Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) sind komplexe neurologische Entwicklungsstörungen, die sich durch Beeinträchtigungen in der sozialen Interaktion, Kommunikation und durch repetitive Verhaltensweisen auszeichnen. Die Forschung hat bedeutende Fortschritte bei der Aufklärung der neuronalen Grundlagen von Autismus gemacht, insbesondere im Hinblick auf die Funktion von Nervenzellen und Synapsen. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Erkenntnisse über die Rolle von Nerven und Synapsen bei Autismus, wobei der Fokus auf genetischen Mutationen, Ungleichgewichten in der Signalübertragung und potenziellen therapeutischen Ansätzen liegt.
Die Rolle der Synapsen bei Autismus
Die Kapazität unseres Gehirns für die Verarbeitung und Speicherung von Informationen hängt wesentlich von den Verknüpfungen zwischen den Nervenzellen ab. Hier spielen chemische Synapsen eine bedeutende Rolle, da sie die wichtigste Schnittstelle für die Übertragung von Informationen zwischen einzelnen Nervenzellen bilden. Störungen bei der Entstehung von Synapsen sind die Ursache vieler neurologischer Krankheiten wie zum Beispiel Autismus. Es wird vermutet, dass eine Störung bei der Kommunikation zwischen Nervenzellen über Synapsen eine wesentliche Ursache ist.
Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen, über die Informationen in Form von chemischen oder elektrischen Signalen übertragen werden. Eine korrekte synaptische Funktion ist essenziell für die Informationsverarbeitung im Gehirn und somit für Kognition, Verhalten und Lernen. Bei Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) werden häufig Defizite in der synaptischen Funktion beobachtet, die sich auf verschiedene Aspekte der neuronalen Kommunikation auswirken können.
Genetische Faktoren und synaptische Funktion
Genetische Mutationen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Autismus. Viele der identifizierten Autismus-Gene sind an der synaptischen Funktion beteiligt.
SHANK3-Mutationen
Ein Beispiel hierfür ist das SHANK3-Gen, welches ein Gerüstprotein in den Synapsen kodiert. Mutationen in diesem Gen können die Struktur und Funktion der Synapsen beeinträchtigen. Ein internationales Forscherteam um Dr. Michael R. Kreutz und Dr. Marina Mikhaylova vom Leibniz-Institut für Neurobiologie Magdeburg (LIN), dem Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH) und der Humboldt-Universität Berlin sowie Dr. Eunjoon Kim vom Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) hat die Auswirkungen von Mutationen im Autismus-Risikogen SHANK3 auf molekularer Ebene entschlüsselt. Das mutierte SHANK3-Protein gelangt weniger in die Synapsen, wodurch die synaptische Funktion gestört wird. Die mutierten SHANK3-Proteine können die Ordnung und Dynamik der Proteine in erregenden Synapsen nicht mehr organisieren.
Lesen Sie auch: Diagnose von Schmerzen an der Außenseite des Knies
α2δ-Untereinheiten von Kalziumkanälen
Neurobiologen der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) haben neue Anhaltspunkte gefunden, dass spezifische Kalziumkanal-Untereinheiten wesentlich an der Entstehung von erregenden und hemmenden Synapsen beteiligt sind. Mehrere Arbeiten deuten darauf hin, dass sogenannte α2δ-Untereinheiten von Kalziumkanälen an der Bildung und Feinsteuerung von erregenden und hemmenden Nervenzellen beteiligt sind. Die zwei dominanten α2δ-Untereinheiten im Hippokampus, α2δ1 und α2δ3, haben unterschiedliche Wirkung auf die Synaptogenese in neuronalen Netzwerken. In der frühen Entwicklung neuronaler Netze fördert die Untereinheit α2δ3 die Freisetzung eines hemmenden Neurotransmitters, die Bildung von hemmenden Synapsen auslöst und das Auswachsen von Axonen hemmender Neurone anregt. In der späteren Entwicklung und in reiferen neuronalen Netzwerken fördert die Untereinheit α2δ1 die erregende Reizübertragung und Synaptogenese. Neue Daten bestätigten die Vermutungen, dass es zwischen einer Abweichung bei den Genen, die für die Untereinheiten α2δ1 und α2δ3 kodieren, und autistischen Störungen einen Zusammenhang gibt.
CACNA2D1 und CACNA2D3 Mutationen
Ein erheblicher Anteil der Ursachen für ASS wird mit genetischen Faktoren in Verbindung gebracht, wobei sich Mutationen in den Genen CACNA2D1 und CACNA2D3 - die für die Proteine α2δ-1 und α2δ-3 kodieren - als wichtig erwiesen haben. Diese Proteine regulieren Kalziumkanäle, die Synapsenbildung und damit die Verbindungen zwischen den Nervenzellen. Eine Studie des Fachbereichs Physiologie der KL Krems hat die zellulären pathophysiologischen Mechanismen von Mutationen in diesen Genen analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Mutationen - p.R351T in α2δ-1 und p.A275T in α2δ-3 - den Einbau der Proteine in Membranen der Nervenzellen reduzieren, und damit ihre Lokalisierung an den Synapsen verhindern. Die Mutationen beeinflussen den Aufbau von Synapsen, nicht aber ihre Fähigkeit, Signale zu übertragen.
Ungleichgewichte in der Signalübertragung
Ein weiteres wichtiges Konzept in der Autismusforschung ist das Ungleichgewicht zwischen erregender und hemmender Signalübertragung im Gehirn.
Erregung und Hemmung
Für eine optimale Verarbeitung im Gehirn ist nicht nur die Aktivierung und Weitergabe von Informationen, sondern auch das gezielte Hemmen des Informationsflusses wichtig. Schon seit längerer Zeit werden Defizite in dem Gleichgewicht von Aktivierung und Hemmung im Gehirn autistischer Patienten vermutet.
Inselrinde
In der Inselrinde des Gehirns werden Emotionen, Sinneseindrücke und kognitive Informationen miteinander verflochten. Veränderungen in dieser Struktur werden mit neurologischen Störungen wie Autismus und Schizophrenie in Verbindung gebracht. Neue Studien zeigen, dass die Sinnesverarbeitung in der Inselrinde von autistischen Mäusen gestört ist. Dieser Störung liegt ein Ungleichgewicht zwischen aktivierenden und hemmenden Synapsen zugrunde, das durch Medikamente korrigiert werden kann. In dem identifizierten Bereich der Inselrinde fanden die Forscher ein ausgeprägtes Ungleichgewicht zwischen hemmenden und erregenden Nervenzellkontakten (Synapsen). Besonders in einem Mausmodell waren die hemmenden Moleküle deutlich verringert und vor allem eine Gruppe von hemmenden Nervenzellen, die Parvalbumin-Zellen, schienen besonders betroffen.
Lesen Sie auch: Nurvet Kautabletten Nerven: Die Inhaltsstoffe und ihre Wirkung.
Ein Ungleichgewicht von Erregung und Hemmung gilt auch als Ursache epileptischer Anfälle, die extrem häufig als Begleiterkrankungen einer Autismus-Spektrum-Störung auftreten.
Belohnungssystem
Laut Wissenschaftlern der Universitäten Basel und Genf ist vermutlich eine Fehlfunktion der Synapsen von Nervenzellen im Belohnungssystem dafür verantwortlich. Das Belohnungssystem ist ein wichtiger Schaltkreis im Gehirn bei allen Säugetieren. Es verstärkt bestimmte Verhaltensweisen, indem es für die notwendige Motivation sorgt. Bei Mäusen mit Neuroligin-3-Mangel war die Anpassungsfähigkeit der Synapsen beeinträchtigt. «Das gleiche Defizit konnten wir bei Tieren mit einer Mutation im Shank 3-Gen, welche ebenfalls bei Autismus verbreitet ist, beobachten. Letztlich behindert also eine ungenügende Reifung der Synapsen eine gute soziale Entwicklung», fügt Camilla Bellone hinzu.
Fragiles X Syndrom (FXS)
Beim Fragilen X Syndrom handelt es sich um die häufigste vererbbare Form kognitiver Beeinträchtigungen bei Kindern. Sie ist auch oft verbunden mit einer Autismus-Erkrankung. Neuronale Entwicklungsstörungen wie Autismus sind häufig durch eine Beeinträchtigung im Heranreifen der Verbindungen zwischen Nervenzellen gekennzeichnet. Wenn dort unwichtige Information nicht herausgefiltert werden, kann es zu einer regelrechten Reizüberflutung kommen. Eine entscheidende Ursache des Fragilen X Syndroms (FXS) ist das ungenügende Heranreifen von Synapsen, so dass diese im späteren Leben nicht für Lernvorgänge zur Verfügung stehen. Die Daten der Forschergruppe belegen nun, dass nur PFN1 und nicht PFN2a in der neurologischen Entwicklungsstörung FXS fehlerhaft reguliert ist.
Rolle der Profiline
Die Abteilung zelluläre Neurobiologie des Instituts für Zoologie der Technischen Universität Braunschweig hat jetzt eine weitere Ursache für die Entstehung dieser Krankheit eingrenzen können. Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit längerem mit zwei Proteinen, die das Zytoskelett von Nervenzellen modulieren: den sogenannten Profilinen. Das Forscherteam konnte zeigen, dass das ältere PFN1 vor allem für die Bildung und das Heranreifen von Synapsen wichtig ist, um also die Grundverschaltung des menschlichen Gehirns zu bewerkstelligen. Das evolutiv gesehen jüngere PFN2a hingegen spielt eine essentielle Rolle für die Modulierbarkeit der Synapsenform, ein Prozess der vor allem bei der Gedächtnisbildung benötigt wird.
ProSAP1/Shank2 Protein
Neues Autismus-Gen charakterisiert Fehlfunktionen einzelner Proteine können Störungen an neuronalen Kontaktstellen verursachen, die zu autistischen Verhaltensweisen führen - zu diesem Schluss kommt eine aktuelle Studie im Fachjournal Nature* nach einer Untersuchung an genetisch veränderten Mäusen. Die Studie, an der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Charité - Universitätsmedizin Berlin und des Exzellenzclusters NeuroCure beteiligt waren, stützt damit die Hypothese, dass Störungen an neuronalen Kontaktstellen, den Synapsen, Ursache für die Entwicklung von neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Autismus sein können. Nervenzellen kommunizieren per Signalübertragung an synaptischen Kontaktstellen miteinander. Diese Kontaktstellen werden durch Gerüstproteine stabilisiert, zu denen auch das sogenannte ProSAP1/Shank2 Protein zählt. Auch im Mausmodell hat das Fehlen dieses Gerüstproteins sichtbare Auswirkungen: Tiere mit der Gen-Mutation sind hyperaktiv und zeigen zwanghafte Wiederholungen bestimmter Handlungen - etwa bei der Fellpflege. In Verhaltensexperimenten werden zudem Auffälligkeiten in der sozialen und kommunikativen Interaktion deutlich. Fehlt den Mäusen nun das Gerüstprotein, findet sich dort vermehrt ein verwandtes Gerüstprotein, das sogenannte ProSAP2/Shank3. Auch dieses Protein wird mit der Entstehung von Autismus in Zusammenhang gebracht. Offenbar erfüllen beide Gerüstmoleküle in Wechselwirkung stehende Funktionen. "Die Studie verdeutlicht die Rolle des glutamatergen Systems bei Autismus und trägt dazu bei, die synaptischen Veränderungen bei Autismus besser zu verstehen", berichtet Stephanie Wegener, eine beteiligte Wissenschaftlerin der Charité.
Lesen Sie auch: Warum Eltern manchmal nerven
Therapeutische Ansätze
Das Verständnis der neuronalen Grundlagen von Autismus eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung von gezielten Therapien.
Frühzeitige Intervention
Da die synaptische Reifung im frühen Lebensalter stattfindet, ist für eine wirksame Therapie entscheidend, dass die genauen Ursachen der Störung frühzeitig erkannt werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Kontakten in der Inselrinde ein wichtiger neurobiologischer Aspekt bei der Entstehung von Autismus ist. Während das Wiederherstellen des Gleichgewichts zwischen Hemmung und Aktivierung in der frühen Kindheit ein wichtiger Therapieansatz sein könnte, spricht diese Studie dafür, dass bei medikamentösen Eingriffen in das kindliche Gehirn äußerste Vorsicht geboten ist, da die möglichen Resultate wichtige Schaltkreise langfristig verändern.
Medikamentöse Behandlungen
Eine Studie zeigte, dass die Gabe von Diazepam, einem Medikament, das die Hemmung im Gehirn fördert, in einem frühen Entwicklungsfenster die Sinnesverarbeitung in der Inselrinde von Autismus-Mäusen normalisieren konnte. Patienten mit synaptischen Veränderungen in dopaminergen Neuronen sollten daher positiv auf Therapien reagieren, die spezifisch die Aktivität dieser Zellen erhöhen.
Gezielte Therapien
Man kennt mittlerweile mehr als 100 Gene, die mit autistischen Symptomen in Zusammenhang stehen. Viele von ihnen spielen für die Funktion der Synapsen eine Rolle. Da es bei Autismus ein breites Spektrum an Symptomen gibt, kann man nicht alle Patienten gleich behandeln. «Für die Entwicklung von gezielten und spezifischen Therapien, ist es daher unumgänglich, Verhaltensauffälligkeiten anhand von Funktionsstörungen bestimmter neuronaler Schaltkreise genau zu klassifizieren und ihren genetischen Hintergrund zu verstehen», betont Peter Scheiffele, Professor am Biozentrum der Universität Basel, und Co-Autor der Studie.
Das soziale Gehirn und Autismus
Über das Wesen und die Bedeutung unseres sozialen Gehirns - über die Areale und die Prozesse, die auf die Interaktionen mit anderen Menschen spezialisiert sind - wissen wir mittlerweile eine Menge. Viele Kenntnisse stammen aus der Erforschung des Autismus, einer komplexen Krankheit, bei der sich das soziale Gehirn nicht normal entwickelt. Autismus macht sich in einer entscheidenden Entwicklungsphase, noch vor dem dritten Geburtstag, bemerkbar. Das Spektrum reicht von schwachen bis schweren Formen; von Menschen, die große Schwierigkeiten haben sich auszudrücken und bei geistigen Tätigkeiten unterdurchschnittlich abschneiden, bis zu jenen, die hochintelligent sind und keinerlei Probleme mit der Sprache haben.
Spiegelneuronen
Die Grundlage bildete der italienische Wissenschaftler Giacomo Rizzolatti, der Anfang der 1990er-Jahre eine besondere Art von Nervenzellen entdeckte. Rizzolatti taufte diese bis dato unbekannte Art von Nervenzellen "Spiegelneurone", denn offenbar konnten sie fremde Handlungen widerspiegeln. Ihre zentrale Funktion scheint zu sein, das zu reflektieren, was in unseren Mitmenschen vor sich geht. Nervenzellen im Gehirn könnten also dafür verantwortlich sein, dass wir intuitiv Handlungen vorausahnen, noch bevor sie geschehen. Wissenschaftler wie Vilayanur Ramachandran sahen in Spiegelneuronen lange Zeit einen Schlüssel für viele offene Fragen in der Autismusforschung. Doch nicht nur das: Die Spiegelzellen waren auch dann aktiv, wenn der Affe den Griff in die Schale zwar beobachtete, das Ergreifen der Nüsse aber durch einen Sichtschutz verdeckt war. Auch im menschlichen Gehirn fanden Forscher in der Folge Spiegelzellen in allen Zentren des Gehirns, die das Erleben und Verhalten steuern.
Kritik an der Spiegelneuronen-Hypothese
Mithilfe der Spiegelzellen lassen sich aber nicht alle Aspekte von Autismus erklären, wie zum Beispiel das typische Vermeiden von Blickkontakt, das stereotype Wiederholen von Bewegungen oder eine allgemeine Überempfindlichkeit, insbesondere gegen bestimmte Geräusche. Auch die anfängliche Euphorie, mithilfe der Spiegelneuronen die Autismus-Spektrum-Störungen erklären zu können, ist mittlerweile verflogen. Im Laufe der Jahre kamen Forscher zu widersprüchlichen Ergebnissen. Laut der Forscher ist es vielmehr ist es ein ganzes Netzwerk an Nervenzellen, die für Autismus verantwortlich sind. Die Spiegelneuronen machen dabei nur eine Schicht von vielen aus. Auch eine Studie von britischen Forschern von 2020 unterstützt diese erweiterte Spiegelneuronen-Hypothese. Aber: Auch wenn die neue Hypothese die Ursache für Autismus erklärt, wissen Forscher noch nicht, welche Risikofaktoren dazu führen.