Morbus Fabry: Neurologische Symptome, Behandlung und umfassender Überblick

Morbus Fabry ist eine seltene, fortschreitende lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im Alpha-Galactosidase-A-Gen (GLA-Gen) verursacht wird. Diese Mutationen führen zu einem Mangel oder einer verminderten Funktion des Enzyms Alpha-Galactosidase A (α-Gal A), was die Akkumulation von Glykosphingolipiden (GSL), insbesondere Globotriaosylceramid (Gb3) und Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3), in den Zellen verschiedener Organe zur Folge hat. Die daraus resultierenden Gewebeschädigungen manifestieren sich hauptsächlich in Herz, Nieren und dem Nervensystem, können aber auch andere Organsysteme wie Haut, Gastrointestinaltrakt, Augen und Innenohr betreffen.

Genetische Grundlagen und Vererbung

Morbus Fabry wird X-chromosomal vererbt. Das bedeutet, dass das für die Krankheit verantwortliche Gen (GLA) auf dem X-Chromosom liegt. Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom, während Frauen zwei X-Chromosomen besitzen. Daher sind Männer mit einem defekten GLA-Gen in der Regel stärker betroffen, da sie kein zweites, gesundes X-Chromosom haben, das den Defekt ausgleichen könnte. Frauen mit einem defekten GLA-Gen können unterschiedliche Ausprägungen der Krankheit zeigen, da in jeder Zelle zufällig eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert wird (X-Inaktivierung oder Lyonisierung). Dies führt zu einem Mosaik aus Zellen mit unterschiedlicher α-Gal-A-Aktivität.

Väter mit einem defekten GLA-Gen geben dieses ausschließlich an ihre Töchter weiter, die somit obligate Überträgerinnen sind. Söhne von betroffenen Vätern erben das defekte Gen nicht. Betroffene Mütter haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, das defekte Gen sowohl an ihre Söhne als auch an ihre Töchter weiterzugeben.

Bisher wurden über 1000 verschiedene Mutationen des GLA-Gens identifiziert, viele davon sind "private" Mutationen, die nur in bestimmten Familien vorkommen. Neben der genetischen Variabilität gibt es zahlreiche unterschiedliche Phänotypen, selbst zwischen Personen mit gleichem Genotyp. Man geht davon aus, dass neben dem Genotyp auch epigenetische Faktoren für den Schweregrad und für die Ausprägung der Erkrankung verantwortlich sind.

Symptome von Morbus Fabry

Die Symptome von Morbus Fabry sind vielfältig und können sich in verschiedenen Altersgruppen unterschiedlich manifestieren. Die Erkrankung ist progressiv, was bedeutet, dass sich die Symptome im Laufe der Zeit verschlimmern können, wenn sie unbehandelt bleibt. Eine frühe Diagnose und Behandlung sind entscheidend, um irreversible Organschäden zu vermeiden oder zu verzögern und die Lebenserwartung zu verbessern.

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Frühe Symptome (Kindheit und Jugend)

• Neuropathische Schmerzen: Brennende Schmerzen in Händen und Füßen (Akroparästhesien) sind ein häufiges frühes Symptom, oft begleitet von Missempfindungen wie Taubheit, Kribbeln oder Ameisenlaufen. Diese Schmerzen können als Fabry-Krisen auftreten, die durch Infektionen, körperliche Anstrengung, Stress oder Temperaturänderungen ausgelöst werden.
• Gastrointestinale Beschwerden: Bauchschmerzen, Krämpfe, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sind häufig, insbesondere nach dem Essen.
• Hautveränderungen: Angiokeratome, kleine, rötlich-violette Hautflecken, treten typischerweise im Bereich von Leisten/Lenden, Oberschenkeln, Gesäß, Schleimhäuten, auf dem Lippenrot und rund um den Bauchnabel (periumbilikal) auf.
• Augenbeteiligung: Cornea verticillata, speichenförmige Hornhauttrübungen, sind oft ohne Sehverlust vorhanden. Fabry-Katarakte können ebenfalls auftreten.
• Verminderte Schweißproduktion (Hypohidrose/Anhidrose): Dies kann zu Hitze- und Kälteintoleranz führen.
• Weitere Symptome: Müdigkeit, Fieberschübe, reduzierte körperliche Belastbarkeit.

Späte Symptome (Erwachsenenalter)

• Nierenbeteiligung: Mikroalbuminurie, Proteinurie, Niereninsuffizienz bis hin zur Dialysepflicht oder Nierentransplantation. Die Nierenfunktionsstörung kann je nach zugrunde liegender Mutation schneller oder langsamer voranschreiten.
• Herz Beteiligung: Linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Klappenanomalien, Myokardinfarkt. Luftnot bei Belastung ist ein häufiges Symptom.
• Zerebrovaskuläre Ereignisse: Schlaganfälle, transitorische ischämische Attacken (TIA), Mikroangiopathien, intrazerebrale Blutungen, subarachnoidale Blutungen, Mikroblutungen und Hirnvenenthrombosen. Das Schlaganfallrisiko ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht.
• Weitere Symptome: Hörverlust, Tinnitus, Schwindel, Depressionen.

Neurologische Manifestationen im Detail

Morbus Fabry kann sowohl das periphere Nervensystem (PNS) als auch das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinträchtigen.

Peripheres Nervensystem

• Neuropathische Schmerzen: Wie bereits erwähnt, sind neuropathische Schmerzen ein häufiges und oft frühes Symptom. Die Schmerzen werden durch Schädigungen der Nervenfasern (Small-Fiber-Neuropathien) verursacht und äußern sich als brennende Schmerzen, Kribbeln, Taubheit oder Missempfindungen in den Extremitäten.
• Fabry-Krisen: Diese Schmerzphasen können Minuten bis Tage andauern und sind oft schwer zu behandeln. Auslöser können Temperaturveränderungen, Müdigkeit, Fieber, körperliche Anstrengung oder Stress sein.
• Hypohidrose/Anhidrose: Die verminderte oder fehlende Schweißproduktion ist auf die Ablagerung von Speicherstoffen in den Schweißdrüsen zurückzuführen.

Zentrales Nervensystem

• Zerebrovaskuläre Ereignisse: Schlaganfälle und TIAs sind häufige und schwerwiegende Komplikationen. Ursache sind vermutlich Mikroangiopathien, die durch die Ablagerung von Gb3 in den Blutgefäßen des Gehirns entstehen. Schlaganfälle treten bei Fabry-Patienten oft in jüngerem Alter auf.
• Weitere neurologische Symptome: Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hörverlust, Tinnitus. In seltenen Fällen kann es zu einem akuten Verlust des Gehörs kommen.
• Depressionen: Depressionen sind bei Fabry-Patienten häufig und sollten diagnostiziert und behandelt werden.

Diagnose von Morbus Fabry

Die Diagnose von Morbus Fabry kann aufgrund der unspezifischen und vielfältigen Symptome eine Herausforderung darstellen. Oft vergehen viele Jahre, bis die korrekte Diagnose gestellt wird.

Diagnostische Schritte

1. Klinische Untersuchung: Anamnese und körperliche Untersuchung, einschließlich Beurteilung von Haut, Augen, Nervensystem, Herz und Nieren.
2. Enzymaktivitätsmessung: Bestimmung der α-Gal-A-Aktivität im Plasma oder in Leukozyten. Bei Männern ist ein erniedrigter Wert oft wegweisend für die Diagnose.
3. Gentest: Nachweis einer Mutation im GLA-Gen. Bei Frauen ist ein Gentest erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen, da die Enzymaktivität normal sein kann.
4. Weitere Untersuchungen:
   • Urinuntersuchung: Zum Nachweis von Mikroalbuminurie oder Proteinurie.
   • Nierenbiopsie: Bei Verdacht auf eine Nierenfunktionsstörung zur Bestimmung der Enzymaktivität in den Nierenzellen.
   • Kardiologische Untersuchungen: EKG, Echokardiographie, Kardio-MRT zur Beurteilung der Herzfunktion.
   • Neurologische Untersuchungen: Doppler- und Duplexsonographie der hirnversorgenden Gefäße, MRT des Gehirns zur Beurteilung des Nervensystems.
   • Augenärztliche Untersuchung: Spaltlampenuntersuchung zum Nachweis von Cornea verticillata.
5. Familienanamnese: Erhebung der Familiengeschichte, um weitere betroffene Familienmitglieder zu identifizieren.

Differenzialdiagnose

Aufgrund der vielfältigen Symptome kann Morbus Fabry leicht mit anderen Erkrankungen verwechselt werden. Häufige Fehldiagnosen sind:

• Rheumatische Erkrankungen
• Wachstumsschmerzen im Kindesalter
• Fibromyalgie
• Multiple Sklerose
• Reizdarmsyndrom
• Kryptogener Schlaganfall
• Neuropsychologische Störungen

Behandlung von Morbus Fabry

Die Behandlung von Morbus Fabry zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, Organschäden zu verhindern oder zu verzögern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

Spezifische Therapien

• Enzymersatztherapie (ERT): Die ERT ist eine lebenslange Behandlung, bei der den Patienten gentechnisch produzierte α-Galactosidase A als Infusion verabreicht wird. Die ERT kann die Akkumulation von Gb3 in den Zellen reduzieren und die Organfunktion verbessern. Es gibt verschiedene Formen der ERT, darunter Agalsidase alfa, Agalsidase beta oder Pegunigalsidase alfa.
• Chaperontherapie: Migalastat ist ein pharmakologisches Chaperon, das die Faltung und den Transport bestimmter mutierter Formen der α-Gal A verbessern kann. Diese Therapie ist jedoch nur für Patienten mit bestimmten Mutationen geeignet.

Begleitende Behandlungen

• Schmerzmanagement: Analgetika (Schmerzmittel) können zur Behandlung von Fabry-Krisen eingesetzt werden. Ursächliche Therapien können den Fortschritt der Nervenschäden deutlich bremsen, zusätzlich kann als begleitende Behandlung gezielt Schmerzmedikation eingesetzt werden.
• Behandlung von Begleiterkrankungen: Behandlung von Herzproblemen, Nierenfunktionsstörungen, Bluthochdruck und anderen Komplikationen.
• Ernährungsberatung: Anpassung der Ernährung zur Linderung gastrointestinaler Beschwerden.
• Psychologische Unterstützung: Psychologische Beratung oder Therapie zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen.

Maßnahmen zur Vermeidung von Auslösern für Schmerzkrisen

• Temperatur und Luftfeuchtigkeit: Vermeidung starker Temperaturschwankungen, sehr kalter oder sehr heißer Umgebungen sowie hoher Luftfeuchtigkeit. Kleidung nach dem Zwiebelprinzip kann helfen.
• Müdigkeit: Ausreichend Schlaf und Entspannung.
• Fieber: Behandlung von Fieber, um Schmerzkrisen zu vermeiden.
• Körperliche Anstrengung: Anpassung der körperlichen Aktivität, um Überanstrengung zu vermeiden.
• Stress: Stressmanagement durch Entspannungsübungen, Yoga oder Meditation.

Interdisziplinäre Betreuung

Die Behandlung von Morbus Fabry erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit verschiedener Fachbereiche, darunter:

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• Nephrologie: Für die Diagnose und Behandlung von Nierenerkrankungen.
• Kardiologie: Für die Diagnose und Behandlung von Herzerkrankungen.
• Neurologie: Für die Diagnose und Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems.
• Dermatologie: Für die Diagnose und Behandlung von Hautveränderungen.
• Augenheilkunde: Für die Diagnose und Behandlung von Augenbeteiligungen.
• Humangenetik: Für die genetische Beratung und Familienplanung.

Es wird empfohlen, sich für die Therapie von Morbus Fabry an ein spezialisiertes Zentrum zu wenden, das Erfahrung mit der Behandlung hat.

Prognose und Lebenserwartung

Unbehandelt führt Morbus Fabry zu einer deutlich verkürzten Lebenserwartung. Vor der Einführung der ERT hatten Männer mit Morbus Fabry eine um etwa 20 Jahre und Frauen eine um etwa 15 Jahre verkürzte Lebenserwartung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die ERT und andere Behandlungen tragen dazu bei, die Lebenserwartung von Patienten mit Morbus Fabry zu verbessern. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind entscheidend, um irreversible Organschäden zu vermeiden und die Prognose zu verbessern.

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