Das Glioblastom, ein besonders aggressiver Hirntumor, stellt eine erhebliche Herausforderung für die moderne Medizin dar. Obwohl es derzeit nicht heilbar ist, können Krebsmediziner durch Operation, Bestrahlung und Chemotherapie die Lebenszeit der Betroffenen verlängern. Die Entwicklung wirksamer Medikamente gegen Hirntumore wird jedoch durch die Blut-Hirn-Schranke erschwert, die viele Krebsmedikamente daran hindert, ins Gehirn zu gelangen. Dies schränkt die Auswahl an möglichen Behandlungen ein. In den USA und weltweit werden jedoch kontinuierlich Fortschritte erzielt, die neue Hoffnung für Patienten wecken.
Neue Therapieansätze und Wirkstoffe
Vortioxetin: Ein Antidepressivum als Hoffnungsträger
Forschende um ETH-Professor Berend Snijder haben einen Wirkstoff entdeckt, der Glioblastome zumindest im Labor wirksam bekämpft: das Antidepressivum Vortioxetin. Snijders Postdoktorandin Sohyon Lee fand es mithilfe einer speziellen Screening-Plattform, die die Forschenden in den vergangenen Jahren an der ETH Zürich entwickelt haben. Diese Plattform nennen sie Pharmakoskopie. Die Ergebnisse ihrer Studie wurden in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.
Die Pharmaskopie ermöglicht es den ETH-Forschenden, gleichzeitig hunderte von Wirkstoffen an lebenden Zellen aus menschlichem Krebsgewebe zu testen. In ihrer Studie konzentrierten sie sich vor allem auf neuroaktive Substanzen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren, wie zum Beispiel Antidepressiva, Antiparkinsonmittel oder Antipsychotika. Durch Bildgebungsverfahren und Computeranalysen stellten die Forschenden fest, welche Substanzen auf die Krebszellen wirken.
Für das Screening analysierte die Studienerstautorin Sohyon Lee frisches Krebsgewebe von Patient*innen, die kurz zuvor am Universitätsspital Zürich operiert wurden. Dieses Gewebe wurde dann von den ETH-Forschenden im Labor aufbereitet und auf der Pharmaskopie-Plattform gescreent. Bei den Tests zeigte sich, dass einige - aber nicht alle - der getesteten Antidepressiva überraschend wirksam gegen die Tumorzellen waren. Diese Medikamente wirkten besonders gut gegen den Hirntumor, wenn sie rasch eine Signalkaskade auslösten, die für neuronale Vorläuferzellen wichtig ist, aber auch die Zellteilung unterdrückt.
Die ETH-Forschenden nutzten zudem ein Computermodell, um über eine Million Substanzen auf ihre Wirksamkeit gegen Glioblastome zu testen. Dabei stellten sie fest, dass die gemeinsame Signalkaskade von Neuronen und Krebszellen eine entscheidende Rolle spielt. Schließlich testeten USZ-Forschende Vortioxetin an Mäusen mit einem Glioblastom.
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Nun bereitet die Gruppe aus ETH- und USZ-Forschenden zwei klinische Versuche vor. In einer der Studie werden Glioblastom-Patientinnen zusätzlich zur Standard-Behandlung (Operation, Chemotherapie und Bestrahlung) mit Vortioxetin behandelt. „Der Vorteil von Vortioxetin ist, dass es sicher und sehr kostengünstig ist“, sagt Michael Weller, Professor am Universitätsspital Zürich und Direktor der Klinik für Neurologie. Er ist Mitautor der in Nature Medicine veröffentlichten Studie. Allerdings warnt er Patientinnen und ihre Angehörigen davor, Vortioxetin selbst zu besorgen und ohne ärztliche Aufsicht einzunehmen. „Wir wissen noch nicht, ob das Medikament bei Menschen wirkt und welche Dosis erforderlich ist, um den Tumor zu bekämpfen. Deshalb sind klinische Studien notwendig. Dennoch findet er, dass das Resultat dieser Studie ideal sei. „Wir gingen von diesem schrecklichen Tumor aus, haben bestehende Medikamente gefunden, die dagegenwirken.
Vorasidenib: Ein zielgerichteter Wirkstoff gegen Gliome mit IDH-Mutation
In den USA wurde mit Vorasidenib ein neuer Wirkstoff zur Behandlung bestimmter Hirntumore zugelassen. Auch die europäische Arzneimittelbehörde EMA prüft derzeit einen Zulassungsantrag für den Wirkstoff.
Gliome sind eine Gruppe von Hirntumoren, die aus Glia- oder Vorläuferzellen im zentralen Nervensystem entstehen. Man kann sie einteilen nach dem Zelltyp, dem sie am meisten ähneln. Mutationen in Genen für die Isocitrat-Dehydrogenasen 1 und 2 (IDH1 und 2) werden mit einer Reihe von Krebsarten in Verbindung gebracht. Das aufgrund der IDH-Mutation akkumulierte 2-Hydroxyglutarat (2-HG) gilt als Onkometabolit. 2-HG stimuliert epigenetische Fehlregulierungen und blockiert die Zelldifferenzierung.
Der neue Wirkstoff Vorasidenib ist in den USA nun für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwölf Jahren mit Astrozytom oder Oligodendrogliom des Grades 2 mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation nach einer Operation, einschließlich Biopsie, Subtotalresektion oder Totalresektion, zugelassen. Wie Ivosidenib ist Vorasidenib ein Arzneistoff des Pharmaunternehmens Servier. Vorasidenib hemmt neben der IDH1 auch die IDH2 und weist eine bessere ZNS-Gängigkeit auf als Ivosidenib.
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der placebokontrollierten und doppelblinden Phase-III-Studie Indigo. In diese wurden Patienten mit residualen oder rezidivierenden Gliomen vom Grad 2 und einer IDH1/2-Mutation, die als einzige Behandlung operiert wurden, aufgenommen. Vorasidenib zeigte im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Zeit bis zur nächsten Intervention (TTNI). Das mediane PFS betrug 27,7 Monate unter Vorasidenib versus 11,1 Monate unter Placebo. Die mediane TTNI wurde für Vorasidenib noch nicht erreicht und lag für Placebo bei 17,8 Monaten.
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Die in der US-amerikanischen Fachinformation empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 40 mg oral einmal pro Tag. Kinder mit einem Gewicht ab 40 kg nehmen ebenfalls diese Dosis ein. Für leichtere Kinder sind 20 mg oral einmal täglich empfohlen.
Vorasidenib wirkt zielgerichtet und damit schonender, im Vergleich zu einer Chemotherapie eher wie ein Präzisionswerkzeug anstelle eines Vorschlaghammers. Ärzte haben damit eine neue Behandlungsoption, bevor sie zur Chemo greifen müssen. Vorasidenib wird als tägliche Pille eingenommen. Der Wirkstoff gelangt über die Blutbahn ins Gehirn und hindert die Tumore daran, weiterzuwachsen - zumindest für eine gewisse Zeit. Es könnte der Anfang von neuen Therapieformen bei Hirntumoren sein.
In einer Studie haben die Wissenschaftler es bei 331 Menschen getestet, die bereits operiert wurden, aber noch keine Chemo- oder Strahlentherapie erhalten haben: Bei den Patienten, die das Medikament bekamen, dauerte es länger, bis ihre Tumore wieder zu wachsen begannen: Im Schnitt gewannen sie fast eineinhalb Jahre mehr Zeit. Das Mittel zögerte auch eine weitere Behandlung mit einer Bestrahlung oder Chemotherapie hinaus. Klar ist: Dieses neue Medikament heilt die Patienten nicht. Aber es verlangsamt das Fortschreiten ihrer Krebserkrankung.
Bevacizumab: Ein Antikörper zur Eindämmung des Krebswachstums
Vor allem in den USA wird zur Behandlung von Glioblastomen der Wirkstoff Bevacizumab eingesetzt. Das Medikament ist keine Chemotherapie im klassischen Sinne, sondern eine Therapie mit einem Antikörper, der das Krebswachstum eindämmen soll.
Glioblastome können nur deshalb so schnell wachsen, weil sie ein dichtes Geflecht an Blutgefäßen ausbilden. Dazu produzieren die Tumorzellen große Mengen des Wachstumsfaktors VEGF. Bevacizumab bindet und blockiert diesen Wachstumsfaktor und verhindert so, dass neue Blutgefäße gebildet werden. Allerdings wirkt sich der Wachstumsfaktor VEGF nicht nur auf die Bildung neuer Blutgefäße aus. Im zentralen Nervensystem übt er außerdem eine stimulierende und schützende Wirkung aus. Wie sich eine Blockade des VEGF-Kreislaufs durch Bevacizumab auf die Funktion der Nervenzellen auswirkt, wurde bislang nicht hinreichend untersucht.
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Metronome Chemotherapie in Kombination mit Entzündungshemmern
In klinischen Studien in den USA sowie in Deutschland versuchen Ärzte das Blutgefäßwachstum mit unterschiedlichen Ansätzen zu hemmen und damit die Hirntumore auszuhungern. Auf einer Tagung des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und des Helios Klinikums Berlin-Buch über Hirntumore berichtete Prof. Peter Vajkoczy vom Universitätsklinikum Mannheim der Universität Heidelberg über eine klinische Pilotstudie, bei der Patienten statt einer hochdosierten, in Intervallen verabreichten Chemotherapie, kontinuierlich über Wochen hinweg ein niedrigdosiertes Krebsmedikament in Kombination mit einem Entzündungshemmer erhielten. „Von den 30 Glioblastompatienten, die in die Studie eingeschlossen waren, betrug die mittlere Überlebenszeit bei sehr guter Verträglichkeit 17 Monate, was günstig im Vergleich mit herkömmlichen Therapien ist“, sagte Prof.
Die Ausbildung neuer Blutgefäße, Angiogenese genannt, spielt eine wichtige Rolle für das Krebswachstum, da Tumore über die Blutbahn Nährstoffe und Sauerstoff beziehen. Damit sie nicht verhungern, senden die Tumorzellen Signale in Form von Botenstoffen an die umliegenden Blutgefäße. Sie lösen so die Bildung neuer Blutgefäße aus, die zu ihnen hin wachsen und an die die Krebszellen binden können. Mehr als 25 solcher Botenstoffe sind bis heute bekannt. Einer der wichtigsten ist der Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), der als der zentrale Faktor gilt, der Gefäße neu wachsen lässt.
Normalerweise erhalten Patienten hohe Dosen dieser Zellgifte (Cytostatika) für einen bestimmten Zeitraum, auf den eine Erholungsphase folgt. In der Chemotherapie-freien Zeit kann sich jedoch auch der Tumor wieder erholen und neues Blutgefäßwachstum auslösen. Bei der metronomen, niedrigdosierten Chemotherapie hingegen, die die Ärzte über Wochen hinweg verabreichen, wollen sie ausschließen, dass sich neue Blutgefässe bilden können. Zugleich kombinierten die Mannheimer Kliniker das Cytostatikum mit dem entzündungshemmenden Stoff Rofexocib, einem Medikament, das im Herbst 2004 in anderem Zusammenhang vom Markt genommen wurde, und das sie durch den Entzündungshemmer Celebrex ersetzten. Beide Entzündungshemmer wirken auch anti-angiogen, da sie die vermehrte Bildung des Wachstumsfaktors VEGF in Tumorzellen hemmen. Dieses Enzym ist vor allem in Glioblastomen in großen Mengen nachweisbar.
Herausforderungen und Einschränkungen
Die Blut-Hirn-Schranke
Hirntumore sind medikamentös so schwer zu behandeln, weil die Blut-Hirn-Schranke verhindert, dass bestimmte Stoffe aus dem Blut in das Gehirn gelangen können. Diese Schranke ist eine wichtige Barriere, die das Organ vor schädlichen Stoffen oder Krankheitserregern schützt. Gleichzeitig erschwert sie, dass Medikamente dorthin gelangen können.
Unerwünschte Nebenwirkungen und kognitive Einschränkungen
In einer großen Therapiestudie ergaben sich Hinweise darauf, dass Glioblastom-Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, kognitive Einschränkungen entwickeln können. Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Ruhr-Universität Bochum (RUB) hat deshalb untersucht, wie Bevacizumab auf Nervenzellen direkt wirkt. Ihre Ergebnisse beschreiben die Forscher in der Zeitschrift Frontiers in Cellular Neuroscience.
Sie untersuchten anhand von Hirnschnitten und Zellkulturen von Ratten, welche Auswirkungen Bevacizumab auf die Zellen des Hippocampus hat. Dabei konzentrierten sie sich auf drei Aspekte: die neuronale Plastizität der Zellen, die Dornenfortsätze auf den Nervenzellen und die Art, wie die Zellen Reize übertragen. Alle drei Komponenten sind wichtige Faktoren für die Kognition und Gedächtnisbildung. In allen untersuchten Bereichen zeigten sich unter der Gabe von Bevacizumab Auffälligkeiten. „In unserer Studie konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass Bevacizumab die Funktion des Hippocampus beeinflussen kann“, fasst Prof. Dr. Denise Manahan-Vaughan, Leiterin der Abteilung für Neurophysiologie an der RUB, die Ergebnisse der Untersuchung zusammen.
Hohe Therapiekosten
Das Medikament Vorasidenib ist sehr teuer: In den USA kostet die Behandlung mit Vorasidenib derzeit knapp 480.000 US-Dollar im Jahr. Das Medikament kauft den Patienten ein bisschen mehr Zeit.
Fehlende Langzeitdaten
Bisher fehlen Daten, wie sich das Medikament Vorasidenib langfristig auswirkt. Wie oft kann es bei einem Menschen eingesetzt werden, um den Tumor zu schrumpfen, fragt der Neurologe Schiff. Wie lange hält die Wirkung an? Und kann es die kognitive Funktionen und letztlich die Lebensqualität der Patienten verbessern? Derzeit laufen Studien, wie sich Vorasidenib mit anderen Behandlungsoptionen kombinieren lässt.
Innovative Ansätze zur Umgehung der Blut-Hirn-Schranke
Medikamententransport über Nasentropfen
Wissenschaftler haben herausgefunden, dass Medikamente mithilfe von Nasentropfen direkt ins Gehirn transportiert werden können. Möglicherweise können so zukünftig Hirntumoren bekämpft werden.
Ein Forschungsteam der Washington University School of Medicine (WashU) in St. Louis und der Northwestern University hat erstmals bewiesen, dass Medikamente in Form von Nanopartikeln über Nasentropfen direkt ins Gehirn gelangen können. Dort aktivieren diese Partikel gezielt das Immunsystem, um Tumorzellen zu bekämpfen - ohne dass ein chirurgischer Eingriff notwendig ist. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich im Fachjournal PNAS veröffentlicht.
Die Nasenhöhle ist über Nervenbahnen direkt mit dem Gehirn verbunden. Besonders der Trigeminusnerv, der Gesicht und Nase versorgt, bietet eine Art "biologischen Zugang". Die in der Studie verwendeten Nanopartikel gelangten über diesen Nerv direkt in den Bereich des Tumors.
Die Partikel bestehen aus winzigen Goldkernen, die von kurzen DNA-Fragmenten umhüllt sind. Diese sogenannten "sphärischen Nukleinsäuren" wurden so entwickelt, dass sie das Immunsystem aktivieren, sobald sie das Gehirn erreichen. In Tierversuchen genügte es, die Substanz als Tropfen in die Nasenhöhle zu geben - sie wanderte eigenständig an den Ort, an dem sie wirken sollte.
Der zentrale Mechanismus beruht auf der Aktivierung des sogenannten cGAS-STING-Signalwegs. Dieses System erkennt fremde DNA und löst eine Reihe von Abwehrreaktionen aus, darunter die Produktion von Botenstoffen, die Immunzellen zum Tumor lenken.
Durch die Aktivierung des STING-Signalwegs wird aus einem "kalten" ein "heißer" Tumor, der für Immunzellen sichtbar wird. In den Experimenten der Forscher veränderte sich das Tumorgewebe deutlich: Die Anzahl der Entzündungszellen stieg an, während die Krebszellen zurückgingen.
Die Kombination der Behandlung mit sogenannten Checkpoint-Hemmern - Medikamenten, die das Immunsystem zusätzlich stimulieren - führte dazu, dass die Tumoren vollständig verschwanden. Die behandelten Mäuse blieben langfristig tumorfrei, was auf eine nachhaltige Immunantwort hinweist.
Im Gegensatz zu bisherigen Ansätzen, bei denen Medikamente direkt in den Tumor injiziert werden müssen, ist diese Methode nicht invasiv. Sie könnte daher auch für geschwächte Patienten geeignet sein, die keine weiteren Eingriffe verkraften können.
In den Experimenten der Forscher veränderte sich das Tumorgewebe deutlich: Die Anzahl der Entzündungszellen stieg an, während die Krebszellen zurückgingen.
mRNA-Impfstoffe zur Stärkung des Immunsystems
Ein einfacher mRNA-Impfstoff könnte die Krebsmedizin revolutionieren - er macht selbst resistente Tumoren wieder angreifbar und stoppt deren Wachstum.
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