Medikamente. Zu den Risikogruppen gehören Patienten mit psychiatrischer Medikation, mit Demenz und Morbus Parkinson oder unter Polymedikation sowie alte Menschen. Alte Patienten sind aus verschiedenen Gründen besonders gefährdet. ­Generell ist ihre Metabolisierungs- und Eliminationskapazität eher eingeschränkt, und es kann zu altersabhängigen Veränderungen der cholinergen Transmission kommen (lesen Sie dazu auch Titelbeitrag in PZ 33/2013) (6, 31). Die PRISCUS-Liste für ungeeignete Arzneimittel im Alter berücksichtigt die anticholinergen Effekte von Arzneistoffen. Polymedikation kann über Arzneimittelinteraktionen und die Addi­tion verschiedener UAW das Risiko für ernsthafte Folgen erhöhen. So wird zum Beispiel das Sturzrisiko sowohl durch anticholinerge als auch durch sedierende Substanzen gesteigert. Alte Menschen leiden zudem oft an Erkrankungen, bei denen Anticholinergika therapeutisch eingesetzt werden, wie Morbus Parkinson oder Dranginkontinenz.

Eine prospektive Beobachtungsstudie in JAMA Network Open (2025; DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.19819) ermittelt einen ungünstigen Einfluss auf die körperlichen Kräfte.

Besonders zu beachten ist die kognitive Verschlechterung unter Anticholinergika bei alten Menschen und Demenzpatienten. Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen dem Ansetzen einer anticholinergen Medikation und der kognitiven Verschlechterung oder einem erhöhten Risiko, eine Demenz zu entwickeln (3, 33, 34). Diese Substanzen sollten bei Demenzpatienten daher nicht eingesetzt werden. Der Einsatz von Anticholinergika bei Patienten mit Morbus Parkinson sollte nie unkritisch erfolgen, da diese Patientengruppe besonders vulnerabel gegenüber Veränderungen der Kognition und des autonomen Nervensystems ist.

Fallbeispiel

Eine 68-jährige Patientin ist aufgrund einer langjährigen schizophrenen Erkrankung stabil eingestellt auf Olanzapin und Bupropion. Weiterhin nimmt sie Pantoprazol (Dauertherapie nach mehrfachen Ulcera), Tramadol (fest angesetzt bei Arthroseschmerz und NSAR-Unverträglichkeit) und Diazepam (zur Nacht). Vom Urologen erhält sie neu verordnet Ciprofloxacin (Harnwegsinfekt) und Tolterodin (beginnende Dranginkontinenz). Drei Tage nach Einlösen der Rezepte kommt die Patientin erneut in die Apotheke. Sie fühlt sich schlecht, klagt über Unruhe, verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit und Obstipation. Sie hatte früher schon Stuhlgangsprobleme, jetzt »geht gar nichts mehr«. Sie möchte Bisacodyl-Dragees und ein Mittel zur Beruhigung kaufen.

Verordnungskaskaden

Verordnungskaskaden rücken zunehmend in den Fokus der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS). Man versteht darunter die Verordnung neuer Arzneistoffe, um die Nebenwirkungen einer bestehenden Medikation zu ­behandeln. Besonders kritisch: muskarinerge Spasmolytika zur Behandlung einer Dranginkontinenz bei Patienten mit Demenz, die Cholinesterasehemmer erhalten. Substanzen wie Rivastigmin, Galantamin und Donepezil hemmen vor allem zentral den Abbau von Acetylcholin, haben aber auch periphere Wirkungen und können beispielsweise zu Dranginkontinenz führen. Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten unter der Therapie mit Cholinesterasehemmern eine höhere Wahrscheinlichkeit hatten, parallel anticholinerge Spasmolytika zu erhalten (34, 36).

Pharmazeutische Betreuung und Absetzen von Anticholinergika

Um seine Patienten pharmazeutisch gut betreuen zu können, sollte der Apotheker die wichtigsten anticholinergen Wirkungen kennen - und erkennen, wenn ein Patient Hinweise darauf zeigt. Der neue oder verstärkte Wunsch nach Laxanzien oder befeuchtenden Augentropfen, Klagen über neu aufgetretene Sehstörungen oder Kreislaufbeschwerden können solche Warnsignale sein. Bei Risikopatienten mit Multimedikation ist es oft hilfreich, sich die anticholinerge Last anzusehen. Werden risikobehaftete Arzneistoffe verordnet, sollte der Apotheker den Patienten nach Möglichkeit auf anticholinerge Nebenwirkungen hinweisen. Dies ist insbesondere bei psychia­trischen Patienten schwierig, da die Beratung die Compliance nicht gefährden darf.

Angesichts der Belastung durch anticholinerge Nebenwirkungen stellt sich immer wieder die Frage, ob der Arzneistoff abgesetzt werden sollte. Bei Patienten mit EPS unter Antipsychotika wird empfohlen, nach dreimonatiger erfolgreicher Therapie mit Anticholinergika einen Absetzversuch zu starten (11). Anticholinerge Nebenwirkungen verschwinden im Allgemeinen bald nach dem Absetzen. Verschiedene Untersuchungen zeigten, dass auch kognitive Einschränkungen reversibel sind (33). Dies ließ sich allerdings nicht in allen Studien reproduzieren, wobei möglicherweise eine zu kurze Beobachtungsdauer eine Rolle spielt (39, 40). Ein wichtiges Ergebnis dieser Absetzstudien war, dass die Therapie mit anticholinerg wirkenden Substanzen oft ohne negative Effekte beendet werden konnte.

Alternativen zu Anticholinergika

Treten anticholinerge Nebenwirkungen auf, stehen oft risikoärmere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffgruppe zur Verfügung.

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