Die selektive neuronale Vulnerabilität ist ein wichtiges Prinzip beim Verständnis der Pathogenese degenerativer Hirnerkrankungen. Dies wird bei den Motoneuronerkrankungen besonders deutlich. Basierend auf diesem topischen Prinzip lassen sich die Erkrankungen in verschiedene Typen einteilen: spastische Spinalparalyse (Läsion der Betz-Zelle und der Pyramidenbahn), spinale Muskelatrophien (Läsion der motorischen Vorderhornzellen) und amyotrophe Lateralsklerose (ALS), eine Kombination beider Läsionstypen.
Die Ursachen der Motoneuronerkrankungen sind weitgehend unbekannt, und das Verständnis ihrer genetischen Grundlagen, der Pathogenese und die Entwicklung von Behandlungsansätzen stehen am Anfang. Es wird zunehmend klar, dass die mit einem monogenetischen Erbgang assoziierten Varianten zwar einen wichtigen Modellcharakter haben, sie aber allein nicht wegweisend für die so dringend benötigten therapeutischen Ansätze sind.
Spastische Spinalparalyse (SSP)
Spastische Spinalparalysen können hereditär oder sporadisch auftreten. Das charakteristische gemeinsame Merkmal der Erkrankungen ist eine sich klinisch stereotyp manifestierende, langsam progrediente spastische Parese der unteren Extremitäten; diese Symptome sind das Resultat einer zentralen distalen Axonopathie des kortikospinalen Trakts; das gleiche Läsionsmuster weisen die Hinterstränge auf. Nicht selten finden sich jedoch auch akzessorische Symptome.
Genetischer Hintergrund und Häufigkeit
Der genetische Hintergrund, v. a. der rezessiven Form, erscheint so komplex, dass eine klinisch sinnvolle Einteilung nach genetischen Gesichtspunkten wohl eine Illusion bleiben wird, es sei denn, es ergeben sich auf dem Boden einer soliden Einteilung für den Patienten therapeutische Konsequenzen. Die Häufigkeit des Auftretens der HSP variiert vor differenziellem genetischem Hintergrund. Dabei treten rezessive Formen (20-30 %) seltener als dominante (70-80 %) Formen der Erkrankung auf: Die Prävalenz der dominanten Varianten werden in Dänemark und Norwegen mit 0,8-12,1/100.000 angegeben, während ein rezessiver Erbgang nur bei 0,1 bzw. 1,9/100.000 Einwohner beobachtet wurde. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter auftreten, Männer und Frauen sind sowohl bei rezessiven als auch bei dominanten Formen gleich häufig betroffen.
Symptome
Charakteristisches Leitsymptom der Erkrankung ist die spastische Paraparese mit gelegentlich auch spontan auftretendem positivem Babinski-Zeichen, Achilles- und Patellarsehnenkloni, gekreuzten Adduktorenreflexen und dem typischem Gangbild: Der Patient geht bei beidseits erhöhtem Tonus der Gastroknemii die Fußspitzen zirkumduzierend auf den Zehenspitzen mit einwärts gedrehten Knien (erhöhter Adduktorentonus). Ein erstes Zeichen der Erkrankung kann das Aneinanderschlagen der Knie beim schnellen Laufen sein. Falls die Erkrankung früh beginnt, kommt es zu einer Verzögerung der motorischen Entwicklung; einige Kinder sind nicht in der Lage, laufen zu lernen. Bei solchen Patienten mit frühem Krankheitsbeginn kann im Verlauf des Lebens die Parese, mehr als die Spastik, in das Zentrum des klinischen Bilds treten. Bei Beginn im Adoleszentenalter geht der eigentlichen Entwicklung der Symptomatik häufig eine Periode voraus, die durch eine gewisse Ungeschicklichkeit beim Sport geprägt ist. Erst später entwickelt sich dann das Vollbild, und nicht selten sind die Patienten im Verlauf auf Gehhilfen oder sogar auf einen Rollstuhl angewiesen. In Einzelfällen treten bevorzugt im höheren Lebensalter auch spastische Beugekontrakturen auf. Ein Pes cavus gehört regelmäßig mit zum klinischen Bild.
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Mit großer Regelmäßigkeit findet sich neben der Paraspastik auch eine Störung der Tiefensensibilität, spezifisch des Vibrationsempfindens, die auf eine Läsion der Hinterstränge hindeutet und nicht selten das Gangbild im Sinne einer sensibel-ataktischen Komponente mit beeinträchtigt. Der imperative Harndrang gehört bei vielen Patienten mit zum Bild, wobei Inkontinenz nur in Ausnahmefällen beobachtet wird. Zu Beginn der Symptomatik kann eine gewisse Asymmetrie der Gesamtsymptomatik vorherrschen, die aber später meist verschwindet. In den betroffenen Familien treten immer wieder klinisch scheinbar asymptomatische Genträger auf, die erst bei sorgfältiger klinischer Untersuchung ebenfalls leichte Zeichen der Erkrankung aufweisen.
Akzessorische Symptome
Neben der charakteristischen klinischen Kernsymptomatik einer spastischen Paraparese sind akzessorische Symptome häufig (komplizierte Formen der HSP). Das klinische Erscheinungsbild dieser Symptomatik ist vielfältig, und ihr Auftreten ist nicht selten an eine spezifische Familie gebunden. Wohl am häufigsten ist eine Mitbeteiligung der Vorderhornzellen, wobei die resultierende Amyotrophie häufiger an den unteren als an den oberen Extremitäten beobachtet werden kann. Gelegentlich kann eine Neuropathie des N. opticus nachgewiesen werden, eine Retinopathie kann ebenfalls zum Bild gehören; extrapyramidale Syndrome, mentale Retardierung und Demenz werden in einigen Familien beobachtet. Eine über die Störung der Tiefensensibilität hinausgehende zerebelläre Ataxie wurde beschrieben; Hörstörungen und Temporallappenanfälle kommen in einzelnen Familien vor. Beschriebene Symptome außerhalb des Nervensystems sind kardiale Reizleitungsstörungen, Glaukome, hämatologische Auffälligkeiten sowie Haut- und Skelettveränderungen.
Diagnose
Differenzialdiagnostisch beachtet werden müssen die Zerebralparesen, eine Kompression des Rückenmarks durch Tumoren oder Bandscheibenvorfälle, die Syringomyelie sowie die Neurolues und die Myelopathie bei B12-Mangel. Selten können MS oder NMOSD differenzialdiagnostische Probleme bereiten; die MRT, die Serum- und die Liquoruntersuchung sind entscheidend. Die HTLV-1-assoziierte tropische spastische Paraparese kann aufgrund der Anamnese vermutet und serologisch und durch Liquoruntersuchungen abgegrenzt werden.
Sehr schwierig kann die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu den Folgen perinataler Hypoxie („spastische Diplegie“) werden, falls das klinische Syndrom bereits in den ersten Lebensjahren auftritt. Eine Abgrenzung hereditärer spastischer Paraparesen zu metabolischen Erkrankungen ist insbesondere bei einer positiven Familienanamnese und hier wiederum besonders bei Hinweisen auf einen rezessiven oder X-chromosomalen Erbgang eine Notwendigkeit. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die klinische Abgrenzung von der Dopa-empfindlichen Dystonie (Segawa-Syndrom), die im Initialstadium einer hereditären spastischen Paraparese ähneln kann. Die Erkrankung wird ebenfalls autosomal-dominant vererbt und wird therapeutisch überzeugend durch kleine Dosen von L-Dopa beeinflusst.
Es ist ebenfalls von erheblicher Bedeutung, differenzialdiagnostisch die X-chromosomal vererbte Adrenoleukodystrophie und ihre spinale Form, die Adrenomyeloneuropathie, zu beachten. Die wichtigste biochemische Auffälligkeit ist bei diesem Krankheitsbild die Akkumulation sehr langkettiger Fettsäuren in der weißen Substanz des ZNS, in der Nebennierenrinde und im Hoden, da der peroxisomale Abbau dieser Fettsäuren beeinträchtigt ist. An das Vorliegen eines anderen - seltenen - metabolischen Defekts muss beim klinischen Bild einer spastischen Paraparese immer dann gedacht werden, wenn ein autosomal-rezessiver Erbgang vorzuliegen scheint, eher eine Tetraparese als eine Paraparese imponiert oder wenn das klassische klinische Bild durch eine mentale Retardierung oder demenzielle Entwicklung oder eine Ataxie kompliziert wird.
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Therapie
Die Therapie der spastischen Spinalparalyse betrifft vornehmlich die Hilfsmittelversorgung, aber auch eine krankengymnastische Behandlung kann einen deutlichen positiven Einfluss haben. Bei einigen Patienten wird man versuchen, Antispastika einzusetzen, wobei der Erfolg häufig unbefriedigend ist und durch die Möglichkeit einer Zunahme der Paresen limitiert wird. Die Grundlage der Therapie der Blasenstörung ist das Führen eines Miktionskalenders und die Regelung des Miktionsverhaltens (Blasentraining). Vor der genetischen Beratung wird die sorgfältige klinisch-neurologische Untersuchung auch des scheinbar asymptomatischen Familienmitglieds stehen müssen; es wird auf die häufig vollständige Penetranz der autosomal-dominanten Erkrankung hingewiesen werden, es wird aber auch erwähnt werden, dass der Zeitpunkt des Beginns der Erkrankung, die Progression und die Ausprägung der Symptome (unter Einschluss der Blasenstöru…
Primäre Lateralsklerose (PLS)
Kurz nachdem Charcot erstmals die ALS beschrieben hatte, postulierte Erb im Jahre 1875 die Existenz einer sporadisch auftretenden degenerativen Erkrankung des kortikospinalen Trakts, die ohne Beteiligung der Vorderhornzellen bleibt. Im englischen Sprachgebrauch wird dieses Krankheitsbild unter dem Begriff primäre Lateralsklerose („primary lateral sclerosis“) zusammengefasst. Sowohl die primäre Lateralsklerose als auch die hereditäre spastische Paraparese sind selten. Nur wenige Patienten mit eindeutiger primärer Lateralsklerose ohne Übergang in eine amyotrophe Lateralsklerose sind beschrieben worden, wobei es umstritten bleibt, nach welchem Beobachtungszeitraum der Übergang in eine ALS ausgeschlossen werden kann. Innerhalb von 4 Jahren nach Auftreten der Symptome schreitet bei der Mehrheit der betroffenen Patient*innen die primäre Lateralsklerose zu einer ALS fort. Es gibt keine Heilung für die primäre Lateralsklerose und die Therapie ist rein symptomatisch, ähnlich wie bei der ALS.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Die Ursache ist unbekannt. Es kommt zu einer fortschreitenden und irreversiblen Schädigung oder Degeneration der Nervenzellen (Neurone), die für die Muskelbewegungen verantwortlich sind. Durch die Degeneration kommt es zur zunehmenden Muskelschwäche (Lähmung, Parese), die mit Muskelschwund (Amyotrophie) - durch Schädigung des zweiten Motoneurons - und mit einem erhöhten Muskeltonus (Spastik) - durch Schädigung des ersten Motoneurons - einhergeht. Durch die Lähmungen der Muskulatur kommt es unter anderem zu Gang-, Sprech- und Schluckstörungen, eingeschränkter Koordination und Schwäche der Arm- und Handmuskulatur und dadurch zu einer zunehmenden Einschränkung bei den Aktivitäten des täglichen Lebens.
Ursachen und Häufigkeit
Die Ursache (Ätiologie) der Erkrankung ist unbekannt. Die meisten Fälle treten sporadisch auf, eine Minderheit (bis 10 %) hat jedoch einen genetischen Hintergrund. Die Inzidenz der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) liegt weltweit zwischen 1,4 und 3/100.000. Die Inzidenz in Süddeutschland beträgt 3,1/1 Mio. Die Prävalenz der Erkrankung ist jedoch aufgrund der Lebenserwartung der Patienten von nur 2-4 Jahren nach Diagnosestellung niedrig und wird auf etwa 6-8/100.000 geschätzt. Insgesamt scheinen Inzidenz und Prävalenz weltweit, auch in Deutschland, anzusteigen, wobei die Hauptursache die veränderte demografische Struktur der Bevölkerung ist.
Symptome
Die Patienten führt meist eine zunehmende Muskelschwäche, Muskelschwund (Muskelatrophie) oder nicht bewegungswirksame Muskelzuckungen (Faszikulationen) zum Arzt. Muskelzuckungen alleine stellen fast immer sogenannte benigne Faszikulationen dar. Ausgenommen von dem Ausfall sind die Augenmuskeln, sonst kann sie sich überall am Körper zuerst zeigen. Bei der Untersuchung verstärkt das gleichzeitige Auftreten von Zeichen einer schlaffen und spastischen Lähmung den Verdacht auf die Diagnose Amyotrophe Lateralsklerose. Es ist nach einem Muskelschwund, besonders an den Handmuskeln, zu suchen. Typisch sind auch maligne Muskelzuckungen (Faszikulationen), etwa beim Herausstrecken der Zunge (hier sind es Fibrillationen - diese sind stark pathognomonisch). Maligne Muskelzuckungen unterscheiden sich von den viel häufiger auftretenden benignen Muskelzuckungen durch ihre Unregelmäßigkeit und niedrigere Frequenz. Die Reflexe bleiben auch an gelähmten Körperteilen noch lange Zeit auslösbar, sie sind sogar vor allem am Anfang als Zeichen einer Läsion des ersten Motoneurons deutlich gesteigert, was auch, etwa in Form eines gesteigerten Masseterreflexes, der Diagnosefindung dient.
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Diagnostik
Neben einer ausführlichen Erhebung der Krankengeschichte vom Patienten selbst und auch von einem Angehörigen, findet eine gründliche neurologische und psychiatrische Untersuchung statt. An Zusatzuntersuchungen werden umfangreiche elektroneurographische und elektromyographische Messungen an den peripheren Nerven und im Muskel notwendig. Eine Kernspintomographie der Halswirbelsäule und eine des Schädels werden angefertigt. Eine Untersuchung des Nervenwassers (Liquor cerebrospinalis) wird zum Ausschluss von entzündlichen Erkrankungen wie der CIDP oder der Neuroborreliose durchgeführt. In seltenen Fällen kann eine Muskelbiopsie notwendig werden. Mittels Ganzkörper-Kernspintomographie sollten Krebserkrankungen ausgeschlossen werden, die als Zweiterkrankung (paraneoplastische Erkrankung) auch das Rückenmark angreifen können.
Therapie
Die Behandlung von Patienten mit einer amyotrophen Lateralsklerose erfolgt in einem interdisziplinären Team aus Pflegern, Ergotherapeuten, Krankengymnasten, Logopäden, Orthopäden, Pneumologen und Neurologen sowie dem Hausarzt. Sie umfasst zum Einen die am Krankheitsmechanismus ansetzende medikamentöse Therapie mit Riluzol und zum Anderen die symptomatisch orientierte Therapie. Eine kausale Therapie, also eine Therapie, die die Krankheit wesentlich verlangsamt, zum Stillstand bringt oder gar zurückdrängt oder zur Heilung führt ist nicht bekannt. Es bestehen jedoch viele Möglichkeiten der unterstützenden Behandlung mit Physiotherapie, Logopädie, Schmerzmitteln, Hilfsmitteln oder Psychotherapie.
Pathogenese
In den zurückliegenden Jahren konnte mithilfe des molekularen Markers TDP-43, der bei mehr als 95 % der Patienten die Neuropathologie der ALS charakterisiert, ein Stadienmodell und damit die formale Pathogenese der ALS beschrieben werden. Die Erkrankung breitet sich - ausgehend vom motorischen Kortex entlang der Assoziationsfasern nach frontal, in geringerem Ausmaß auch nach parietal aus und erfasst dann in Stadien subkortikale Kerngebiete, die überwiegend monosynaptisch mit den kortikalen Neuronenpopulationen verbunden sind. Diese Stadieneinteilung ähnelt in ihrer Systematik den Braak-Stadien für den Morbus Parkinson und den Morbus Alzheimer und weist nach, dass die ALS den Charakter einer Multisystemdegeneration hat, die weit über die Motorik hinausgeht.
Genetische Faktoren
Bei etwa 25 % der deutschen Patienten mit fALS liegt eine Verlängerung eines Hexanukleotidrepeats im C9orf72-Gen vor. Untersuchungen der pathogenetischen Bedeutung dieses Gens haben bisher gezeigt, dass es für den RNA-Metabolismus verantwortlich ist. Die Mutationen im Gen der zytosolären Form der Kupfer-Zink-Superoxiddismutase (Cu-Zn-SOD) sind seit fast 25 Jahren bekannt; auf ihrer Basis konnte bisher kein überzeugendes pathogenetisches Konzept entwickelt werden, das insbesondere auch für sporadische Formen Relevanz zu haben scheint.
Klinische Manifestation
Charakteristisches klinisches Leitsymptom der Erkrankung ist das Nebeneinander von Schädigungszeichen der Betz-Zellen (des „1. Motoneurons“) und der motorischen Vorderhornzellen (des „2. Motoneurons“). Meist nur retrospektiv kann der Patient typische Erstsymptome wie fokale - belastungsabhängige oder spontan auftretende - (Wadenmuskeln!) oder globale Muskelkrämpfe und Faszikulationen, manchmal auch eine vermehrte Erschöpfbarkeit, als Zeichen der Erkrankung erkennen. Eine große Anzahl der Erkrankten erinnern sich an Parästhesien, die in der Initialphase bemerkt wurden. Dann treten bereits Paresen und Atrophien auf, die bei der überwiegenden Mehrzahl der Betroffenen fokal beginnen, wobei im weiteren Verlauf eine kontinuierliche Ausbreitung auf benachbarte Körperregionen zu beobachten ist. Mit Auftreten der Paresen nehmen die Krämpfe und Faszikulationen ab oder verschwinden sogar.
Bei bulbärem Beginn treten Faszikulationen auf, und es kommt zu einer weitreichenden Atrophie und Funktionsbeeinträchtigung der Zungen-, Schlund- und Gaumenmuskulatur, sodass Probleme bei Aufnahme von Flüssigkeiten auftreten, schließlich der Schluckakt komplett unterbrochen wird, eine Gewichtsabnahme sowie Aspirationsgefahr resultiert und die Sprechstörung in eine komplette Dys- und Anarthrie mündet.
Faszikulationen treten in der Regel vor dem Auftreten von Lähmungen auf, sind bevorzugt an der proximalen oder rumpfnahen Muskulatur zu beobachten und können durch äußere Faktoren wie Kälte oder physische Anstrengung provoziert werden. Im Verlauf des Krankheitsprozesses scheinen die Faszikulationen gröber zu werden, was mit dem zunehmenden Territorium (Größe und Faserzahl) motorischer Einheiten erklärbar ist; im paretischen Muskel hingegen verschwinden sie fast völlig. Auch die Unterscheidung der bei der ALS auftretenden malignen von den häufigeren benignen Faszikulationen gelingt meist ohne Schwierigkeiten; wegweisend sind das - zumindest initial - fokale Auftreten der Faszikulationen bei der ALS und ihre eindeutige Assoziation mit pathologischen Befunden bei der elektromyografischen Untersuchung der Potenziale motorischer Einheiten bzw. dem Nachweis von pathologischer Spontanaktivität in Form von Fibrillationspotenzialen und positiven scharfen Wellen.
Spinale Muskelatrophie (SMA)
Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine Gruppe von autosomal-rezessiven Syndromen, gekennzeichnet durch progressive proximale Muskelschwäche und -atrophie. Die Erstdiagnose wird klinisch gestellt und durch Gentests bestätigt. Die Therapie ist meist symptomatisch und die Prognose hängt vom klinischen Typ ab. Die Symptome der erblich bedingten SMA hängen von ihrer Ausprägung und weiteren individuellen Faktoren ab. Allen Typen und Formen gemein sind eine fortschreitende Muskelschwäche bis hin zu Lähmung (Parese) und Muskelzuckungen sowie Muskelschwund (Muskelatrophie).
Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy
Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy ist eine X-chromosomale Störung des Hirnstamms und der unteren Motoneurone, die klassischerweise bei Männern im Alter von 20-50 Jahren auftritt und sich im Laufe der Zeit zunehmend verschlechtert. Manifestationen dieser Krankheit sind Atrophie und Schwäche der Gesichts- und rumpfnahen Muskulatur, Tremor, Faszikulationen, leichte kognitive Beeinträchtigung und einige damit verbundene Endokrinopathien. Die Diagnose wird mit Labor- und Gentests sowie Elektromyografie und Neurografie (EMG/ENG) gestellt.
Differenzialdiagnosen
Es ist wichtig, Motoneuronerkrankungen von anderen Erkrankungen abzugrenzen, die ähnliche Symptome verursachen können. Dazu gehören:
- Schlaganfall: Ein Schlaganfall kann ischämisch (zerebraler Blutgefäßverschluss durch Thrombose oder Embolie) oder seltener hämorrhagisch (intrakranielle Blutung) verursacht sein.
- Brown-Séquard-Syndrom: Spinale Halbseitenlähmung als Folge einer Verletzung, am häufigsten durch ein penetrierendes Trauma.
- Multiple Sklerose (MS): Chronische entzündliche Autoimmunerkrankung, die zu einer Demyelinisierung des ZNS führt.
- Guillain-Barré-Syndrom (GBS): Immunvermittelte Neuropathie, die nach einer bakteriellen oder viralen Infektion oder seltener nach einem auslösenden Ereignis wie einer Immunisierung oder einem Trauma auftreten kann.
- Poliomyelitis: Wird durch das Poliovirus verursacht und befällt die Vorderhornzellen.
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