Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): Diagnose, Verlauf und Therapie einer Motoneuron-Erkrankung

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine schwere, fortschreitende Erkrankung des motorischen Nervensystems, die zu den Motoneuronerkrankungen gehört. Sie ist durch den Abbau von Nervenzellen (Motoneuronen) im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet, die für die Steuerung der Muskeln verantwortlich sind. Dies führt zu Muskelschwäche, Muskelschwund und schließlich zur Lähmung. Obwohl die Ursache der ALS bisher weitgehend ungeklärt ist, sind in seltenen Fällen genetische Ursachen gefunden worden. In Deutschland sind derzeit schätzungsweise 6.000 bis 8.000 Menschen an ALS erkrankt.

Was ist die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)?

ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der Nervenzellen, die für die Bewegung von Muskeln zuständig sind, schrittweise absterben. Die ALS schädigt Nervenzellen vom Gehirn bis zum Rückenmark und führt zur vollständigen Lähmung des Körpers. Betroffene können sich schließlich nicht mehr bewegen und nicht mehr sprechen, aber in der Regel noch alles wahrnehmen. ALS führt meistens innerhalb weniger Jahre zum Tod.

Grundlagen des motorischen Nervensystems

Um die ALS besser zu verstehen, ist es wichtig, den Aufbau des motorischen Nervensystems zu kennen. Das motorische Nervensystem besteht aus zwei Arten von Motoneuronen:

• Das erste Motoneuron (oberes Motoneuron): Beginnt im Gehirn (motorischer Kortex) und reicht mit einem langen Nervenfortsatz (Axon) bis zum Rückenmark (Myelon). Es steuert die willkürlichen Bewegungen. Eine Schädigung des ersten Motoneurons verursacht eine Spastizität (Bewegungsstörung).
• Das zweite Motoneuron (unteres Motoneuron): Befindet sich im Rückenmark und ist durch einen weiteren Nervenfortsatz mit der Muskulatur verbunden. Es überträgt die Signale vom Gehirn an die Muskeln. Die Degeneration des zweiten Motoneurons ist mit Muskelschwäche (Parese), Muskelatrophie (Myatrophie) oder Muskelzuckungen (Faszikulationen) verbunden.

Bei der ALS kommt es zu einer Degeneration beider Motoneuronen, was zu einer Kombination von Symptomen führt.

Zelluläre und molekulare Veränderungen bei ALS

Die ALS wurde erstmalig im Jahr 1869 durch den französischen Neurologen Jean-Martin Charcot beschrieben. Er erkannte, dass die ALS durch einen Untergang (Degeneration) motorischer Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark entsteht.

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In den 1950er-Jahren konnten ALS-Forscher durch mikroskopische Untersuchungen von Gehirn- und Rückenmarksgewebe ALS-typische Ablagerungen von Eiweißen feststellen. Erst seit dem Jahr 2006 ist es gelungen, die molekulare und chemische Zusammensetzung dieser pathologischen Ablagerungen in den motorischen Nervenzellen zu analysieren. Ein hauptsächlicher Bestandteil der Ablagerungen besteht aus dem Eiweiß (Protein) TDP-43. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sich neben dem TDP-43 auch andere Proteine (z. B. SOD1, FUS) in der motorischen Nervenzelle ablagern können.

Ein Grundprinzip der ALS besteht darin, dass natürlich vorkommende Eiweiße eine Strukturänderung erfahren - ihre Form ändert sich (Konformationsänderung). Durch die Verformung kommt es zu einer gegenseitigen Anziehung der Eiweiße und es entstehen Zusammenballungen (Proteinaggregate). Nach dem Schneeballprinzip verbinden sich mehr und mehr Eiweiße miteinander. In der Konsequenz ist die Nervenzelle mit Proteinaggregaten überladen und kann ihre Funktion nicht mehr ausüben.

Zentrale Rolle von TDP-43

TDP-43 spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der ALS. Unter normalen Bedingungen befindet sich dieses Protein im Zellkern, wo es an der Regulation der Genexpression beteiligt ist. Bei mehr als 90 % aller Menschen mit ALS wird jedoch eine krankhafte Veränderung dieses Proteins beobachtet: TDP-43 verlässt den Zellkern, lagert sich im Zytoplasma der Nervenzellen ab und bildet dort unlösliche Aggregate.

Die Proteinablagerungen von TDP-43 gehören zu den Hauptmerkmalen der ALS und überschneiden sich pathologisch mit der frontotemporalen Demenz, was die mögliche Kombination beider Erkrankungen erklärt. Studien deuten darauf hin, dass die krankhafte Veränderung von TDP-43 schon Jahre vor dem Auftreten erster Symptome beginnt. Obwohl die genaue Ursache dieser Fehlverarbeitung noch nicht vollständig geklärt ist, gilt TDP-43 als ein zentrales Ziel zukünftiger therapeutischer Strategien zur Verlangsamung oder Verhinderung des Krankheitsprozesses.

Die pathologische Verlagerung von TDP-43 aus dem Zellkern ins Zytoplasma spielt eine zentrale Rolle im Pathomechanismus der ALS. In der normalen, physiologischen Rolle ist TDP-43 ein nukleäres Protein (im Zellkern befindlich), das eine wichtige Funktion im RNA-Metabolismus erfüllt. Kommt es jedoch zu einem Verlust von TDP-43 im Zellkern, resultiert daraus eine Störung des RNA-Stoffwechsels. Diese Dysregulation betrifft alternative Spleißvorgänge (engl. splicing) und reduzierten RNA-Stabilität, die zur neuronaler Dysfunktion beiträgt. Parallel dazu verursacht der Verlust von TDP-43 im Zellkern auch eine Störung der Chromatinstruktur. Dies beeinträchtigt die Genexpression, insbesondere von Genen, die für das Überleben von Motoneuronen essenziell sind. Die Verlagerung von TDP-43 ins Zytoplasma führt außerdem zur Bildung pathologischer Aggregate, die zahlreiche zelluläre Prozesse beinträchtigen. So blockieren sie die Endozytose - die Aufnahme und Verarbeitung extrazellulärer Moleküle. Gleichzeitig führen sie zu einer Hemmung der mitochondrialen Funktion, die für den Energiestoffwechsel der Zelle elementar ist. Die Aggregate können sich zu Einschlusskörpern weiterentwickeln, die oft mit Entzündungsreaktionen einhergehen. Diese Entzündungen schädigen die Zellen zusätzlich, indem sie toxische Mediatoren freisetzen und die Immunantwort aktivieren. Ein weiterer kritischer Aspekt ist die Fähigkeit der TDP-43-Aggregate, von einer betroffenen Zelle auf benachbarte Zellen überzugehen. Dieser Prozess fördert die Ausbreitung der Pathologie innerhalb des zentralen Nervensystems.

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Formen der ALS

Es gibt verschiedene Formen der ALS, die sich in ihrer Ursache und ihrem Verlauf unterscheiden:

• Sporadische Form (sALS): Die Ursache für die Erkrankung ist nicht bekannt. Dies ist die häufigste Form der ALS.
• Familiäre Form (fALS): Ist ein Elternteil an einer ALS erkrankt, besteht für Kinder eine gewisse Wahrscheinlichkeit, ebenfalls daran zu erkranken. Bei 5-6 % aller Menschen mit ALS sind mehrere Familienmitglieder von ALS betroffen. Die Ursachen der ALS werden kontinuierlich weiter aufgeklärt. Seit 1993 wurden über 20 Gene identifiziert, bei denen bestimmte Fehler (Mutationen) zu einer FALS führen können. Die häufigsten Mutationen finden sich in den Genen „C9orf72“, „SOD1“, „FUS“, „TARDBP“ und „TBK1“.
• Endemische Form (Guam-ALS): ALS tritt in manchen Regionen im Westpazifik deutlich häufiger auf, wobei die Ursache unklar ist.

Der Unterschied zwischen familiärer und genetischer ALS liegt in der Familiengeschichte der Erkrankung. Eine familiäre ALS (F-ALS) liegt vor, wenn mehrere Angehörige einer Familie von ALS betroffen sind (oder in der Vergangenheit erkrankt waren). Hingegen wird der Begriff einer „genetischen ALS“ genutzt, wenn eine genetische Veränderung in einem der bekannten ALS-Gene nachgewiesen wird - unabhängig davon, ob weitere Familienmitglieder erkrankt sind oder nicht.

Symptome der ALS

Die Symptome der ALS sind vielfältig und hängen davon ab, welche Muskelgruppen betroffen sind. In der Regel beginnt die Erkrankung mit Muskelschwäche und -schwund, meist in den Händen oder Unterarmen, teils in den Beinen. Muskelzuckungen können auftreten, die anfangs kaum wahrgenommen werden. Außerdem können schmerzhafte Muskelkrämpfe zur Anfangssymptomatik der ALS gehören.

Zu Beginn der ALS nehmen Patienten überwiegend Muskelschwäche (Parese), Muskelschwund (Atrophie) sowie Muskelsteifigkeit (Spastik) wahr. Die individuellen Beschwerden hängen davon ab, welches Motoneuron und welche Muskelgruppe stärker betroffen ist.

Eine Betroffenheit des ersten Motoneurons führt zu einer unkontrolliert gesteigerten Muskelspannung, die sich in Steifigkeit (Spastik) sowie einer verminderten Geschicklichkeit und Feinmotorik äußert. Bei Betroffenheit des zweiten Motoneurons können die Nerven der Muskulatur nur noch eingeschränkt aktivieren, es kommt zu Muskelschwäche und Muskelschwund.

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Weitere mögliche Symptome sind:

• Kraftlosigkeit, Schwäche und Einschränkung der Beweglichkeit und Mobilität: Verrichtungen des Alltags, die mit Armen und Händen ausgeübt werden, sind erschwert. Essen, sich pflegen, schreiben, Dinge tragen sind nur noch eingeschränkt möglich.
• Störungen der Zungen-, Schlund- und Gaumenmuskulatur: Durch diese Symptomatik kommt es zu Problemen beim Kauen, Schlucken und besonders bei der Artikulation.
• Atembeschwerden: Im weiteren Verlauf der Erkrankung sind alle Muskelgruppen einschließlich der Atemmuskulatur betroffen.
• Demenz: 5 % der Betroffenen entwickeln zusätzlich eine Demenz.

Verlauf der Erkrankung

Der Verlauf der ALS ist unterschiedlich, Prognosen über die einzelnen Beschwerden und den zeitlichen Verlauf der Erkrankung sind nicht möglich. Der Verlauf der ALS ist bei jedem Patienten unterschiedlich. So ist eine Vorhersage der einzelnen Beschwerden und des zeitlichen Auftretens der Symptome nicht möglich. Im Verlauf der ALS sind extreme Schwankungen möglich.

Die Erkrankung beginnt meistens in der fünften oder sechsten Lebensdekade. Nur wenige Patienten erkranken vor dem 40. Lebensjahr. Der Krankheitsverlauf der ALS und vor allem die individuellen Beschwerden werden wesentlich von der erstbefallenen Muskelregion bestimmt. Grundsätzlich ist zwischen dem Krankheitsbeginn an den Extremitäten (spinaler Krankheitsbeginn) und einer weniger häufigen Verlaufsform zu unterscheiden, die mit Sprech- oder Schluckstörungen beginnt (bulbärer Krankheitsbeginn).

Die Beschwerden beginnen in der Regel in einer isolierten Muskelregion, z.B. den kleinen Handmuskeln eines Armes. Charakteristisch ist das Ausbreiten der Symptomatik auf benachbarte Muskelregionen, z.B. vom Arm auf die gleichseitige Schulter oder den anderen Arm. Dabei folgt die Ausbreitung der motorischen Symptomatik offensichtlich einem bestimmten Muster, dessen Grundlage derzeit nicht bekannt ist. Die Geschwindigkeit der Symptomausbreitung kann viele Monate oder nur wenige Wochen betragen.

Bedingt durch einen Schwund der Muskulatur (Atrophie) oder durch die Steifigkeit (Spastik) kommt es zu einer fortschreitenden Lähmung der betroffenen Extremität. Bei Befall der Beinmuskulatur bedeutet dies eine zunehmende Gehstörung, die bis zur Notwendigkeit einer Gehstütze oder eines Rollstuhls führt. Ein Befall der Armmuskulatur schränkt wiederum andere Tätigkeiten des Patienten ein. So werden alle Verrichtungen, die mit Armen und Händen ausgeführt werden, wie Heben, Tragen, Schreiben, Schneiden, Essen, Körperpflege erschwert. Im weiteren Krankheitsverlauf werden in der Regel alle Extremitäten, d.h. Arme und Beine betroffen sein. Die Verrichtung der alltäglichen Tätigkeiten wird dann durch Anschaffung von Hilfsmitteln und durch die Hilfe von Angehörigen und pflegerischen Kräften unterstützt.

Bei einer geringeren Zahl der Patienten beginnt die Erkrankung mit einer sogenannten Bulbärsymptomatik. Bei der überwiegenden Zahl der Patienten treten die bulbären Symptome in einem späteren Krankheitsstadium zusätzlich zu der Extremitätenschwäche auf. Bei der bulbären Symptomatik handelt es sich um eine Störung der Muskulatur, die von den Hirnnerven versorgt werden. Dazu gehören die Zungen-, Schlund- und Gaumenmuskulatur. Die Funktionsbeeinträchtigung dieser Muskulatur führt zu einer erschwerten Artikulation bis hin zur Unfähigkeit, verbal zu kommunizieren. Diese Symptomatik verursacht schwerste Belastungen für den Erkrankten und die Angehörigen. Für diese Problematik wurden Kommunikationshilfen entwickelt, die eine Verständigung ohne Lautsprache des Patienten möglich machen. Die Störung der Schlund- und Zungenmuskulatur bemerkt der Patient durch Kau- und Schluckstörungen. Bestimmte Nahrungsmittel, insbesondere sehr feste oder dünnflüssige Nahrung, bereiten dann Schwierigkeiten, so daß eine spezielle Nahrungszusammenstellung notwendig wird. Die Lähmung der Gesichtsmuskulatur, die ebenfalls zum Krankheitsbild gehören kann, wird durch Entweichen des Speichels als sehr belastend erlebt. Durch entsprechende Medikamente kann die überschüssige Bildung von Speichel vermindert werden. Auch eine so wichtige Körperfunktion wie die Atmung ist an die Muskulatur gebunden. So wird beim Atemvorgang der Brustkorb und das Zwerchfell durch entsprechende Skelettmuskulatur versorgt.

Häufigkeit

In Deutschland leben 6.000 bis 8.000 Menschen mit ALS. Die Erkrankung wird jährlich bei etwa 2.000 Patienten neu diagnostiziert. Die meisten von ihnen sind zwischen 50 und 70 Jahre alt. Das Durchschnittsalter liegt zwischen 56 und 58 Jahren. 10 % erkranken vor dem 40. Lebensjahr. Die jüngsten Patienten sind zwischen 20 und 30 Jahre alt. Männer erkranken etwas häufiger als Frauen.

Lebenserwartung

ALS ist unheilbar und die Lebenserwartung ist verkürzt. Durchschnittlich sterben Menschen mit ALS 3 Jahre nach Diagnosestellung, einige leben auch bis zu 10 Jahren mit der Erkrankung. Todesursache ist in den meisten Fällen die Schwächung bzw. Lähmung der Atemmuskulatur.

Diagnose der ALS

Die Diagnose ALS ist für die meisten Betroffenen ein Schock, da es sich um eine unheilbare Erkrankung handelt. Die wesentlichen Hinweise für eine ALS ergeben sich bereits durch eine körperliche Untersuchung. Neurologisch ausgebildete Ärzte sind in der Lage, ALS-typische Symptome festzustellen. Typischerweise liegen bei ALS-Patienten keine Gefühlsstörung, Nervenschmerzen oder geistigen Einschränkungen vor.

Ein weiteres Merkmal der ALS-Symptomatik ist die langsame Zunahme der Muskelschwäche oder Steifigkeit. Wenn die schmerzlosen Lähmungen schleichend beginnen und allmählich fortschreiten, ohne dass andere neurologische Beschwerden auftreten, entsteht der Verdacht auf ALS. Die äußerlich erkennbaren Symptome können durch zusätzliche Diagnoseverfahren bestätigt und gemessen werden (Elektromyographie, Elektroneurographie, motorisch-evozierte Potentiale).

Diagnostische Verfahren

Zur Diagnose der ALS werden verschiedene Untersuchungen eingesetzt:

• Neurologische Untersuchung: Die Prüfung der Muskelkraft und der Muskelreflexe ist ein wichtiger Teil der neurologischen Untersuchung.
• Elektromyographie (EMG): Misst die elektrische Aktivität der Muskeln.
• Elektroneurographie (ENG): Misst die Nervenleitgeschwindigkeit.
• Motorisch-evozierte Potentiale (MEP): Messen die Funktion der Nervenbahnen vom Gehirn zu den Muskeln.
• Magnetresonanztomographie (MRT): Dient zum Ausschluss anderer Erkrankungen des Gehirns und Rückenmarks.
• Nervenwasseruntersuchung (Liquoruntersuchung): Dient zum Ausschluss von Infektionen und Autoimmunerkrankungen.
• Blutuntersuchungen: Dienen zum Ausschluss von Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und bestimmten Tumorerkrankungen.
• Genetische Untersuchung: Bei Verdacht auf familiäre ALS kann eine genetische Untersuchung durchgeführt werden, um Mutationen in bekannten ALS-Genen nachzuweisen.

Differentialdiagnostik

Einige sehr seltene Erkrankungen können ALS-ähnliche Symptome aufweisen. Zu ihnen zählen eine mechanische Schädigung des Rückenmarks (zervikale Myelopathie), Muskelerkrankungen (z.B. Einschlusskörperchenmyopathie), Erkrankungen der peripheren Nerven (motorische Polyneuropathie), bestimmte Formen der Multiplen Sklerose, neurologische Folgeerkrankungen durch Tumore (paraneoplastische Syndrome) und sehr seltene Stoffwechselerkrankungen. Um diese Erkrankungen nachzuweisen oder auszuschließen, stehen verschiedene Untersuchungsmethoden zur Verfügung.

Eine Diagnosestellung kann erschwert sein, wenn nur isolierte Symptome vorhanden sind und kombinierte Symptome des ersten und zweiten motorischen Neurons (noch) fehlen. In Abhängigkeit von den primären Symptomen und Leitsymptomen kann die Diagnostik erweitert, um Differentialdiagnosen zu stellen oder auszuschließen.

Therapie der ALS

Es gibt derzeit keine medikamentöse Therapie, die ALS heilt. Es wird jedoch versucht, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu lindern.

Medikamentöse Therapie

• Riluzol: Ist ein Medikament, das das Fortschreiten der ALS verlangsamen kann.
• Edaravone: Ist ein weiteres Medikament, das in einigen Ländern zur Behandlung der ALS zugelassen ist, in der EU jedoch nicht.

Symptomatische Therapie

Die symptomatische Therapie spielt eine wichtige Rolle bei der Behandlung der ALS. Sie umfasst:

• Physiotherapie: Zur Stärkung der noch erhaltenen Muskelfunktionen und zur Erhaltung der Beweglichkeit.
• Ergotherapie: Zur Anpassung des Wohnraums und zur Erlernung von Kompensationsstrategien für die Einschränkungen im Alltag.
• Logopädie: Zur Verbesserung der Sprech- und Schluckfunktion.
• Atemtherapie: Zur Unterstützung der Atmung und zur Vorbeugung von Komplikationen.
• Hilfsmittelversorgung: Zur Unterstützung der Mobilität und Selbstständigkeit (z.B. Rollstuhl, Kommunikationshilfen).
• Medikamente: Zur Linderung von Symptomen wie Muskelkrämpfen, Schmerzen und vermehrten Speichelfluss.

Patientenvorsorge und Pflege

Da ALS eine unheilbare Erkrankung ist, ist Patientenvorsorge besonders wichtig. In einer Patientenverfügung, die im Idealfall in Zusammenarbeit mit dem behandelnden Arzt und den Angehörigen erstellt wird, kann festgelegt werden, wie die erkrankte Person seine medizinischen Behandlung am Lebensende wünscht.

Die Amyotrophe Lateralsklerose führt durch fortschreitende Muskellähmung zu Pflegebedürftigkeit. Menschen mit ALS können zahlreiche Leistungen der Pflegeversicherung in Anspruch nehmen. Hilfe für Ihre spezifische Situation finden Sie bei den Beratungs- und Unterstützungsangeboten der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM).

Krankheitsbewältigung

Für die Krankheitsbewältigung ist es wichtig, sich über die Krankheit zu informieren. Ziel sollte es sein, in der noch verbleibende Zeit eine möglichst hohe Lebensqualität und Selbstständigkeit zu erhalten. Sämtliche Hilfsmittel, die es für die Einschränkungen durch den Muskelabbau gibt, sollten eingesetzt werden. Körperliche Bewegung ist weiterhin wichtig, allerdings sollte die Belastung der individuellen Verfassung angepasst werden. Da Erschöpfung (Fatigue) meist von Anfang an Begleitsymptom ist, sollten Menschen mit ALS ihre Grenzen kennen und mit ihnen umgehen lernen. Öfter Pausen einlegen, auf den Körper hören und rechtzeitig Hilfsmittel nutzen.

Forschung zur ALS

Weltweit gibt es zahlreiche Forschergruppen, die die Ursachen und Therapiemöglichkeiten der ALS untersuchen. Auch hier gibt es Arbeitsgruppen, die eigene Forschungsarbeiten durchführen und an Therapiestudien teilnehmen. Die genetische Erforschung erfolgt in Kooperation mit verschiedenen Zentren. Für diese umfassende Erforschung der ALS werden kontinuierlich verschiedene Studien durchgeführt. Hierzu werden insbesondere Blut-, Nervenwasser- und Gewebsproben benötigt. Nur dadurch lassen sich die genauen Ursachen der Erkrankung besser verstehen.

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