Morbus Parkinson, nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung des Nervensystems, betrifft allein in Deutschland etwa 500.000 Menschen. Der Welt-Parkinson-Tag am 11. April rückt die Erkrankung in den Fokus und bietet Anlass, über neue Forschungsergebnisse und Therapieansätze zu informieren. Experten sehen trotz der Schwere der Erkrankung einen positiven Trend, da sich das Wissen über Parkinson-Diagnostik und Behandlung erheblich verbessert hat.
Verbesserte Diagnostik und Behandlung
Prof. Günter Höglinger, Direktor der Neurologischen Klinik des LMU Klinikums München, betont, dass Parkinson in vielen Fällen nicht mehr zu einer Einschränkung der Lebenserwartung führt. Dies ist auf das erheblich verbesserte Wissen zu Parkinson-Diagnostik und Behandlung zurückzuführen.
Schlüsselrolle gestörter Qualitätskontrolle der Mitochondrien
Geschädigte Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle bei der Parkinson-Erkrankung. Verantwortlich für den Abbau solcher Mitochondrien sind Enzyme, die in der erblichen Variante von Parkinson krankhaft verändert sind. In gesunden Zellen werden die Mitochondrien einer ständigen Qualitätskontrolle unterzogen. Fallen sie dabei durch, werden sie mit dem Protein Ubiquitin für den zellulären Abbau durch die Mitophagie markiert. Erst kürzlich hat man gezeigt, dass eine fehlerhafte Markierung beschädigter Mitochondrien ihren Abbau jedoch verhindert.
Das Enzym USP30 als Ziel für neue Therapien
Ein wichtiges Schlüsselenzym der Mitophagie ist die Deubiquitinase (DUB) USP30. Sie entfernt Ubiquitin-Markierungen von defekten, für den Abbau bestimmten Mitochondrien. Derzeit wird ein Hemmstoff des Enzyms, der die Mitophagie fördern und somit die Nervenfunktion verbessern könnte, in klinischen Studien untersucht: Er gilt als vielversprechender Wirkstoffkandidat zur Behandlung von Parkinson sowie von chronischer Niereninsuffizienz. Doch wie Hemmstoffe tatsächlich auf USP30 wirken, wusste man bisher noch nicht.
Forschende des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie haben die Wirkungsweise eines neuen Hemmstoffs des Enzyms USP30 aufgeklärt. Dieser Hemmstoff gilt als vielversprechender Kandidat zur Behandlung von Parkinson und chronischer Niereninsuffizienz. Durch die Herstellung chimärer Proteine konnten die Forschenden zeigen, dass der Hemmstoff auf zweierlei Weise mit USP30 interagiert: Er bindet zum einen an einen bisher unbekannten Bereich, der sich überhaupt erst durch die Interaktion des Hemmstoffes mit dem Protein öffnet, und zugleich an einen Hotspot, der auch für andere Hemmstoffe zugänglich ist.
Lesen Sie auch: Morbus Parkinson: Richtige Ernährung
Diese Erkenntnisse bilden eine wichtige Grundlage für die Entwicklung innovativer Therapeutika gegen Parkinson sowie andere Erkrankungen. „Die Aufklärung des Wirkmechanismus dieses potenziellen Parkinson-Wirkstoffs wird nicht nur helfen diesen weiterzuentwickeln, sondern auch die Grundlage dafür schaffen, neue Wirkstoffmoleküle gegen USP30 zu designen“, sagt Malte Gersch. Mitophagie und Enzyme aus der Familie der DUBs spielen eine wichtige Rolle auch in weiteren Erkrankungen, stehen etwa in Verbindung mit einer abgeschwächten Immunabwehr und mit Tumorwachstum.
Kontinuierliche L-Dopa-Therapie
Real-World-Daten aus Deutschland zeigen nach 6 Monaten unter kontinuierlicher subkutaner Therapie mit Foslevodopa/Foscarbidopa deutliche Verbesserungen motorischer und nichtmotorischer Symptome bei Menschen mit Morbus Parkinson. Das berichtete die deutsche Forschungsgruppe der laufenden ROSSINI-Studie („Real-world Outcomes with continuous Subcutaneous levodopa Infusion“) auf dem 98. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Berlin (Abstract DGN-IN-17).
Karies-Bakterium steht unter Parkinson-Verdacht
Ein Forschungsteam aus Südkorea hat ein Bakterium identifiziert, das im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit stehen könnte: Streptococcus mutans, der Hauptverursacher von Karies. Die Ergebnisse der Untersuchung, die bei "Nature Communications" veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass die Mundgesundheit nicht nur das Herz-Kreislauf-System, sondern auch das Gehirn schützt.
Das Forschungsteam sah sich zuerst die Darmflora von Parkinson-Betroffenen genauer an. Dabei wurden erhöhte Konzentrationen von Streptococcus mutans festgestellt. Dieses Bakterium führt zur Produktion zweier Substanzen: Urocanatreduktase, kurz UrdA und Imidazolpropionat, kurz ImP. Beide befanden sich in erhöhter Konzentration im Darm und im Blutkreislauf der Parkinson-Betroffenen. Es gibt bereits Hinweise darauf, dass ImP durch den Körper wandern, das Gehirn erreichen und zum Verlust von Dopamin produzierenden Neuronen beitragen kann.
In Experimenten mit Mäusen konnte das Team zeigen, dass die Verabreichung des Kariesverursachers oder die Veränderung des Darmmikrobioms derart, dass es UrdA produzierte, zu einem Anstieg des ImP-Spiegels im Blut und im Hirngewebe führte. Die Nager entwickelten zudem verschiedene charakteristische Merkmale der Parkinson-Krankheit.
Lesen Sie auch: Die Rolle neurologischer Symptome bei Morbus Wilson
Prasinezumab: Ein Antikörper gegen Alpha-Synuclein
Bei Morbus Parkinson kommt es zu Aggregationen und Ablagerungen von alpha-Synuclein im Gehirn - deren Reduktion ist ein wichtiger Ansatzpunkt für mögliche Therapien. Eine weitere Post-hoc-Analyse, die auf Daten der PASADENA-Studie basiert, deutet darauf hin, dass eine längere Gabe von Prasinezumab das Fortschreiten der Erkrankung bei allen behandelten Patienten verlangsamen könnte.
An der PASADENA-Studie nahmen ursprünglich 316 Personen mit Morbus Parkinson im Frühstadium teil. Sie erhielten randomisiert entweder intravenös Prasinezumab (1.500 oder 4.500 mg) alle 4 Wochen für 104 Wochen in Teil 1 und 2 der Studie (Frühstartgruppe) oder Placebo für 52 Wochen in Teil 1, gefolgt von Prasinezumab (1.500 oder 4.500 mg) für 52 Wochen in Teil 2 (Spätstartgruppe). Die neue Analyse liefert weitere Hinweise darauf, dass Prasinezumab eine Wirkung auf die motorische Progression bei Morbus Parkinson haben könnte, die möglicherweise längerfristig anhält.
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleiben die Forschenden zurückhaltend: „Die Hauptlimitation der aktuellen Analyse ist das Fehlen einer echten Placebo-Kontrollgruppe. Der Vergleich mit der PPMI-Kohorte, so sorgfältig er auch durchgeführt wurde, kann eine randomisierte, placebo-kontrollierte Studie nicht ersetzen“, betont Prof. Brockmann. „Zur Validierung von Effekten, die möglicherweise eher schwach sind oder nur für eine bestimmte Subpopulation zutreffen, müssen wir die Ergebnisse placebokontrollierter Langzeitstudien mit größerer Studienpopulation abwarten.“.
Weitere Forschungsansätze und Therapieziele
Neben Prasinezumab und GLP-1-Rezeptoragonisten stehen auch andere Wirkstoff-Targets im Fokus der Forschung. Professorin Kathrin Brockmann betont, dass beides äußerst spannende Ansätze sind, die Hoffnung wecken, dass es in naher Zukunft erstmals möglich wird, das Fortschreiten neurodegenerativer Prozesse zu verlangsamen.
GLP-1-Rezeptoragonisten
Interessant für die Parkinson-Forschung sind zudem GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA), die neuroprotektive Wirkungen haben sollen. Der GLP-1-RA Exenatid habe in einer Phase-3-Studie allerdings keine signifikanten Vorteile hinsichtlich einer Krankheitsmodifikation bei Morbus Parkinson gezeigt, so Brockmann. Multizentrische klinische Studie hätten ergeben, dass der GLP-1-RA Lixisenatid das Fortschreiten der Parkinson-Symptome in einem geringen, aber statistisch signifikanten Umfang verlangsame.
Lesen Sie auch: Was ist idiopathischer Morbus Parkinson?
Fortschritte bei Biomarkern
Die Göttinger Neurologin Brit Mollenhauer, dritte Vorsitzende der DGP, sagte, die aktuellen Fortschritte machten die Entwicklung von Therapien, die die Krankheit verlangsamen oder sogar aufhalten, in den nächsten ein bis zwei Jahrzehnten realistisch. So gebe es auch deutliche Fortschritte bei der Entwicklung von Biomarkern, die den so wichtigen frühzeitigen Nachweis einer Erkrankung ermöglichten. Ein Durchbruch könnte die verlässliche Identifikation krankheitsauslösender Proteine im Nervenwasser, im Blut oder in der Haut sein.
Zunehmende Prävalenz und mögliche Ursachen
Eine Studie im Fachblatt BMJ hatte vor wenigen Tagen prognostiziert, dass sich die Zahl der Parkinson-Erkrankten weltweit von 11,9 Millionen im Jahr 2021 bis 2050 mehr als verdoppeln könnte. Diskussionen gibt es um die Entwicklung der Prävalenz in Deutschland. Erst vor wenigen Tagen berichtete ein Team des Robert-Koch-Instituts (RKI) auf Basis von AOK-Krankenkassendaten, dass die altersstandardisierte Parkinsonprävalenz in Deutschland zwischen 2017 und 2022 abgenommen habe.
Für den Rückgang der Erkrankungshäufigkeit liegt noch keine abschließende Erklärung vor. Möglich ist laut den RKI-Forschenden, dass der Rückgang bestimmter Risikofaktoren, beispielsweise von Umwelteinflüssen wie der Pestizidbelastung, oder die Veränderung von Ernährungsgewohnheiten einen Teil der Entwicklung erklären. Es sei aber auch denkbar, dass ein verändertes Diagnose- und Kodierverhalten der behandelnden Ärztinnen und Ärzte eine Ursache sei. Prinzipiell könnte auch die COVID-19-Pandemie durch seltenere Kontakte mit dem Gesundheitswesen die diagnostizierte Prävalenz beeinflussen, so die RKI-Forschenden.
Initiativen und Unterstützung für Betroffene
Die Parkinson Stiftung engagiert sich in den Bereichen „Forschen. Informieren. Betroffenen helfen“. Sie informiert und klärt zur Parkinson Erkrankung auf. Sie fördert die Prävention und Früherkennung und unterstützt die Selbsthilfe von Betroffenen. Die Stiftung setzt sich im Austausch mit Wissenschaftler:innen weltweit für neue Therapien ein, die nicht nur Symptome lindern, sondern die Krankheit verlangsamen oder heilen können.