Myoklonien, Myopathie und Ataxie sind neurologische Symptome, die einzeln oder in Kombination auftreten und auf eine Vielzahl von zugrunde liegenden Ursachen hinweisen können. Die Kombination dieser Symptome kann auf spezifische genetische oder metabolische Erkrankungen hindeuten, die eine sorgfältige diagnostische Abklärung erfordern. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Diagnose und Behandlung von Myoklonien-Myopathie-Ataxie-Syndromen.
Genetische Ursachen neurologischer Erkrankungen
Die neurogenetische Diagnostik dient der Abklärung erblicher Ursachen neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen. Ziel ist es, Abweichungen vom Referenzgenom („Wildtyp“) zu identifizieren und zwischen neutralen Varianten und pathogenen Mutationen zu unterscheiden, die für die physiologische Entwicklung und störungsfreie Funktion des Nervensystems relevant sind. Die Vererbungsmuster neurogenetischer Erkrankungen bilden die Grundlage für die genetische Beratung von Patienten, Risikopersonen und betroffenen Familien.
In den letzten 30 Jahren wurden Hunderte von Genen charakterisiert, die neurogenetische Erkrankungen verursachen oder zur Entwicklung neurologisch-psychiatrischer Leiden beitragen. Aktuelle Ergebnisse der neurogenetischen Forschung wirken sich unmittelbar auf das diagnostische Vorgehen im Labor und in der Aufklärung bzw. Beratung aus. Beispielsweise können Mutationen in unabhängigen Genen auf verschiedenen Chromosomen klinisch nicht differenzierbare, hereditäre motorisch-sensible Neuropathie-Formen hervorrufen. Andererseits führen verschiedene Mutationen in ein und demselben Gen, welches für eine Untereinheit eines Kalziumkanals kodiert, zu klinisch offenbar separierten Krankheitsentitäten (hemiplegische Migräne vs. episodische Ataxie vs. plus Umwelt-Faktoren).
Angeborene Fehlbildungen des Nervensystems
Angeborene Fehlbildungen des Nervensystems erscheinen häufig sporadisch - gibt es eine genetische (Mit-)Ursache? Mehrere hundert vererbte neurologische/psychiatrische Leiden beruhen nachgewiesenermaßen auf genetischen Veränderungen und führen zu Störungen in den Proteinen, die Zentralnervensystem und periphere Nerven aufbauen. Die DNA-Diagnostik umfasst daher oftmals ein gestuftes Vorgehen, in dem zunächst die häufigsten Mutationen getestet werden, bevor durch umfangreiche und kostenintensive panel-Verfahren auch die ganz seltenen genetischen Ursachen in parallelen Ansätzen eruiert werden. Aufgefundene Mutationen bzw. Nachfolgend sind einige der häufigeren Krankheitsgruppen angeführt.
Entwicklungsstörungen im Neugeborenen- und Kindesalter
In der Neuropädiatrie sind in der Mehrzahl der Leiden einzelne oder mehrere genetische Faktoren an der kausalen Pathogenese der Entwicklungsstörung ursächlich beteiligt. Oftmals sind numerische und strukturelle Chromosomenstörungen nachweisbar sowie mitunter auch Gen-Mutationen, die monogen vererbte Syndrome bedingen (z.B. das relativ häufige Fragile X-Syndrom). Diagnostische Genpanels für Entwicklungsstörungen umfassen bis zu mehrere hundert Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Genpanels separat oder in Kombination eingesetzt werden.
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Neuromuskuläre Erkrankungen
Neuromuskuläre Erkrankungen betreffen die Muskulatur, die Vorderhornzellen des Rückenmarks oder die motorischen Endplatten und führen zum Leitsymptom der Muskelschwäche. Die Differentialdiagnostik neuromuskulärer Erkrankungen erfordert neben der eingehenden klinischen Untersuchung im Muskelzentrum den detaillierten Familienstammbaum, Elektrophysiologie sowie Muskelbiopsie mit spezialisierter (Immun-)Histologie. In vielen Fällen erlaubt jedoch lediglich die molekulargenetische Analyse die exakte Diagnose festzulegen. Beispiele neuromuskulärer Erkrankungen sind die Dystrophinopathien (Morbus Duchenne, Becker), zahlreiche Formen der Gliedergürtel-Muskeldystrophien, Myotone Dystrophien, Muskelatrophien (spinal Muskelatrophie, SMA) und die spinobulbäre Muskelatrophie (Typ Kennedy; SBMA). Für die genannten und viele andere Erkrankungen dieses Formenkreises sind die Vererbungsmuster genau bekannt und die genetischen Defekte direkt nachweisbar. Sofern die klinische Diagnose weniger spezifisch bleibt, stehen mehrere Genpanels je nach Erkrankungsgruppe zur Verfügung.
Peripheres Nervensystem - Polyneuropathien
Die meisten Polyneuropathien sind nicht unmittelbar genetischen Ursprungs. Dennoch erlaubt oftmals nur die umfassende molekulargenetische Diagnostik eine eindeutige Festlegung der Diagnose bzw. der kausalen Pathogenese. Die hereditären Polyneuropathien sind durch Stoffwechsel- und Strukturdefekte bedingt; einige dutzend Gene (2017: >60) können bekanntermaßen mutiert sein, ohne dass die klinische Untersuchung incl. Labor eine Differentialdiagnostik erlauben würde. Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN oder CMT für Charcot-Marie-Tooth Erkrankung) werden je nach klinischem Verständnis in bis zu sieben Gruppen unterteilt. Abhängig von den klinischen Vorbefunden werden verschiedene umfangreiche Genpanels eingesetzt.
Epilepsien
Epileptische Anfälle sind bedingt durch episodische Funktionsstörungen von Nervenzellen, die durch exzessive neurale Entladungen infolge gesteigerter Erregbarkeit ausgelöst werden. Epilepsie ist eine häufige, klinisch und genetisch sehr heterogene Erkrankung, die bis zu 1% der Bevölkerung betrifft. Ungefähr ein Drittel der Fälle beruht auf exogenen Faktoren (Traumata, Tumore, Infektionen, Toxine etc.). Bei beinahe zwei Drittel der Epilepsien bleibt die Ätiologie weitgehend kryptogen oder idiopathisch und ist wahrscheinlich meist multifaktoriell bedingt. Zunehmend mehr offensichtlich monogen bedingte Epilepsie-Formen wie die der Frontallappenepilepsien oder progressiven myoklonischen Epilepsien können molekulargenetisch abgeklärt werden. Diagnostische Genpanels für Epilepsie umfassen bis zu mehrere hundert Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Genpanels separat oder in Kombination eingesetzt werden.
Neurodegenerative Erkrankungen
Neurodegenerative Leiden sind mitunter monogen bedingte Erkrankungen des Kindes- bis Erwachsenenalters, die aufgrund vorzeitiger Degeneration bestimmter Zellen und Strukturen des Nervensystems zu entsprechenden neurologischen Symptomen führen. Hierzu zählt u.a. die Modellerkrankung Morbus Huntington, die autosomal-dominant vererbten spinozerebellären Ataxien incl. der Friedreich Ataxie. Daneben kann auch Morbus Alzheimer (Hälfte aller Demenzfälle; 4.-häufigste Todesursache in Industrieländern) in seinen allerdings seltenen hereditären Formen durch Mutationen in einigen Genen bestätigt werden, sofern nicht multifaktoriell bedingt. Desweiteren können nach Mendel vererbte Parkinson-Formen sowie auch Amyotrophe Lateralsklerose angeführt werden. Aufgrund einer zentralen distalen Axonopathie im Rückenmark (Tractus corticospinalis, Hinterstränge) entstehen multiple Formen der hereditären spastischen Spinalparalyse, die gemäß unterschiedlicher Erbgänge weitergegeben werden. Aufgrund der extremen genetischen Heterogenität dieses klinischen Bilds kommen nach initialer Abklärung der häufigsten Typen zunehmend umfangreichere Genpanels in der DNA-Sequenzanalyse zum differentialdiagnostischen Einsatz. Trinukleotidblock-Expansionserkrankungen (M. Huntington, Spinocerebelläre Ataxien, FRAX-Syndrom etc.) werden durch Längenbestimmung des expandierten Blocks abgeklärt.
Phakomatosen (neurokutane Syndrome)
Haut und Nervensystem entwickeln sich jeweils aus dem Ektoderm. Neurokutane Syndrome zeichnen sich definitionsgemäß durch Symptomkombinationen mit unterschiedlichen Hautbefunden unter Beteiligung des peripheren und/oder zentralen Nervensystems aus.
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Myoklonus
Myoklonus ist eine kurz anhaltende, unwillkürliche Muskelzuckung, die zu einer sichtbaren oder fühlbaren Bewegung führt. Er ist eher ein Symptom als eine eigenständige Krankheit. Myoklonien können verschiedene Ursachen haben und werden in verschiedene Typen eingeteilt, je nach Ursprung und Auslöser.
Klassifikation und Ursachen
Man unterscheidet zwischen essenziellen und symptomatischen Myoklonusformen. Essenzielle Myoklonien sind idiopathisch, d.h. ihre Ursache ist unbekannt. Symptomatische Myoklonien treten im Rahmen anderer Erkrankungen auf, wie z.B.:
- Neurodegenerative Erkrankungen: Morbus Huntington, spinozerebelläre Ataxien, Morbus Alzheimer
- Stoffwechselstörungen: Leber- oder Nierenversagen
- Speichererkrankungen
- Infektionen: Enzephalitis
- Intoxikationen: Medikamente, Drogen
- Traumata
- Epilepsie
Diagnostik
Die Diagnostik von Myoklonien umfasst eine sorgfältige Anamnese, neurologische Untersuchung und verschiedene technische Untersuchungen:
- Elektroenzephalographie (EEG): Zur Erfassung der Hirnaktivität und Identifizierung epileptischer Potenziale.
- Elektromyographie (EMG): Zur Ableitung der Muskelaktivität und Charakterisierung der Myoklonien.
- Magnetresonanztomographie (MRT): Zur Darstellung des Gehirns und Ausschluss struktureller Ursachen.
- Laboruntersuchungen: Zum Ausschluss von Stoffwechselstörungen, Infektionen und Intoxikationen.
- Genetische Untersuchungen: Bei Verdacht auf eine hereditäre Ursache.
Therapie
Die Therapie von Myoklonien richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache. Bei symptomatischen Myoklonien steht die Behandlung der Grunderkrankung im Vordergrund. Zur symptomatischen Behandlung von Myoklonien können verschiedene Medikamente eingesetzt werden, darunter:
- Antikonvulsiva: Clonazepam, Valproinsäure, Levetiracetam
- Andere Medikamente: Piracetam, 5-HTP
Breit angelegte Therapiestudien zur Behandlung von Myoklonien fehlen bislang. Die Behandlung basiert hauptsächlich auf Fallserien mit nur wenigen kontrollierten Studien.
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Myopathie
Myopathie bezeichnet eine Muskelerkrankung, die durch Muskelschwäche, Muskelschmerzen oder Muskelkrämpfe gekennzeichnet ist. Myopathien können genetisch bedingt sein oder durch andere Faktoren verursacht werden.
Mitochondriale Myopathien
Mitochondriale Myopathien sind Erkrankungen, die auf einer Dysfunktion der Mitochondrien beruhen. Die Mitochondrien sind die "Kraftwerke" der Zellen und für die Energieproduktion verantwortlich. Eine Störung der mitochondrialen Funktion führt zu einem Energiemangel, der sich besonders in Organen mit hohem Energiebedarf wie Muskeln, Gehirn und Herz bemerkbar macht.
Ursachen
Mitochondriale Myopathien werden durch Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder in Genen verursacht, die für Proteine der Atmungskette kodieren. Die Atmungskette ist ein wichtiger Bestandteil der mitochondrialen Energieproduktion.
Symptome
Die klinische Präsentation mitochondrialer Myopathien ist sehr vielfältig. Sie kann eine isolierte Myopathie, eine Enzephalomyopathie (mit Beteiligung des Gehirns), eine Ophthalmoplegie (Augenmuskellähmung) oder eine Multisystemerkrankung sein. Häufige Symptome sind:
- Muskelschwäche
- Erschöpfung
- Myoklonien
- Ataxie
- Epilepsie
- Kognitive Beeinträchtigung
- Sehstörungen
- Hörverlust
- Herzprobleme
- Diabetes mellitus
Diagnose
Die Diagnose mitochondrialer Myopathien umfasst eine eingehende Anamnese, neurologische Untersuchung, Labordiagnostik und genetische Untersuchungen. Bei der Muskelbiopsie fällt in der Regel eine subsarkolemmale und intermyofibrilläre Proliferation von Mitochondrien auf, die als „ausgefranste rote Fasern“ (RRF) sichtbar werden. Dieser Befund weist auf eine kompensatorische Reaktion der Zelle auf einen vorherrschenden Energiemangel hin.
Beispiele für mitochondriale Syndrome:
- Kearns-Sayre-Syndrom (KSS): Externe Ophthalmoplegie mit Ptosis, Pigmentretinopathie vor dem 20. Lebensjahr, Kleinhirnerkrankungen, Liquoreiweißerhöhung.
- MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes): Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden.
- MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers): Myoklonische Epilepsie mit ausgefransten roten Fasern.
- LHON (Leber Hereditary Optic Neuropathy): Hereditäre Optikusneuropathie.
Therapie
Für die Behandlung mitochondrialer Myopathien steht aktuell keine kurative Therapie zur Verfügung. Die Behandlung besteht hauptsächlich aus der symptomatischen Therapie der vorherrschenden Symptome. Idebenon ist ein Medikament, das bei LHON ab dem 12. Lebensjahr indiziert ist. Bestimmte Medikamente sollten vermieden werden (z. B. Valproinsäure).
Myotone Syndrome
Myotone Syndrome sind eine Gruppe heterogener Erbkrankheiten, die hauptsächlich die Muskulatur betreffen. Myotone Dystrophie, eine Trinukleotid/Tetranukleotid-Repeat-Expansionsstörung, ist die relevanteste Störung in dieser Gruppe. Verschiedene Typen können sich anhand Muskelschwächen, Myotonien und Myalgien präsentieren. Betroffene Patient*innen können sich auch mit Katarakten, kardialen Reizleitungsstörungen und Insulinresistenz vorstellen.
Ataxie
Ataxie bezeichnet eine Störung der Bewegungskoordination. Sie kann verschiedene Ursachen haben und sich in unterschiedlichen Formen äußern.
Ursachen
Ataxie kann durch Schädigungen des Kleinhirns, des Rückenmarks oder der peripheren Nerven verursacht werden. Mögliche Ursachen sind:
- Genetische Erkrankungen: Spinozerebelläre Ataxien, Friedreich-Ataxie
- Schlaganfall
- Multiple Sklerose
- Hirntumor
- Alkoholmissbrauch
- Medikamente
- Infektionen
Friedreich-Ataxie
Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, welche durch progressive spinozerebelläre Degeneration gekennzeichnet ist. Friedreich-Ataxie zeigt sich in der Regel im 1.-2. Lebensjahrzehnt mit Gangataxie. Weitere Symptome sind Dysarthrie, Nystagmus, Skoliose, Fußdeformitäten und Kardiomyopathie sowie Diabetes Mellitus. Patientinnen werden letzten Endes bettlägerig. Die Diagnose wird durch Gentests bestätigt, die eine Trinukleotid-Repeat-Expansion im FXN-Gen zeigen. Die Behandlung ist unterstützend, und die meisten Patientinnen sterben im 4. oder 5. Lebensjahrzehnt an einer Herzerkrankung.
Diagnose
Die Diagnose von Ataxie umfasst eine neurologische Untersuchung, Bildgebung des Gehirns (MRT) und gegebenenfalls genetische Untersuchungen.
Therapie
Die Therapie von Ataxie richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache. In vielen Fällen ist eine kausale Therapie nicht möglich, so dass die Behandlung auf die Linderung der Symptome abzielt. Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können helfen, die Koordination, Kraft und Sprache zu verbessern.
Seltene Bewegungsstörungen
Neben häufig auftretenden Bewegungsstörungen wie dem Morbus Parkinson gibt es auch seltene Bewegungsstörungen. Viele davon sind erblich bedingt. Im Rahmen des Zentrums für Seltene Bewegungsstörungen arbeiten wir dabei interdisziplinär mit anderen Abteilungen zusammen.
Welche Erkrankungen werden behandelt?
Folgende seltenen Bewegungsstörungen werden behandelt:
- seltene Dystonie-Formen
- verschiedene seltene Zitterformen (Tremor)
- Chorea
- Myoklonus-Erkrankungen
- Tic-Störungen
- Ataxien
- seltene genetische Varianten der Parkinson-Krankheit
- atypische Parkinson-Syndrome inklusive Multisystematrophie (MSA-P, MSA-C), progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und corticobasale Degeneration (CBD)
- seltene Demenz-Erkrankungen, die mit Bewegungsstörungen kombiniert sein können (zum Beispiel Lewy-Körperchen-Demenz oder frontotemporale Demenzen)
Diagnostik
Die neurologische Untersuchung ist ausschlaggebend für die Diagnose. Dabei ist die Erfahrung der Fachärztin oder des Facharztes von großer Bedeutung. Zudem können wir, auch in Zusammenarbeit mit anderen Abteilungen, alle erforderlichen diagnostischen Verfahren anbieten:
- elektrophysiologische Untersuchungen
- neuroradiologische Untersuchungen (MRT, funktionelles MRT)
- nuklearmedizinische Untersuchungen (SPECT, PET)
- genetische Abklärung der erblichen Bewegungsstörungen und Beratung zu Risiken der Vererbung in Zusammenarbeit mit dem Institut für Humangenetik
Therapie
Je nach Krankheitsbild können physio- und ergotherapeutische Verfahren, Medikamente, Botulinumtoxin-Therapie sowie operative Behandlungsmethoden wie die Tiefe Hirnstimulation zum Einsatz kommen.
Chorea-Krankheiten
Wir behandeln sämtliche Formen von Chorea. Neben der klassischen Chorea Huntington sind das auch Huntington-ähnliche Erkrankungen oder symptomatische Formen der Chorea, zum Beispiel als Folge einer Infektion. Wir bieten auf Wunsch die Teilnahme an multizentrischen Medikamentenstudien an und nehmen unabhängig davon an einer weltweiten Beobachtungsstudie teil. Wir betreuen aktuell etwa 100 betroffene Patientinnen und Patienten und deren Familien. Auf Wunsch ist eine humangenetische Beratung in Zusammenarbeit mit dem Institut für Humangenetik der Universität Würzburg möglich.
Seltene Erkrankungen
Schätzungen zufolge gibt es weltweit rund 8.000 Seltene Erkrankungen. CAD - Cold Agglutinin Disease, auch Kälteagglutininkrankheit: eine seltene Autoimmunhämolyse, bei der das Immunsystem bei Kälteeinwirkung Antikörper gegen körpereigene rote Blutkörperchen bildet. Diese verklumpen („agglutinieren“) und werden vorzeitig abgebaut, was zu Blutarmut, Müdigkeit und Durchblutungsstörungen führen kann. Dunbar-Syndrom: Seltene chronische Durchblutungsstörung des Darms, die zu Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen und Schmerzen im Oberbauch führt. Hereditäre Fruktoseintoleranz: Sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte Krankkeit, die durch einen genetisch bedingten Enzymdefekt, das Fehlen von Aldolase B, verursacht wird. MEN (Multiple Endokrine Neoplasie) ist eine seltene, erblich bedingte Erkrankung, bei der es durch Genveränderungen zur Bildung mehrerer Tumoren in hormonbildenden Drüsen kommt. Phenylketonurie (PKU): Eine seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung, bei der der Körper die Aminosäure Phenylalanin nicht richtig abbauen kann, was zu einer Anhäufung im Blut führt. Roberts-Syndrom: Eine sehr seltene genetische Erkrankung, die durch Mutationen im ESCO2-Gen verursacht wird. Sie führt zu schweren Wachstumsstörungen, Fehlbildungen der Gliedmaßen, Gesichtsauffälligkeiten und teilweise inneren Organanomalien. Tay-Sachs-Krankheit: Eine seltene genetische Stoffwechselerkrankung, bei der ein Enzymmangel dazu führt, dass eine Substanz in den Nervenzellen nicht abgebaut werden kann. Treacher-Collins-Syndrom: Eine seltene genetische Erkrankung, die das Gesicht und den Schädelknochen betrifft und zu charakteristischen Gesichtszügen führt, wie z. B. Turner-Syndrom: Eine seltene genetische Störung, die nur bei Frauen auftritt und durch das Fehlen oder teilweise Fehlen eines X-Chromosoms gekennzeichnet ist. Van-der-Woude-Syndrom: Eine seltene genetische Störung, die Fehlbildungen im Gesicht verursacht, wie z. B.
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