Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, von der in Deutschland über 250.000 Menschen betroffen sind. Die Erkrankung verläuft individuell sehr unterschiedlich und kann zu schweren körperlichen Beeinträchtigungen wie Schwäche und Sehstörungen führen. In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche neue Arzneimittel zur Behandlung von MS zugelassen, die das Therapiespektrum erheblich erweitern. Diese Medikamente wirken auf das Immunsystem ein und können bei vielen Patienten die Krankheitsschübe verhindern und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen. Allerdings sind die MS-Medikamente auch mit Nebenwirkungen verbunden, die im Einzelfall erheblich sein können. Daher ist es wichtig, die individuellen Therapieverläufe eng zu überwachen und den Nutzen der Therapie gegen die Risiken abzuwägen.
Grundlagen der Multiplen Sklerose
Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste autoimmune, chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems. Sie wird auch Encephalomyelitis disseminata (ED) genannt. Bei MS werden Nervenstrukturen zerstört, was verschiedene Symptome auslöst. Die Krankheit beginnt meist im frühen Erwachsenenalter, wobei Frauen etwa 2-3mal häufiger betroffen sind.
Die Ursachen für eine Erkrankung sind nicht klar. Es gibt wohl keinen Einzelfaktor, der alleine MS auslöst. Eher wird ein Zusammenspiel mehrerer Faktoren angenommen. Manche könnten in den ererbten Genen liegen, andere in Virus-Infektionen (z.B. mit Masern-, Herpes- oder Epstein-Barr-Viren), in Vitamin D-Mangel oder Rauchen. Auch das Geschlecht scheint einen Einfluss zu haben; denn es leiden 2 bis 3 mal so viele Frauen wie Männer an MS.
Symptome, Verlauf und Diagnose
Multiple Sklerose tritt häufig unvermittelt und unerwartet auf, vorwiegend im jungen Erwachsenenalter. Oftmals ist zunächst nur ein einzelnes Symptom vorhanden, bei manchen Patienten sind es jedoch sofort mehrere. Beschwerdebild und Verlauf der Krankheit können dabei ganz unterschiedlich ausfallen. Häufige Symptome der Multiplen Sklerose sind:
- Sehstörungen z.B. mit Verschwommen- oder Nebelsehen, Sehausfall
- Krämpfe, Muskelzuckungen, Schwerfälligkeit, spastische Lähmungserscheinungen, die vor allem die Beine betreffen, teils auch die Hände
- Müdigkeit, allgemeine Mattigkeit oder Konzentrationsstörungen („Fatigue“)
- Gefühlsstörungen der Haut z.B. Kribbeln, Taubheitsgefühl
- Unsicherheiten beim Gehen, Störungen der Bewegungskoordination
- Lähmungen oder Störungen beim Entleeren von Darm oder Blase
Meist verläuft die Erkrankung in Schüben, also Phasen mit Symptomen, die sich dann wieder zurückbilden. Das ist die sogenannte schubförmig remittierende MS. Anders als beim schubförmigen Verlauf schreitet bei rund 10 % der Patienten MS von Beginn an unaufhaltsam fort - auch primär progrediente MS genannt. Dies ist die schwerste Verlaufsform der Krankheit. Es gibt noch eine Mischform, die sekundär progrediente MS. Diese entwickelt sich aus der schubförmigen MS, wenn sich die Symptome nach einem Schub kaum noch oder gar nicht mehr zurückbilden.
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Therapieansätze bei Multipler Sklerose
Multiple Sklerose ist nicht heilbar. Durch moderne Behandlungsmöglichkeiten kann der Verlauf der Erkrankung jedoch meist lange herausgezögert und verbessert werden. Die Therapie der Multiplen Sklerose stützt sich dabei auf mehrere Säulen:
- Schubtherapie: Behandlung akuter Schübe, damit Beschwerden sich schnell zurückbilden
- Verlaufsmodifizierende Therapie (= Basistherapie): Reduktion der Schwere und Häufigkeit der Schübe, um die beschwerdefreie oder -arme Zeit zu verlängern
- Symptomatische Therapie: Linderung von MS-Beschwerden und Vorbeugung möglicher Komplikationen
Medikamente für schubförmige MS
Für Patienten mit schubförmig verlaufender Erkrankung stehen mehrere Medikamente zur Verfügung, die den Angriff des Immunsystems auf die Nervenzellen abschwächen. Bei akuten Schüben können u.a. Cortison-Präparate die Symptome dämpfen. Zu den schon am längsten verfügbaren Basistherapeutika zählen die Betainterferon-Präparate und das synthetische Peptidgemisch Glatirameracetat; sie alle müssen regelmäßig gespritzt werden. Schlägt eins dieser Basistherapeutika an, kann das etwa ein Drittel bis die Hälfte aller neuen Schübe verhindern und die Schwere vermindern. Das Spritzen allerdings fällt manchen Patienten schwer; und die Mittel wirken nur bei rund 70% der Patienten. Etliche Patienten erleben auch belastende Nebenwirkungen wie grippeähnlichen Symptome durch die Basistherapie mit diesen Mitteln. Schon seit 2011 kamen aber auch Basistherapeutika in Tablettenform heraus, mit den Wirkstoffen Fingolimod, Siponimod, Ponesimod, Ozanimod, Teriflunomid, Dimethylfumarat und Cladribin. Diese neueren Medikamente - und darin unterscheiden sie sich nicht grundsätzlich von den älteren - eliminieren bestimmte Zellen des Immunsystems oder dämpfen ihre Aktivität, damit deren Angriffe im ZNS unterbleiben. Die genauen Wirkprinzipien, mit denen das erzielt wird, sind jedoch andere; und einige Patienten begrüßen es sehr, dass sie ihre Medikamente nicht spritzen müssen. Leiden Patienten trotzdem an einer hohen Schubrate, kann auch ein Antikörperpräparat oder ein Chemotherapeutikum (zur Schub- oder Dauerbehandlung) eingesetzt werden, was jedoch mit höheren Risiken für die Patienten durch belastende, in Einzelfällen auch schweren Nebenwirkungen verbunden sein kann. Drei Antikörperpräparate (Natalizumab, Ocrelizumab und Ofatumumab) werden in Dauertherapie eingesetzt, für ein weiteres (Alemtuzumab) genügen zwei kurze Behandlungsphasen für eine langanhaltende Wirkung.
Medikamente für primär-progrediente MS
Für Patienten mit primär-progredienter MS (PPMS) gab es lange Zeit trotz intensiver Forschung kein zugelassenes Basis-Medikament. Im Jahr 2018 kam erstmals ein solches Medikament heraus; das Präparat enthält den Antikörper Ocrelizumab und kann die Krankheitsaktivität dämpfen. Besonders bei jüngeren Betroffenen mit kürzerer Erkrankungsdauer und nachweisbarer Krankheitsaktivität kann das Fortschreiten der Erkrankung durch die Behandlung mit Ocrelizumab gebremst werden.
Wirkungsweise der MS-Medikamente
Zu den Aufgaben des Immunsystems zählt, eindringende Krankheitskeime wie Viren oder Bakterien abzuwehren. Dazu muss es fähig sein, zwischen „fremd“ und „körpereigen“ zu unterscheiden. Bei der MS gelingt ihm dies jedoch im Falle der Nervenscheiden nicht: Das Immunsystem hält sie für fremd und startet einen Großeinsatz der Immunzellen, der allerdings nicht im gesamten ZNS gleichzeitig erfolgt, sondern sich auf einzelne Regionen konzentriert und dort zu einer Entzündung führt. Beteiligt am Immunangriff sind unterschiedliche weiße Blutkörperchen: sogenannte Fresszellen (Makrophagen, sie können andere Zellen in direktem Kontakt vernichten), T-Lymphozyten und B-Lymphozyten. Letztere schädigen das ZNS nicht direkt, sondern produzieren Antikörper, die sich auf die Nervenzell-Hüllen setzen und diese damit für weitere Immunzellen „zum Abschuss freigeben“. Die Medikamente in der MS-Therapie greifen an verschiedenen Stellen in den Entzündungsprozess ein. Einige Präparate verhindern die Vermehrung bestimmter Immunzellen. Ein anderes hindert T- und B-Lymphozyten daran, die Lymphknoten zu verlassen und ins ZNS einzudringen. Ein weiteres stört die Kommunikation zwischen Immunzellen, so dass diese ihren Angriff nicht koordinieren können.
Überblick über verschiedene MS-Therapeutika und ihre Nebenwirkungen
Interferon-Beta
Interferon-β kommt die Rolle des Pioniers der immunmodulatorischen Basistherapien zu. Mittlerweile sind zahlreiche Präparate verfügbar, die teils subkutan (Βetaferon®, Rebif®, Extavia®, Plegridy®) und teils intramuskulär (Avonex®) verabreicht werden. Pharmakologisch unterscheidet man Interferon-β 1a und 1b, die unterschiedlich hergestellt werden.
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Der Wirkmechanismus der Interferone ist komplex und umfasst eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, eine Induktion von Apoptose autoreaktiver T-Zellen, die Induktion regulatorischer T-Zellen, eine Modulation der körpereigenen Zytokinproduktion sowie eine Hemmung der leukozytären Migration über die Blut-Hirn-Schranke. Die Hauptnebenwirkungen der Interferone sind grippeähnliche Symptome wie Abgeschlagenheit, Fieber, Arthralgien, Kopfschmerzen, Depressionen sowie bei subkutaner Applikation lokale Hautreaktionen an der Einstichstelle.
Glatirameracetat
Glatirameracetat (Copolymer-1; Copaxone®) ist ein subkutan appliziertes, seit 2001 in Europa zugelassenes Polypeptid, das in zufälliger Reihenfolge die Aminosäuren L-Alanin, L-Glutamin, L-Lysin und L-Tyrosin kombiniert. Sein Wirkmechanismus ist nicht genau geklärt, scheint jedoch auf einer Th2-Polarisation von CD4-positiven T-Zellen sowie einer Modulation der Aktivität Antigen präsentierender Zellen (APCs) zu beruhen.
Die Hauptnebenwirkung von Glatirameracetat sind lokale Hautreaktionen, die allerdings drastischer ausfallen als jene, die bei den Interferonen beobachtet werden, und sich sogar als Urtikaria oder Nekrosen manifestieren können. Neben diesen kutanen Nebenwirkungen kann es zu einem „Flushing“ (Hyperperfusion der Haut) kommen.
Fingolimod
Fingolimod (FTY720; Gilenya®), ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator und das erste orale MS-Therapeutikum, ist seit 2011 in der EU zugelassen. Mechanistisch wirkt es über eine Sequestrierung von Lymphozyten in den Lymphorganen, sodass diese Zellen nicht ins Blut austreten können, um sich am autoimmunen Angriff auf das ZNS im Rahmen der MS zu beteiligen.
Die Hauptnebenwirkungen von Fingolimod basieren auf der Tatsache, dass S1P-Rezeptoren ubiquitär im Körper exprimiert werden, so unter anderem auch am Herzen. Hier kann es zu Bradykardien und Bradyarrhythmien führen, weswegen bei Erstgabe eine 6-stündige EKG-Überwachung nötig und bei neu auftretenden kardialen Rhythmusstörungen eine weitere Überwachung erforderlich ist. Nach 3-4 Monaten Fingolimod-Therapie kommt es bei circa 0,7 % der Behandelten zu einem Makulaödem. Deswegen ist nach dieser Behandlungsdauer insbesondere bei Risikogruppen routinemäßig eine ophthalmologische Verlaufskontrolle erforderlich. Ferner kam es in den Zulassungsstudien bei schwangeren Patientinnen in 7,6 % der Fälle zu teratogenen Effekten, weswegen während der Therapie eine orale Kontrazeption erfolgen sollte.
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Daneben wurden unter Fingolimod-Therapie Einzelfälle opportunistischer Infektionen beobachtet, wie eine Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (VZV), Herpesenzephalitis, Lepra oder zerebrale beziehungsweise kutane Kryptokokkose. Derzeit sind Fälle einer PML unter Monotherapie mit Fingolimod bekannt, zusätzlich mehr als sogenannte „carry over“-PML-Fälle bei Patienten, die zuvor mit Natalizumab behandelt worden waren. Darüber hinaus sind Fälle lokaler Hauttumoren, Lymphome und Merkelzellkarzinome berichtet worden. So sind insgesamt bislang Fälle von Basalzellkarzinom (Basaliom) unter Fingolimodtherapie aufgetreten. Entsprechend ist vor Therapiebeginn sowie danach jährlich eine dermatologische Untersuchung indiziert. Patienten mit bekanntem Basaliom oder anderen neoplastischen Erkrankungen sollten nicht mit Fingolimod behandelt werden. Zusätzlich sind Einzelfälle eines hämophagozytischen Syndroms (HPS) bekannt. Hinsichtlich der durch den Wirkmechanismus bedingten regelhaft auftretenden Lymphopenie, die für gewöhnlich nach 2 Wochen ihren Tiefpunkt (Nadir) erreicht, muss in der EU bei einer bestätigten Zahl von weniger als 200/μl die Therapie beendet werden und kann erst wieder aufgenommen werden, wenn die Lymphozytenzahl auf über 600/μl angestiegen ist.
Dimethylfumarat
Obwohl der exakte Wirkmechanismus von Dimethylfumarat (Tecfidera®) nicht bekannt ist, geht man davon aus, dass es unter anderem antioxidativ wirkt. Es erhöht die Expression von „nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2“ (Nrf2), eines Transkriptionsfaktors, der wiederum indirekt über die Aktivierung verschiedener antioxidativer Gene zu einer vermehrten Synthese von Glutathion führt - einem der wichtigsten Antioxidanzien im menschlichen Körper. Hierdurch wird das Ausmaß der bei der MS ablaufenden Entzündungsreaktion vermindert. Allerdings kommt es bei einigen Patienten auch zu einem Absinken der Lymphozyten mit relevanter Lymphopenie, sodass auch ein immunsuppressiver Effekt zum Tragen kommt.
Die Hauptnebenwirkungen der Dimethylfumarat-Therapie bestehen in gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, sowie einer Lymphopenie. Auch ein Einzelfall von eosinophilen Gastroenteritis wurde berichtet. Daneben kann es bei etwa 30 % der Patienten zu einer im Verlauf rückläufigen Flushing-Symptomatik kommen. Routinemäßig sollte unter der Therapie ein Monitoring der Leukozytenzahl im Abstand von 6-8 Wochen erfolgen. Bei einer für mehrere Monate anhaltenden Leukopenie von unter 3 000/µl oder einer Grad-3-Lymphopenie von unter 500/µl (betrifft etwa 6 % der Patienten) wird die Beendigung der Therapie obligat empfohlen, zumal die Dimethylfumarat-assoziierte PML, von der bisher mindestens Fälle auftraten, auch bereits bei nur geringgradiger Lymphopenie beobachtet wurde.
Natalizumab
Natalizumab (Tysabri®) ist ein intravenös applizierter humanisierter monoklonaler Anti-VLA4-(„very late antigen 4“-)Antikörper, der zur Eskalationstherapie der RRMS zugelassen ist. Der Wirkstoff hemmt den Übertritt von Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn. Mechanistisch blockiert er die alpha4-Untereinheit des VLA4 auf der Oberfläche von Lymphozyten, sodass dieses nicht mehr mit dem „vascular cell adhesion molecule 1“ (VCAM1) auf der Oberfläche von Gefäßendothelzellen interagieren kann. Dadurch wird die Migration der Immunzellen ins Hirnparenchym verhindert.
Natalizumab zeigte sich als hocheffektiv bei RRMS, wo es die Anzahl der Krankheitsschübe und das Fortschreiten der klinischen Behinderung reduzierte. Jedoch kam es bereits Anfang 2005 bei Patienten zu einer JC-Polyomavirus-(JCPyV/JCV-)vermittelten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Nach genaueren Studien zum PML-Risiko unter Natalizumabtherapie erfolgte die erneute Zulassung. Insgesamt sind bislang PML-Fälle aufgetreten. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand beeinflussen die Behandlungsdauer, die Vorbehandlung mit Immunsuppressiva sowie das Ergebnis der JCV-Serologie (Präsenz von Anti-JCV-Antikörpern) das Risiko für die spätere Entwicklung einer PML.
Teriflunomid
Bei Teriflunomid (Aubagio®), das seit 2013 zur Behandlung der RRMS zugelassen ist, handelt es sich um den aktiven Metaboliten von Leflunomid, das bereits in den USA zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasisarthritis zugelassen worden war.
Teriflunomid hemmt schnell proliferierende Zellen (wie aktivierte Lymphozyten), die bei MS von entscheidender Bedeutung sind. Die Hauptnebenwirkungen sind gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Wegen möglicher Hepatotoxiztät und Lymphopenie sollten die Leberenzyme und die Lymphozytenzahl überwacht werden sollten. Wichtig ist, dass Teriflunomid in der Schwangerschaft kontraindiziert ist, was auf tierexperimentellen Daten basiert, die eine starke Teratogenität nahelegten.
Ocrelizumab
Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv gegen CD20-exprimierende B-Zellen gerichtet ist. Ocrelizumab ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinische oder bildgebende Befunde, sowie früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) mit typischen entzündlichen Bildgebungsmerkmalen.
Ocrelizumab bindet selektiv an das CD20-Antigen auf Prä-B-Zellen, reifen B-Zellen und Gedächtnis-B-Zellen. Die CD20-positive B-Zellpopulation wird durch zellvermittelte Zytotoxizität sowie Apoptose reduziert. Plasmazellen und Stammzellen bleiben unbeeinträchtigt, sodass die humorale Immunität erhalten bleibt. Dies führt zu einer gezielten Modulation des Immunsystems bei MS.
Sehr häufige und häufige unerwünschte Wirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (z. B. Pruritus, Hautausschlag, Flush, Dyspnoe), Infektionen (v. a. Atemwege, Herpes-Viren), Neutropenie, Verminderung von Immunglobulinen, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Schwere, aber seltene Komplikationen sind progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), späte Neutropenie und Malignome (v. a. Mammakarzinom).
Daclizumab
Daclizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose eingesetzt wurde. Aufgrund von schweren Nebenwirkungen wie akutem Leberversagen und Gehirnentzündungen wurde das Mittel vom Markt genommen.
Bedeutung der Pharmakovigilanz und Nutzung von Routinedaten
Auch wenn die Zulassung von Arzneimitteln an den Nachweis von Verträglichkeit, Wirksamkeit und Sicherheit gebunden ist, zeigen sich einige seltene Nebenwirkungen erst im Behandlungsalltag. Eine Meldung von Nebenwirkungen an das Spontanmeldesystem des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) ist jedoch nicht verpflichtend. Deshalb werden Datenquellen aus der ambulanten und stationären Versorgung von MS-Patienten genutzt und analysiert, um nachzuvollziehen, wann und warum Therapien gewechselt wurden und wie häufig unerwünschte Wirkungen auftraten. Das Projekt VerSI-MS-PV hat im Ergebnis zeigen können, dass Daten zu Nebenwirkungen aus der Regelversorgung das Spontanmeldesystem des PEI sinnvoll ergänzen und Arzneimittelsicherheit verbessern können.
MS-Forschung und neue Medikamente für die Multiple Sklerose-Therapie
Dennoch ist vieles bis heute nicht zufriedenstellend: Im Jahr kann keines der Basistherapeutika alle Schübe verhindern. Und für die Behandlung bestimmter Formen der Krankheit sind sind erst wenige Medikamente zugelassen. Deshalb versuchen Pharmaforscher weiterhin, für die Patienten Medikamente zu entwickeln, die noch wirksamer und noch besser verträglich sind. Und sie arbeiten an weiteren Medikamenten gegen die stetig fortschreitende (die sogenannte "primär-progrediente" oder "sekundär-progrediente“) MS.
Ein wichtiger Schwerpunkt der klinischen Forschung liegt wie auch in den vergangenen Jahren auf der Weiterentwicklung von immunmodulatorischen Substanzen, die das Voranschreiten der Behinderung effektiver unterbinden sollen. Durch Immunmodulatoren kann die Immunantwort im Körper beeinflusst und neu ausgerichtet werden. Sie können beispielsweise Botenstoffe sein, die therapeutisch eingesetzt werden, um die Kommunikation zwischen den Immunzellen zu beeinflussen. Ein weiterer Fokus liegt auf der Erforschung der Zelle, insbesondere der Rolle von T-Zellen und B-Zellen, um die Mechanismen der Autoimmunreaktion besser zu verstehen. Andere Studien zielen darauf ab, den Anwendungskomfort durch längere Anwendungsintervalle oder eine orale Verabreichung zu erhöhen.
Beispiele für Wirkstoffe in Erprobung oder Zulassungsverfahren sind Siponimod, Ozanimod und Ponesimod.
Umgang mit Nebenwirkungen und Therapiemonitoring
Vor Beginn einer Therapie wird der Arzt über mögliche Nebenwirkungen informieren. Wenn man unsicher ist, ob Beschwerden Nebenwirkungen der MS-Therapie sind, kann man bei seinem Arzt nachfragen. Gemeinsam kann man auch eine Checkliste erstellen, die beim Erkennen von Nebenwirkungen hilft. Über manche Nebenwirkungen, wie zum Beispiel starkes Erbrechen, sollte man sofort seinen Arzt informieren, damit man schnellstmöglich eine Lösung findet. Bei leichteren Nebenwirkungen, die man kaum einschränken, kann man damit auch bis zum nächsten Kontrolltermin warten. Bei zu starken Beschwerden, die man im Alltag einschränken, kann die Therapie angepasst werden. Wichtig ist, dass die Ursachen von Nebenwirkungen geklärt werden, damit es einem leichter fällt, die Therapie wie verschriebene einzuhalten.