Die Rasmussen-Enzephalitis (RE), erstmals 1958 beschrieben, ist eine seltene, vorwiegend Kinder betreffende Erkrankung. Sie zeichnet sich durch eine fortschreitende Schrumpfung einer Hirnhälfte aus, begleitet von Lähmungen und epileptischen Anfällen. Kinder und Jugendliche sind dabei oft stärker beeinträchtigt als Erwachsene. Die Forschung zu dieser Erkrankung, insbesondere im Kontext der Multiplen Sklerose (MS), hat in den letzten Jahren wichtige Erkenntnisse geliefert, die neue Therapieansätze ermöglichen könnten.
Pathophysiologie der Rasmussen-Enzephalitis
Herr Bien konnte in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe um Prof. Lassmann in Wien zeigen, dass bei Patienten mit RE Immunzellen in das Gehirngewebe eindringen und Nervenzellen direkt schädigen. Diese Erkenntnisse erhärten die Annahme, dass es sich bei der RE um eine Autoimmunerkrankung handelt, die in gewisser Weise mit der MS und anderen entzündlichen Hirnerkrankungen verwandt ist. Weitere Studien von Herrn Bien zeigten, dass sich die Läsionen von einem kleinen Entzündungsherd ausgehend über eine ganze Hirnhälfte ausbreiten, was zum Funktionsverlust dieser Hirnhälfte führt. Zudem konnte er den natürlichen Verlauf der RE in Bezug auf die Entwicklung der Anfallsfrequenz, der Hemiparese und der Hemisphärenatrophie darstellen.
Forscher der Uni Münster haben die biochemische und genetische Zusammensetzung der zytotoxischen CD8-T-Zellen entschlüsselt, die vermutlich die Rasmussen-Enzephalitis (RE) auslösen. Von dieser seltenen Krankheit, die mit Sprachstörungen, Lähmungen und Krämpfen einhergeht, sind vor allem Kinder unter zehn Jahren betroffen.
Immunologische Aspekte und CD8-T-Zellen
Wissenschaftler der neurologischen Uniklinik von Prof. Heinz Wiendl hatten bereits 2009 bestimmte Immunzellen identifiziert, die Schäden im Gehirn von Rasmussen-Patienten verursachen, nämlich die zytotoxischen CD8-T-Zellen. Seitdem haben sie diese Zellen detaillierter analysiert und gefunden: Je schwerer die Krankheit verläuft, desto mehr der schädlichen Zellen finden sich.
„Überraschenderweise haben wir diese krankhaft vermehrten Zellen auch im Blut festgestellt, obwohl der Krankheitsprozess selbst ja ausschließlich im Gehirn abläuft“ erläutert Arbeitsgruppenleiter PD Dr. Nicholas Schwab. Seine Kollegen und er schlussfolgerten: Die schädlichen Zellen bilden sich in der Blutbahn und wandern von dort vermutlich über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn, wo sie das Gewebe angreifen und die Rasmussen-Enzephalitis auslösen.
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Das optimale Medikament würde dafür sorgen, dass sich die CD8-T-Zellen gar nicht erst ausbreiten oder nur geschwächt ins Hirngewebe eindringen können. Das können auch die neueren Immuntherapeutika bislang nicht leisten: „Wir haben einzelne Patienten untersucht, die mit unterschiedlichen Medikamenten behandelt wurden: Keines der Präparate veränderte die CD8-Zellen oder machte sie unschädlich. Die Zahl der Zellen in der Peripherie zu beschränken, könnte eine Möglichkeit sein, die Krankheit einzudämmen. Dafür bedarf es klinischer Studien, die bei der geringen Zahl der Patienten aber nur schwer durchzuführen sind“, resümiert Schwab.
Zur Entwicklung eines wirksamen Medikaments ist es also noch ein langer Weg. Durch ihre Entdeckung sind die münsterschen Neurowissenschaftler mit Unterstützung von Kollegen aus Bonn, Bielefeld-Bethel und München ihrem Ziel jedoch ein großes Stück nähergekommen, so Prof. Wiendl: „Mit Hilfe des genetischen Codes der schädlichen CD8-Zellen können wir vielleicht herausfinden, gegen welche speziellen Proteine im Gehirn sich die Krankheit richtet“.
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Rolle von Immuntherapeutika. Obwohl diese bei schweren Erkrankungen wie MS und Transplantat-Abstoßungen oft wirksam sind, können sie in seltenen Fällen eine Entzündung des Gehirns verursachen, die als progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) bekannt ist und sogar tödlich verlaufen kann. Wissenschaftler der münsterschen Uni-Klinik für Allgemeine Neurologie forschen daher daran, wie diese hochwirksamen Medikamente eingesetzt werden können, ohne diese gefährliche Nebenwirkung auszulösen.
Multiple Sklerose: Grundlagen und Therapieansätze
Multiple Sklerose (MS) ist mit einer Prävalenz von circa 1:500 die häufigste Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) in Europa. Die Erkrankung tritt zumeist in Schüben auf (schubförmig-remittierende MS) und ist charakterisiert durch eine entzündliche Zerstörung der Myelinscheiden, die die Nervenfortsätze des ZNS (Axone) umgeben und schützen. Der Verlust dieser Isolationsschichten kann zu vielfältigen klinischen Symptomen führen, die von Empfindungsstörungen (Parästhesien) über Koordinationsstörungen (Ataxie) bis hin zu Lähmungen (Paresen) reichen.
In den progredienten nicht schubförmigen Verlaufsformen der MS (primär-progrediente und sekundär-progrediente MS) überwiegen hingegen neurodegenerative Aspekte die Entzündung, und es kommt zu einer langsamen Zerstörung von immer mehr Axonen.
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Für die schubförmig-remittierende MS sind in Deutschland zahlreiche Therapeutika zugelassen, die über unterschiedliche molekulare Mechanismen den autoimmunen Entzündungsprozess effektiv kontrollieren.
Bei progredienten MS-Verlaufsformen haben diese Medikamente jedoch nur einen geringen Nutzen und können den Verlust der Axone nicht verhindern. Als bester Schutz gegen den axonalen Untergang wird die Remyelinisierung angesehen, also der Ersatz verloren gegangener Myelinscheiden. Hierbei handelt es sich um einen spontanen, endogen im Gehirn stattfindenden Prozess, der durch oligodendrogliale Vorläuferzellen (OVZ) vermittelt wird, die zu reifen Oligodendrozyten ausdifferenzieren und neue Myelinscheiden produzieren.
Obwohl diese Zellen auch im Gehirn von Betroffenen präsent sind, wird ihre Fähigkeit zur Reparatur von Myelinscheiden von zahlreichen - endogenen oder entzündungsvermittelten - Faktoren gehemmt, sodass die Remyelinisierung letztlich vergleichsweise ineffektiv ist. Die medikamentöse Stimulation der Remyelinisierung als neues Therapieziel bei MS ist daher in den vergangenen 20 Jahren zunehmend in den Fokus der grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Forschung gerückt (1).
Medikamentöse Therapieansätze zur Förderung der Remyelinisierung
Zur objektiven Beurteilung einer möglichen remyelinisierenden Wirkung neuer Medikamente bieten sich neben klinischen Verbesserungen auf der „Expanded Disability Status Scale“ (EDSS) paraklinische Methoden an, die teilweise bereits im klinischen Einsatz sind. So lässt sich mithilfe von visuell evozierten Potenzialen (VEP), die in der diagnostischen Routine verankert sind, auch die endogene Reparatur nach erfolgter Sehnervenentzündung beziehungsweise im Verlauf einer chronisch entzündlichen Entmarkung quantifizieren (2).
Außerdem bieten sich neue MRT-basierte Methoden an, wie die „magnetization transfer ratio“ (MTR). Diese im MS-Forschungskontext verbreitete Methode, die Änderungen im Myelingehalt von MS-Läsionen messen kann, wurde durch mehrere histologische Post-mortem-Studien validiert (3). Nota bene gilt sie als nicht vollkommen unumstritten (4), da auch ödematöse Reaktionen, wie sie in der Umgebung aktiver Entzündungsherde auftreten, zu Veränderungen der Messwerte führen.
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Im Folgenden werden einige der wichtigsten klinischen Studien zur Erprobung neuer remyelinisierungsfördernder Medikamente vorgestellt, wobei auch Substanzen berücksichtigt werden, die bereits für andere Indikationen zugelassen sind und für die es Evidenzen gibt, dass sie einen zusätzlichen positiven Effekt auf die Remyelinisierung bei MS haben könnten.
Clemastin
Clemastin, ein perorales Antihistaminikum der ersten Generation, wurde initial durch ein In-vitro-Hochdurchsatz-Screening als möglicherweise remyelinisierend wirkende Substanz identifiziert (5). In weiterführenden Grundlagenstudien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass es im Tiermodell die Remyelinisierung stimuliert (6), was schließlich zur Initiierung einer monozentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie bei schubförmig-remittierenden MS-Patienten mit chronischer Optikusneuropathie führte (ReBUILD). Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der sogenannten P100-Latenz in den visuell evozierten Potenzialen (VEP), die die Nervenleitgeschwindigkeit des Nervus opticus quantifizieren.
Clemastin führte zu einer statistisch signifikanten P100-Latenzverbesserung, was als Hinweis auf eine Remyelinisierung gewertet wurde (7). Allerdings waren die beobachteten Effektstärken sehr gering, weshalb angesichts der heterogenen Patientenkohorte auf eine unabhängige Bestätigung gewartet wird.
GSK 239512
Dieses zweite perorale ZNS-gängige Antihistaminikum, das sich gegen den Histaminrezeptor vom Typ H3 richtet, wurde ursprünglich zur Behandlung von Schizophrenie und Morbus Alzheimer entwickelt, war jedoch letztlich für diese Erkrankungen ohne Nutzen (8, 9). Seine mögliche Anwendung als remyelinisierendes Medikament wurde in einer kleinen internationalen, multizentrischen, verblindeten, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie in Patienten mit schubförmig-remittierender MS als Add-on zur immunmodulatorischen Therapie getestet (NCT01772199). Zwar wurde GSK239512 von den Patienten gut vertragen; der primäre Endpunkt - eine verbesserte Remyelinisierung von MS-Läsionen gemessen mittels MTR - wurde nicht erreicht (10).
Opicinumab
Der monoklonale Antikörper Opicinumab richtet sich gegen LINGO-1 („leucine rich repeat and Ig domain-containing Nogo receptor-interacting protein“), ein exklusiv im ZNS exprimiertes Transmembranprotein. Grundlagenwissenschaftliche Studien hatten gezeigt, dass ein experimenteller Verlust von LINGO-1 die Myelinbildung stimuliert, eine vermehrte Reifung oligodendroglialer Zellen bewirkt und zu einer Milderung des Schweregrades von MS-Tiermodellen führt (11, 12). Bislang untersuchten 2 Studien die Effektivität von Opicinumab einerseits bei Optikusneuritis (13) und andererseits bei schubförmig-remittierender MS (14).
Die RENEW-Studie ergab (basierend auf VEP-Analysen) eine Verbesserung der Funktion des Sehnervs durch Opicinumab. Eine Verbesserung des Visus (als sekundärer Endpunkt) wurde aber leider nicht beobachtet.
Auch die SYNERGY-Studie mit ihrem primären Endpunkt einer mindestens 3-monatigen Verbesserung der neurophysiologischen beziehungsweise kognitiven Funktionen, hat diesen formal nicht erreicht. Post-hoc-Analysen (Analysen der Studiendaten nach Studienabschluss hinsichtlich vor Studienbeginn nicht definierter Datenpunkte) erbrachten jedoch den Hinweis auf eine bessere Wirksamkeit des Medikaments in einer Subgruppe der Studienpatienten, die sich unter anderem durch eine kürzere Erkrankungsdauer auszeichnete.
Auf dieser Basis wurde die aktuell laufende AFFINITY-Studie initiiert, die spezieller auf mögliche Effekte von Opicinumab in dieser Patientenuntergruppe abzielt.
Temelimab
Temelimab, ein humanisierter, gegen das Hüllprotein (ENV) des multiple-Sklerose-assoziierten Retrovirus (MSRV) gerichteter monoklonaler Antikörper, ist ein weiterer vielversprechender Wirkstoff, der die Remyelinisierung fördern könnte. MSRV ist ein Angehöriger der HERV-W-Familie der endogenen Retroviren, die circa 8 % des menschlichen Genoms ausmachen (15, 16). Für gewöhnlich inaktiv, können sie durch exogene Virusinfektionen, beispielsweise mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), reaktiviert und im Serum und Liquor von MS-Patienten gefunden werden (17, 18).
Das Hüllprotein ENV wurde im MS-Gehirn in unmittelbarer Nähe zu oligodendroglialen Vorläuferzellen gefunden, die es über eine Aktivierung des Rezeptors TLR4 („Toll-like receptor 4“) in ihrer Differenzierung hemmt (19). Der Antikörper Temelimab kann diese Hemmung wiederum erfolgreich neutralisieren (20) und wird von MS-Patienten gut vertragen, wie eine Phase-IIa-Studie gezeigt hatte (NCT01639300). Darüber hinaus zeigen neueste Daten, dass ENV über eine Aktivierung von Mikrogliazellen auch zur axonalen Degeneration bei MS beiträgt (21).
Die oben beschriebenen grundlagenwissenschaftlichen Daten könnten die Ergebnisse der Phase-IIb-Studie CHANGE-MS erklären, die die Effektivität von intravenös appliziertem Temelimab bei schubförmig-remittierender MS untersuchte. Obwohl der primäre Endpunkt - eine Reduktion der entzündlichen MS-Läsionen - nicht erreicht wurde, hatte Temelimab einen signifikanten Effekt auf die kortikale und thalamische Atrophie sowie auf die Anzahl von „black holes“ im MRT, die als Zeichen dauerhafter Gewebsschädigung angesehen werden.
Da Temelimab primär auf neurodegenerative Aspekte der MS wirkt, scheinen weitere Studien mit progredienten Patienten sinnvoll und vielversprechend zu sein.
Biotin
Biotin, das dem Vitamin-B-Komplex angehört, erhöht die Myelinproduktion vermutlich in erster Linie durch eine Stimulation der Fettsäuresynthese (22), wobei direkte Effekte auf Oligodendrozyten bislang experimentell noch nicht gezeigt werden konnten. Die 2016 veröffentliche MS-SPI-Pilotstudie an Patienten mit progredienter MS legte nah, dass perorales Biotin (MD1003) die Behinderungsprogression, gemessen an der Gehfähigkeit der Patienten, aufhalten und in Einzelfällen verbessern kann (NCT02220933).
Die MS-ON-Studie untersuchte flankierend die Effektivität von Biotin auf uni- oder bilaterale Optikusneuropathie und konnte zeigen, dass dieses Vitamin in einer Subgruppe von Patienten mit progredientem Krankheitsbild zu einer Verbesserung der Sehschärfe führte, die jedoch formal keine Signifikanz erreichte (NCT02220244).
Auf Basis dieser Resultate wurden mittlerweile die BIOSEP- und die SPI2-Studie bei progredienter MS initiiert, da die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die bisher generierten Daten als noch nicht ausreichend für eine Zulassung von Biotin ansieht.
CDP-Cholin
CDP-Cholin („5’-diphospho-cholin, citicolin“) ist ein natürlich vorkommendes endogenes Nukleosid, das wichtig für die Biosynthese des zellmembranständigen Phospholipids Phosphatidylcholin (Lecithin) ist (23). Von außen zugeführtes CDP-Cholin wird im Körper in seine Einzelbestandteile Cytidin und Cholin aufgespalten, das im ZNS für die Synthese von Acetylcholin und schließlich Phosphatidylcholin benötigt wird.
In verschiedenen Tiermodellen neurodegenerativer Erkrankungen wie Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma wurde CDP-Cholin bereits erfolgreich therapeutisch eingesetzt (24) und im MS-Tiermodell bewirkte es eine verbesserte Myelinsynthese (25).
Diese grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten führten zur Planung einer klinischen Studie, die untersuchen wird, inwiefern CDP-Cholin die Degeneration von Nervenfasern verhindern kann. Hierzu wird als primärer Endpunkt die Schichtdicke der retinalen Nervenfasern (RFNL, „retinal nerve fibre layer thickness“) per optischer Kohärenztomografie (OCT) gemessen.
Erythropoetin
Das für die Hämatopoese wichtige körpereigene Glykoprotein Erythropoetin (EPO) gilt als wirksames zytoprotektives Molekül (26, 27) und ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Eine 2012 abgeschlossene Studie bei Patienten mit Optikusneuritis erbrachte erste Hinweise auf einen neuroprotektiven Effekt von EPO (28) (NCT00355095).
Auf dieser Basis wurde eine Phase-II-Studie bei progredienter MS durchgeführt, deren kombinierte primäre klinische Endpunkte, unter anderem bestehend aus einer Verbesserung der Gehstrecke, bedauerlicherweise nicht erreicht wurden (NCT01144117).
Die TONE-Studie hingegen untersuchte, inwieweit EPO einen neuroprotektiven Effekt bei Optikusneuritis hat, die sehr häufig als Erstmanifestation einer MS auftritt. Primäre Endpunkte waren, ähnlich wie in der oben beschriebenen CDP-Cholin-Studie, die Schichtdicke der retinalen Nervenfasern sowie als klinischer Aspekt die Sehschärfe der Patienten. Die Studie wurde im Oktober 2017 abgeschlossen, Ergebnisse liegen jedoch noch nicht vor.
Domperidon
Schon vor mehr als 30 Jahren konnte gezeigt werden, dass der D2/D3-Dopaminrezeptorantagonist Domperidon, der in der Praxis häufig zur Therapie von Übelkeit und Erbrechen angewendet wird, die Produktion des Hormons Prolaktin beim Menschen stark steigert (29). Prolaktin wiederum stimuliert die Remyelinisierung im Tiermodell (30), was zur Initiierung von 2 Phase-II-Studien führte.
Einerseits soll untersucht werden, ob Domperidon die Behinderungsprogression bei sekundär chronisch-progredienter MS reduzieren kann (NCT02308137), andererseits wurde eine Studie initiiert, die die regenerativen Eigenschaften von Domperidon in schubförmig-remittierender MS untersuchen soll (NCT02493049).
Ocrelizumab bei Multipler Sklerose
DGP - Ergebnisse der MS-Therapie in Dänemark zeigen, dass die meisten MS-Patienten in Behandlung mit Ocrelizumab klinisch über 1 Jahr stabilisiert werden können. Das Nebenwirkungsprofil ist dabei in der Praxis konsistent mit den bisherigen klinischen Studienergebnissen. Bisher sind Erfahrungen und Daten außerhalb klinischer Studien, sogenannte Echt-Welt-Evidenz, zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) begrenzt. Dazu führten die Experten eine landesweite, Bevölkerungs-basierte Kohortenstudie in Dänemark durch mit MS-Patienten, die zwischen Januar 2018 und November 2020 eine Behandlung mit Ocrealizumab begonnen hatten. Insgesamt 1 104 Patienten nahmen an der Studie teil. Dabei litten die meisten Patienten an der schubförmigen MS (RRMS, 85,7 %), 8,8 % hatten eine sekundär progressive MS (SPMS) entwickelt und 5,5 % waren mit einer primär progressiven MS (PPMS) diagnostiziert. Im Mittel (Median) wurden die Patienten für 1,3 Jahre im Rahmen dieser Studie nachbeobachtet. Zu Beginn der Behandlung waren Patienten in der RRMS-Gruppe im Durchschnitt 41,4 Jahre alt, in der PPMS-Gruppe 44,5 Jahre und in der SPMS 50,3 Jahre alt. Der durchschnittliche Behinderungsgrad (Median, Expanded Disability Status Scale, kurz EDSS) lag bei 2,5 (RRMS), 3,5 (PPMS) und 5,5 (SPMS). Die meisten Patienten mit RRMS (87,5 %) und SPMS (91,8 %) waren bereits zuvor mit anderen krankheitsmodifizierenden Medikamenten behandelt worden. Nach Beginn der Behandlung mit Ocrelizumab trat bei 9,3 % der Patienten ein Rückfall ein. Bei 8,7 % verschlechterte sich die Erkrankung innerhalb von 24 Wochen. Im Gegenzug konnte bei 16,7 % der Patienten nach 24 Wochen eine Verbesserung der Erkrankung festgestellt werden. Nach etwa einem Jahr der Behandlung war die Mehrzahl der Patienten (94,5 %) frei von im MRT sichtbarer Krankheitsaktivität. Ocrelizumab wurde generell gut vertragen. Die Ergebnisse aus der echten Welt zeigen, dass die meisten MS-Patienten in Behandlung mit Ocrelizumab klinisch stabilisiert werden können. Das Nebenwirkungsprofil ist dabei in der Praxis konsistent mit den bisherigen klinischen Studienergebnissen.