Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die mit einer Prävalenz von etwa 1:500 die häufigste Autoimmunerkrankung des ZNS in Europa darstellt. Die Erkrankung manifestiert sich zumeist in Schüben (schubförmig-remittierende MS) und ist durch eine entzündliche Zerstörung der Myelinscheiden gekennzeichnet, welche die Nervenfortsätze des ZNS (Axone) umgeben und schützen. Der Verlust dieser Isolationsschichten kann zu vielfältigen klinischen Symptomen führen, die von Empfindungsstörungen (Parästhesien) über Koordinationsstörungen (Ataxie) bis hin zu Lähmungen (Paresen) reichen. In den progredienten, nicht schubförmigen Verlaufsformen der MS (primär-progrediente und sekundär-progrediente MS) überwiegen hingegen neurodegenerative Aspekte die Entzündung, und es kommt zu einer langsamen Zerstörung von immer mehr Axonen.
Die Therapie der MS hat seit den 1980er Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die wichtigsten Entwicklungen in der MS-Behandlung, von den ersten immunsuppressiven Ansätzen bis hin zu neueren Strategien, die auf Remyelinisierung abzielen.
Frühe Therapieansätze in den 1980er Jahren
Die Geschichte der medikamentösen Therapie der MS beginnt in den 1950er-Jahren mit der Beschreibung der Interferone und der Synthese des Azathioprins. In den 1960er-Jahren wurden erstmals Ergebnisse zu Behandlungsversuchen mit diesem Wirkstoff publiziert. Als einziges Medikament, an das man sich erinnert, das immunmodulierend wirken sollte, gab es das Azathioprin, das allerdings auch ein paar Nebenwirkungen hatte. Beispielsweise die Gefahr, später mal an Krebs zu erkranken, war nicht so ganz unerheblich. Und es ist auch ein sehr allgemein wirkendes Mittel gewesen. Azathioprin ist ein unspezifisch wirkendes Immunsuppressivum.
Ebenfalls in den 1960er-Jahren wurde das Copolymer 1 - heute als Glatirameracetat bekannt - synthetisiert. Mit dem Copolymer 1 sollte eigentlich im Tiermodell eine Autoimmunenzephalitis ausgelöst werden. Doch entsprechende Versuche blieben erfolglos. Stattdessen zeigte sich, dass Copolymer 1 das genaue Gegenteil bewirkte: Es unterdrückte die entzündlichen Vorgänge bei einer experimentellen Autoimmunenzephalitis.
In den 80er Jahren gab es zumindest in den Unikliniken schon im Verdachtsfalle die Diagnostik mit Nervenwasser, wie sie bis heute besteht. Mit der Entwicklung des MRT, also des Kernspintomogramms, bekamen wir dann tatsächlich etwas in die Hand, wo man in der bildgebenden Form die entzündlichen Läsionen im Gehirn sehen konnte.
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Die Ära der Beta-Interferone und Glatirameracetat
Die klinische Entwicklung von Beta-Interferonen und Glatirameracetat zur Behandlung der schubförmig verlaufenden MS (RRMS) verlief nahezu parallel. 1987 wurden die Ergebnisse der ersten randomisierten Studie zur Anwendung von Glatirameracetat publiziert, 1988 startete eine der wichtigsten Studien zur Prüfung der Wirksamkeit von Beta-Interferon. 1993 ließ die FDA das erste Beta-Interferon zur Anwendung bei der RRMS zu, 1996 erfolgte die Zulassung von Glatirameracetat. In Deutschland stand das erste Beta-Interferon 1996 zur Verfügung und Glatirameracetat wurde 2001 eingeführt. Damit waren die Voraussetzungen für die Etablierung der bis heute gültigen medikamentösen Standardtherapie bei der RRMS gegeben.
Beta-Interferone werden in den aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie als Basistherapie mit gutem Nutzen-Risiko-Profil bezeichnet. Man hat eins und eins zusammengezählt: Beta-Interferone reduzieren nachweislich die Anzahl neuer entzündlicher Läsionen im Gehirn. Und sie sind in der Lage, die Schubfrequenz um ein Drittel zu verringern. So lag der Schluss nahe, dass diese Therapie auch langfristig einen Benefit bezüglich der MS-bedingten Behinderungen bewirkt.
Allerdings zeigte eine kanadische Untersuchung, dass die Behandlung mit Beta-Interferonen bei den Multiple-Sklerose-Patienten in Kanada nicht zu der erhofften Verlangsamung der Krankheitsprogression geführt hat. Zu diesem Ergebnis gelangt eine retrospektive Untersuchung im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2012; 308: 247-256), die als hochwertig, aber nicht frei von methodischen Schwächen eingestuft wird.
Die Gruppe um Helen Tremlett von der Universität von British Columbia in Vancouver hat jetzt drei Kohorten aus 2.556 Patienten verglichen: Etwa ein Drittel der Patienten waren seit 1995 mit Beta-Interferonen behandelt worden, ein weiteres Drittel hatte diese Medikamente nicht erhalten. Eine dritte „historische“ Gruppe bestand aus Patienten aus der der Zeit vor Einführung der Beta-Interferone. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die 6 oder mehr Punkte (von insgesamt 10 möglichen) auf der EDS-Skala erreicht hatten. Diese Patienten benötigen beispielsweise für Strecken von 100 Metern einen Gehstock.
Tremlett kommt zu dem Ergebnis, dass die Therapie mit Beta-Interferon weder im Vergleich zur gleichzeitigen noch zur historischen Vergleichsgruppe das Risiko einer Progression signifikant verminderte. Im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe war das Risiko sogar tendenziell erhöht (Hazard Ratio HR 1,30; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,92-1,83), während die Progression im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe tendenziell vermindert war (HR 0,77; 0,58-1,02). Damit lässt die Studie nach median 5,1 Jahren Behandlung noch keinen langfristigen Vorteil erkennen.
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Weniger Entmarkungsherde plus weniger Schübe heißt eben nicht langfristig auch weniger Behinderung. Dennoch, so Tremlett, sei allein schon die unter Beta-Interferon dokumentierte Verringerung der Schubrate für viele Patienten ein wichtiger Benefit per se.
Entwicklung der "zweiten Generation" von MS-Medikamenten
Mit dem Jahrtausendwechsel begann die Entwicklung der „zweiten Generation“ von MS-Medikamenten. Grob zusammenfassend kann man sagen, dass alle neu-en Arzneimittel über verschiedene Mechanismen hemmend auf die Immunzelltypen wirken, die für die Entstehung der MS relevant sind.
Zu diesen Medikamenten gehören:
- Fingolimod: 2002 wurde der Wirkmechanismus von Fingolimod beschrieben. Fingolimod war das erste der neuen Arzneimittel, das oral angewendet wird, und ist seit 2011 verfügbar.
- Natalizumab: 2003 wurden die Ergebnisse der klinischen Studie zu Natalizumab publiziert. Natalizumab ist seit 2006 in Deutschland verfügbar und war das erste spezifisch wirkende Arzneimittel zur Anwendung bei schweren Verläufen der MS.
- Alemtuzumab und Dimethylfumarat: In den Jahren 2013 und 2014 wurden gleich drei Wirkstoffe zur Behandlung der MS eingeführt. Alemtuzumab und Dimethylfumarat sind allerdings keine neuen Wirkstoffe, da beide schon vor vie-len Jahren zur Behandlung anderer Erkrankungen zugelassen wurden.
Und dann die Entwicklung der monoklonalen Antikörper (die „-zumabs“, also Alemtuzumab, Natalizumab, später Ocrelizumab) und der S1P-Medikamente, das sind die „-imods“, also Fingolimod und Siponimod, Ozanimod und Ponesimod. Und was natürlich ganz wichtig war, dass es Medikamente gab, die nicht nur per Spritze, sondern auch oral, also als Tabletten verabreicht werden konnten.
Die Nebenwirkungen der neueren Medikamente, der monoklonalen Antikörper zum Beispiel, die gehen gegen Null, wenn man aufpasst in der Verfolgung des Blutbildes, dass also nicht andere Infektionen auftreten, wie zum Beispiel PML bei Natalizumab. Und das hat sich gewaltig geändert. Wir haben praktisch durch die Medikation, die wir jetzt haben, so gut wie keine oder zumindest sehr selten eine Entwicklung in Richtung Rollstuhl oder gar Bettlägerigkeit. Das hat sich ganz gewaltig verbessert. Es gibt zwar möglicherweise leichtere Gehbehinderungen und Einschränkungen der Motorik und es gibt vor allem die sogenannten weichen Symptome, Fatigue-Syndrome oder kognitive Einschränkungen. Die körperlichen Einschränkungen beschränken sich im Wesentlichen auf entweder leichte Schwächen von Muskelgruppen oder Sensibilitätsstörungen.
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Es gibt Entwicklungen von Medikamenten, die sowohl bei der primär chronischen MS eingesetzt werden dürfen, das ist das Ocrevus, als auch bei der sekundär chronisch progredierenden Form, das ist das Siponimod und das Ponesimod. Die sind aber insofern ein bisschen eingeschränkt im Einsatz, als sie wirklich nur dann wirken, wenn noch eine gewisse Aktivität zu verzeichnen ist. Das heißt, wenn wir entweder doch einen rasanteren Fortschritt der Krankheitssymptome haben oder hin und wieder doch noch mal einen Herd im MRT, dann verspricht man sich auch von diesen Medikamenten auch bei schon länger Erkrankten noch einen gewissen Erfolg. Dann bleibt höchstens noch die symptomatische Therapie.
Aktuelle Forschung: Fokus auf Remyelinisierung
Für die schubförmig-remittierende MS sind in Deutschland zahlreiche Therapeutika zugelassen, die über unterschiedliche molekulare Mechanismen den autoimmunen Entzündungsprozess effektiv kontrollieren. Bei progredienten MS-Verlaufsformen haben diese Medikamente jedoch nur einen geringen Nutzen und können den Verlust der Axone nicht verhindern. Als bester Schutz gegen den axonalen Untergang wird die Remyelinisierung angesehen, also der Ersatz verloren gegangener Myelinscheiden. Hierbei handelt es sich um einen spontanen, endogen im Gehirn stattfindenden Prozess, der durch oligodendrogliale Vorläuferzellen (OVZ) vermittelt wird, die zu reifen Oligodendrozyten ausdifferenzieren und neue Myelinscheiden produzieren.
Obwohl diese Zellen auch im Gehirn von Betroffenen präsent sind, wird ihre Fähigkeit zur Reparatur von Myelinscheiden von zahlreichen - endogenen oder entzündungsvermittelten - Faktoren gehemmt, sodass die Remyelinisierung letztlich vergleichsweise ineffektiv ist. Die medikamentöse Stimulation der Remyelinisierung als neues Therapieziel bei MS ist daher in den vergangenen 20 Jahren zunehmend in den Fokus der grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Forschung gerückt.
Zur objektiven Beurteilung einer möglichen remyelinisierenden Wirkung neuer Medikamente bieten sich neben klinischen Verbesserungen auf der „Expanded Disability Status Scale“ (EDSS) paraklinische Methoden an, die teilweise bereits im klinischen Einsatz sind. So lässt sich mithilfe von visuell evozierten Potenzialen (VEP), die in der diagnostischen Routine verankert sind, auch die endogene Reparatur nach erfolgter Sehnervenentzündung beziehungsweise im Verlauf einer chronisch entzündlichen Entmarkung quantifizieren. Außerdem bieten sich neue MRT-basierte Methoden an, wie die „magnetization transfer ratio“ (MTR).
Einige der vielversprechendsten Ansätze zur Förderung der Remyelinisierung umfassen:
- Clemastin: Ein perorales Antihistaminikum der ersten Generation, das in einer Phase-II-Studie eine statistisch signifikante P100-Latenzverbesserung in den visuell evozierten Potenzialen (VEP) zeigte, was als Hinweis auf eine Remyelinisierung gewertet wurde.
- Opicinumab: Ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen LINGO-1 richtet, ein exklusiv im ZNS exprimiertes Transmembranprotein. Studien deuten auf eine Verbesserung der Funktion des Sehnervs hin.
- Temelimab: Ein humanisierter, gegen das Hüllprotein (ENV) des multiple-Sklerose-assoziierten Retrovirus (MSRV) gerichteter monoklonaler Antikörper. Temelimab hatte einen signifikanten Effekt auf die kortikale und thalamische Atrophie sowie auf die Anzahl von „black holes“ im MRT.
- Biotin: Erhöht die Myelinproduktion vermutlich in erster Linie durch eine Stimulation der Fettsäuresynthese.
Und natürlich das Thema Remyelinisierung, das ist schon immer ein Thema, nur man hat bisher noch nicht die richtigen Medikamente gefunden, die das tatsächlich bewerkstelligen. Die Remyelinisierung steht ganz im Vordergrund, weil das ja tatsächlich einer Heilung ähnlich käme. Und man hat auch bei manchen Studien festgestellt, dass eine gewisse Remyelinisierung stattfindet, dass die Funktion aber doch nicht so wiederhergestellt werden konnte, als wäre nie was geschädigt gewesen.
Symptomatische Therapie und Lebensstil
Neben den krankheitsmodifizierenden Therapien spielt die symptomatische Behandlung eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Lebensqualität von MS-Patienten. Im Hilfsmittelbereich und auch in der sozialen Unterstützung ist natürlich in der Zwischenzeit auch einiges passiert, sodass man das Leben mit MS etwas erleichtern kann.
Ich halte es für sehr wichtig, dass die betroffene Person positiv zu dem steht, was man an Optimierung des Lebensstils tun kann, also Bewegung, Sport, frische Luft, aber auch Ernährungsumstellung. Wenn das positiv untermauert ist und nicht als Zwang, dann hat das auch von der Psyche her einen förderlichen Einfluss und motiviert Menschen, was zu tun. Wenn man als Mediziner gefragt wird, welche Ernährung dazu dient, konkret die Krankheit aufzuhalten oder die Symptome zu lindern, dann gibt es nichts, was durch irgendwelche Studien erwiesen ist. Aber da spielen natürlich psychologische Placebo-Effekte eine ganz große Rolle.
Besonders schlimm ist es, wenn es mit jeder Krankenkasse was anderes geben würde. Da geht es um die sogenannten Kaliumkanäle, die sich also verändern durch die Entzündung, und da gibt es Medikamente, die der Veränderung entgegenwirken und somit die Schädigung durch die Entzündung an der Nervenzelle stoppen. Eine sogenannte kausale Therapie. Das ist in der Entwicklung und da gibt es ein Medikament, das ursprünglich gegen Epilepsie entwickelt wurde und bei dem jetzt die Zulassung für die Behandlung der MS empfohlen wird. Die Studien scheinen erfolgreich verlaufen zu sein.
Defizite in der Versorgung
Das Weißbuch beschreibt die Versorgungssituation bei Multipler Sklerose. Demnach weist die Therapie der Symptome große Defizite auf. Hier seien dringend Standards nötig, um etwa Fatigue zu diagnostizieren und zu behandeln.
Lediglich knapp über 50 % der Patienten mit Erstdiagnose erhalten im selben Jahr eine verlaufsmodfizierende Therapie. Dabei ist die Versorgung regional unterschiedlich. Studien weisen aber darauf hin, dass noch mehr Patienten von einer an die Krankheitsaktivität angepassten Therapie entsprechend den aktuellen Leitlinien profitieren können.
Neuropsychologische Symptome und Fatigue Barrieren stellen Therapieabbrüche dar. Studien zufolge nimmt nur gut jeder Dritte mit MS über einen Zeitraum von zwei Jahren verlaufsmodifizierende Medikamente kontinuierlich ein. Als Abbruchgründe nennen Patienten Nebenwirkungen und vermutete oder tatsächliche Unwirksamkeit der Therapie. Zudem führen sie die MS-typischen neuropsychologischen Symptome wie Depressionen oder die Fatigue an.
Neuropsychologische Symptome und Fatigue gelten immer mehr als Schlüssel im Umgang mit der Multiplen Sklerose, für die wir dringend Standards in Diagnostik und Therapie im Versorgungsalltag und mehr Behandlungsangebote benötigen. Verbesserungsbedarf besteht aus Sicht der Patienten zudem bei der Behandlung der für MS typischen Muskelversteifungen, medizinisch Spastiken. Therapie der Wahl ist die Physiotherapie, wenn nötig ergänzende Medikamente. Ärzte fordern daher mehr physiotherapeutische Angebote, wie das Weißbuch darlegt. 86 Prozent der MS-Patienten fühlen sich zudem laut Umfragen unzureichend über die ebenfalls bei MS auftretenden Einschränkungen der Sexualität informiert.
Die Behandlung der MS erfordert aufgrund ihrer vielen Gesichter Ärzte und Heilberufler verschiedenster Disziplinen. Hier benötigen wir dringend besser vernetzte sowie patienten- und teilhabeorientiertere Versorgungsangebote.