Die systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene, potenziell lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung, die durch Fibrosierung der Haut und innerer Organe gekennzeichnet ist. Vor allem die diffuse kutane Verlaufsform (dcSSc) - früher als Sklerodermie bezeichnet - geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher. Lungenbeteiligungen wie die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) sind häufige Komplikationen und Hauptursache für die Letalität. Die Entstehung der Sklerodermie ist weiterhin nicht vollständig erforscht und bedarf daher weiterer Studien. Ein internationales Autorenteam (Erstautor: Lenny van Bon, Boston School of Medicine) veröffentlichte im New England Journal of Medicine Forschungsergebnisse, die einen Beitrag zur Erforschung der Entstehung und Entwicklung dieser seltenen Krankheit leisten.
Die Rolle von CXCL4 als Biomarker
Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass das Chemokin CXCL4 das vorherrschende Signalprotein ist, das bei Patienten mit einer systemischen Sklerodermie durch bestimmte Zellen des Immunsystems (plasmazytoide dendritische Zellen) vermehrt produziert wird. Das Chemokin CXCL4 kann als Biomarker für die Krankheit herangezogen werden, so die Autoren.
Der Typ-I-Interferon-(IFN)-Signalweg als Prognosemarker
Klassische Entzündungsmarker wie CRP oder ANA-Titer korrelieren nur eingeschränkt mit dem Krankheitsverlauf bei dcSSc. In Sachen Prognosemarker ist in den letzten Jahren vermehrt der Typ-I-Interferon-(IFN)-Signalweg in den Fokus der Forschung gerückt. Hinweise auf dessen pathophysiologische Relevanz stammen vor allem aus genetischen und transkriptomischen Analysen. Ob eine erhöhte Aktivität des IFN-Signalwegs im Serum jedoch tatsächlich mit der Krankheitsaktivität und dem klinischen Verlauf bei dcSSc korreliert, war bisher unklar.
Eine US-amerikanische Forschergruppe der Yale- Universität untersuchte in einer retrospektiven Kohortenstudie den Zusammenhang zwischen Serum-IFN-Scores und klinischen Endpunkten bei Patienten mit dcSSc. Analysiert wurden Daten aus zwei etablierten Kohorten: Der US-amerikanischen PRESS-Inzidenzkohorte (n = 110) und der britischen STRIKE-Prävalenzkohorte (n = 72). Als Vergleich dienten 32 gesunde Kontrollpersonen.
Die Klassifikation in IFN-hoch und IFN-niedrig erfolgte auf Basis der Serumkonzentrationen von sechs IFN-induzierten Chemokinen (CCL2, CCL8, CCL19, CXCL9, CXCL10, CXCL11), gemessen mittels Luminex-Multiplex-Assay. Als primäre Endpunkte galten Veränderungen des modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS), der Lungenfunktionsparameter forcierte Vitalkapazität (FVC) und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) sowie des Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) nach 12 Monaten.
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Ergebnisse der Kohortenstudie
In der PRESS-Kohorte wiesen IFN-hoch-Patienten bereits zu Studienbeginn signifikant schlechtere Lungenfunktionswerte auf (FVC: 72,0 % vs. 85,3 %; DLCO: 56,8 % vs. 76,6 %). Auch die funktionelle Beeinträchtigung (HAQ-DI) war ausgeprägter (Median 1,4 vs. 0,8). Diese Unterschiede persistierten während der Nachbeobachtungszeit (Median: 34 Monate).
In der STRIKE-Kohorte zeigte sich, dass Patienten mit hohem IFN-Score eine kürzere mediane Erkrankungsdauer aufwiesen, was auf eine höhere Krankheitsaktivität hindeutet. Zudem verschlechterte sich bei 39 % der IFN-hoch-Patienten die FVC innerhalb von 12 Monaten, verglichen mit 17 % der IFN-niedrig-Gruppe. Die 5-Jahres-Mortalität war in der IFN-hoch-Gruppe deutlich erhöht (24,9 % vs. 8,6 %).
Klinische Bedeutung des IFN-Scores
Die Studienergebnisse liefern Hinweise darauf, dass der Serum-IFN-Score ein valider Marker für die Krankheitsaktivität und Prognose bei dcSSc sein könnte. Der IFN-Score erlaubt eine frühe Identifikation von Hochrisikopatienten - unabhängig von der Krankheitsdauer oder bisherigen Therapie. Die prädiktive Aussagekraft vor allem im Hinblick auf die pulmonale Verschlechterung und Gesamtmortalität könnte von klinischem Nutzen sein. Zwar sei die Studie retrospektiv angelegt worden, dennoch sind die Autoren der Ansicht, dass die konsistenten Ergebnisse in zwei unabhängigen Kohorten den IFN-Score als künftigen Risikomarker bei dcSSc prädestinieren.
Strahlentherapie bei Sklerodermie-Patienten mit Krebs
Die Behandlung von Krebspatienten mit Sklerodermie stellt eine besondere Herausforderung dar, insbesondere wenn eine Strahlentherapie erforderlich ist. Mehrere Studien haben die Auswirkungen der Strahlentherapie auf Sklerodermie-Patienten untersucht, wobei die Ergebnisse hinsichtlich der Toxizität und der Behandlungsoptionen variieren.
Studien zu Strahlentherapie und Sklerodermie
Eine Studie untersuchte 20 Krebspatienten mit Sklerodermie und stellte fest, dass 15 von 20 Patienten akute toxische Wirkungen aufwiesen, von denen drei dritten oder höheren Grades waren. Sieben Patienten litten an einer selbstlimitierenden Strahlendermatitis ersten oder zweiten Grades. Chronische toxische Strahlenfolgen traten bei 13 der 20 Patienten auf, von denen drei schwerer ausfielen (dritt- oder höhergradig). Aus diesen Untersuchungsergebnissen wurde geschlossen, dass einige bestrahlte Patienten mit Sklerodermie zwar erhebliche Strahlenfolgen erleiden, das Auftreten von höhergradigen Toxizitäten allerdings nicht so hoch ausfiel, wie anfänglich vermutet.
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Eine andere Studie mit sechs an Brustkrebs erkrankten Sklerodermie-Patientinnen ergab, dass bei jeder Patientin eine akute Strahlenreaktion festgestellt wurde, zwei davon drittgradig. Bei drei Patientinnen kam es zu späten Strahlenreaktionen ersten oder zweiten Grades. Hier wurde erwähnt, dass das Risiko, akute oder späte Strahlenreaktionen zu entwickeln, bei Sklerodermie-Patienten erhöht sei. Therapieoptionen sollten individuell und genau in multidisziplinären Tumorbesprechungen diskutiert werden.
Wiederum wurden 30 Brustkrebs-Patientinnen mit Sklerodermie auf Hauterscheinungen wie Erytheme, Blasenbildung und Hautverdickungen im Bereich der Bestrahlung sowie die Entwicklung einer Lungenfibrose untersucht. Besonders auffällig sei, dass es bei über der Hälfte der Patienten zu einer Hautverdickung im Bestrahlungsbereich, jedoch ohne Anzeichen eines generalisierten Erkrankungsbildes, kam. Dessen Entwicklung und Ausprägung korreliere allerdings nicht mit dem Scleroderma-Hauttyp, dem Antikörperstatus oder der Krankheitsdauer und scheint nicht unvermeidlich zu sein. Die Anwendung einer Strahlentherapie wird hier bei Brustkrebs als eine Option betrachtet, die auf der informierten Präferenz der Patientin beruht.
Eine weitere Publikation führte auf, dass die beobachteten akuten und chronischen Strahlenfolgen der Haut, der Lunge und des Herzens bei vier Sklerodermie-Patientinnen mit Brustkrebs akzeptabel zu sein schienen.
Bedingungen für eine postoperative Radiotherapie
In Anbetracht der internationalen Literatur, in der von vergleichbaren Ergebnissen die Rede sei, wurde ebenfalls eine Liste aufgestellt, nach welchen Bedingungen prinzipiell eine postoperative Radiotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom möglich wäre, ohne ein unvertretbar hohes Risiko für schwere Strahlenfolgen einzugehen. Neben der individuellen Besprechung und Risikoabwägung der Radiotherapie im multidisziplinären Tumorboard scheinen diese bestimmte Voraussetzungen, die Sklerodermie-Patientinnen mit Brustkrebs erfüllen sollten, sodass eine postoperative Strahlentherapie in ausgewählten Fällen in Betracht gezogen werden kann, wichtig zu sein. Diese Voraussetzungen wären:
- Keine Systemische Sklerodermie
- Bei der Bestrahlungsplanung ist es möglich, angrenzende Organe, wie das Herz oder die Lunge bei der postoperativen Mamma-Bestrahlung, zu schützen
- Eine optimal an die Anatomie der Patientin angepasste Radiotherapie kann gewährleistet werden
- Die tägliche Überwachung der Patientin während der Bestrahlungszyklen ist möglich
- Patientin ist selbst in der Lage, ihre Haut zu pflegen und bei gegebenenfalls auftretenden Symptomen, die mit der Strahlentherapie in Verbindung stehen könnten, Bescheid zu geben
Kontraindikationen und Komplikationen
Die Entwicklung schwerer feuchter Hautschuppungen als akute Reaktion und Brustwandnekrosen als eine späte Strahlenreaktion wurden bei drei von vier Brustkrebspatientinnen mit Sklerodermie nach der Bestrahlung der Mamma beschrieben. Eine Matched-control retrospektiven Studie zeigte, dass unter den untersuchten Patienten mit Collagen vascular diseases (CVD) besonders die Sclerodermie-Patienten im Vergleich zu ihren zugeordneten Kontrollpatienten ohne CVD eine höhere Inzidenz an Komplikationen der Strahlentherapie zeigten.
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