Die Forschung im Bereich der Nervensystemregeneration hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Wissenschaftler untersuchen die Mechanismen, die das Nachwachsen von Nervenfasern im zentralen und peripheren Nervensystem beeinflussen, um neue Therapieansätze für Verletzungen und Erkrankungen des Nervensystems zu entwickeln.
Die Herausforderung der Nervenregeneration
Verletzungen des Gehirns, des Rückenmarks oder der Sehnerven führen oft zu dauerhaften Schäden, da die durchtrennten Nervenfasern normalerweise nicht nachwachsen. Dies steht im Gegensatz zum peripheren Nervensystem, wo sich Nervenfasern nach Verletzungen wie Schnitten oder Quetschungen oft wieder erholen können. Dieser Unterschied in der Regenerationsfähigkeit stellt eine große Herausforderung für die Entwicklung von Therapien zur Behandlung von Verletzungen des zentralen Nervensystems dar.
Fehlverschaltungen als Ursache chronischer Schmerzen
Eine aktuelle Studie von Wissenschaftlern der Medizinischen Fakultät Heidelberg (MFHD) hat gezeigt, dass fehlerhafte "Verschaltungen" von Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren) zu einer bisher noch nicht untersuchten Form neuropathischer Schmerzen führen können. Diese Schmerzen treten erst im Zuge der Regeneration von Nervenverbindungen beim Ausheilen der Verletzung auf.
Nach traumatischen Verletzungen, wie z.B. Quetschungen, sind nicht alle Fasern eines Nervs geschädigt. Es gibt noch intakte Fasern, deren Verbindung zur Haut weiterhin besteht. Bisher wurden hauptsächlich die Reaktionen der intakt gebliebenen Nervenfasern auf die Verletzung untersucht. Die neuen Ergebnisse zeigen, dass chronische Schmerzen nicht durch die eigentliche Verletzung entstehen, sondern auf einer fehlerhaften Nervenregeneration beruhen.
Taktile Nervenfasern, die Berührungsreize weiterleiten, regenerieren sich nach der Verletzung nicht oder nur langsam. Schmerzleitende Fasern sind jedoch schneller in der Lage, den Platz der gekappten Berührungssensoren in der Haut einzunehmen. Dies führt dazu, dass jeder taktile Reiz wie ein Schmerzreiz wirkt. Die Ursache der Schmerzen ist also eine falsche Verschaltung von Sensoren, die erst nach einiger Zeit auftritt, wenn die Verbindung hergestellt ist.
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Interdisziplinäre Forschung für neue Erkenntnisse
Die Entdeckung der fehlerhaften Verschaltungen als Ursache chronischer Schmerzen war nur durch die interdisziplinäre Ausrichtung der Projektgruppe möglich. Teams von verschiedenen Instituten steuerten moderne Bildgebungsverfahren und Algorithmen bei, um die Heilung der Nervenfasern über Monate zu verfolgen und quantitativ zu analysieren.
Regeneration von Mauthnerzellen bei Zebrafischen
Eine weitere interessante Entdeckung wurde bei Zebrafischen gemacht. Mauthnerzellen, die größten Zellen im Gehirn von Fischen und Amphibien, lösen lebensrettende Fluchtreaktionen aus. Wenn das Axon einer Mauthnerzelle in der Nähe des Zellkörpers verletzt wird, stirbt die Zelle ab. Wird das Axon jedoch an seinem entgegengesetzten Ende geschädigt, können verlorengegangene Funktionen entweder überhaupt nicht oder nur langsam und mit Einschränkungen wiederhergestellt werden.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass sich Mauthnerzellen bei Zebrafischen sehr schnell regenerieren können, was die etablierte Auffassung widerlegt, dass diese Zellen nicht zur Regeneration fähig sind. Diese Beobachtung bietet die Möglichkeit, die unterschiedlichen Reaktionen auf Verletzungen innerhalb desselben Nervensystems zu untersuchen und die Gene zu identifizieren, die bei der Regeneration von Nervenzellen aktiv sind.
Förderung der Nervenfaserregeneration durch Hyper-Interleukin-6 und Parthenolid
Kölner Wissenschaftler haben neue Ansätze zur Förderung der Nervenfaserregeneration erforscht. Sie konnten zeigen, dass die Anwendung eines sogenannten Designer-Zytokins namens Hyper-Interleukin-6 (hIL-6) das Nachwachsen von Nervenfasern im vollständig verletzten Sehnerv und Rückenmark von Mäusen über deutliche Strecken ermöglicht. hIL-6 aktiviert ein Regenerationsprogramm in geschädigten Nervenzellen und ermöglicht so das Faserwachstum.
Die Forscher fanden jedoch heraus, dass hIL-6 in den Nervenzellen neben den regenerationsfördernden Prozessen auch einen hemmenden Effekt ausübt. Um das volle Potenzial der Behandlung auszuschöpfen, verwendeten sie einen Inhaltsstoff aus dem Mutterkraut namens Parthenolid, der gezielt die dynamischen Prozesse in den Faserspitzen anregt. Dadurch konnte die axonale Regeneration deutlich gesteigert werden. Parthenolid zeigte sogar alleine einen leichten Effekt auf die Regeneration im verletzten Sehnerv und Rückenmark.
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Die Wissenschaftler konnten die Wirkung von Parthenolid auch an kultivierten menschlichen Nervenzellen nachweisen, die aus gespendeten Augen gewonnen wurden. Dies deutet darauf hin, dass dieses Prinzip auch für den Menschen relevant sein könnte.
Rolle der Mikrotubuli bei der Nervenregeneration
Forscher des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie in Martinsried haben die Vorgänge in verletzten Nervenzellen genauer untersucht. Sie fanden heraus, dass die Stabilisierung zellinterner Protein-Röhrchen, sogenannter Mikrotubuli, eine wichtige Bedeutung beim Wachstum dieser Zellen zukommt.
Wird ein Axon im peripheren Nervensystem durchgeschnitten, bildet sich an seiner Spitze ein Wachstumskegel, und das Axon wächst erneut aus. Im zentralen Nervensystem bildet sich an der verletzten Axonspitze ebenfalls eine Verdickung, die sogenannte Verkürzungsknolle. Diese zeigt jedoch keinerlei Bestreben zum Weiterwachsen.
Die Forscher konnten zeigen, dass das Durcheinanderbringen der Mikrotubuli in der Verkürzungsknolle eine der Hauptursachen für den Wachstumsstopp des Axons ist. Durch die Zugabe von Paclitaxel, einem Wirkstoff, der die Mikrotubuli stabilisiert, konnten sie die Ausbildung der Verkürzungsknolle unterdrücken und verletzte Nervenzellen des zentralen Nervensystems wieder zum Auswachsen bringen.
Pregabalin zur Förderung der Nervenregeneration
Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) haben eine molekulare Bremse gelöst, die die Wiederherstellung von Nervenleitungen verhindert. Die Behandlung von Mäusen mit dem Wirkstoff Pregabalin (PGB), der die Wachstumsbremse beeinflusst, ließ verletzte Nervenleitungen regenerieren.
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Die Forscher identifizierten das Gen Cacna2d2, das für die Ausbildung der Synapsen eine wichtige Rolle spielt. Sie fanden heraus, dass die synaptische Verschaltung wie ein Schalter wirkt, der das axonale Wachstum abbremst. Dieser Effekt lässt sich mit PGB beeinflussen.
PGB wird bereits jetzt bei Rückenmarksverletzungen als Schmerzmittel eingesetzt. Die Studie deutet darauf hin, dass PGB bei frühzeitiger Verabreichung möglicherweise auch einen regenerativen Effekt haben könnte.
Uridinmonophosphat zur Unterstützung der Nervenregeneration
Schädigungen des peripheren Nervensystems können sich unterschiedlich äußern und die Lebensqualität der Betroffenen mindern. Eine umfassende Patientenversorgung sollte neben der Behandlung der Ursachen auch die Regeneration der peripheren Nerven unterstützen.
Uridinmonophosphat (UMP) ist ein Nukleotid, das eine wichtige Rolle bei der Regeneration und dem Schutz der Myelinscheide spielt. Es unterstützt die Synthese von Phospho- und Glykolipiden sowie Glykoproteinen und fördert den Wiederaufbau der Myelinschicht. In Kombination mit Vitamin B12 und Folsäure kann UMP die Regeneration peripherer Nerven fördern.
Hemmung von GSK3 zur Förderung der Nervenregeneration
Forscher der Ruhr-Universität Bochum (RUB) haben einen Mechanismus entdeckt, der die Regeneration von Nervenfasern im zentralen Nervensystem beeinflusst. Sie fanden heraus, dass durch den Knockout des Proteins PTEN ein Enzym namens Glycogensynthase-Kinase-3 (GSK3) stark gehemmt wird. Dieses Enzym blockiert seinerseits ein weiteres Protein namens Collapsin-Response-Mediator-Protein-2 (CRMP2).
Die Forscher konnten zeigen, dass die Hemmung von GSK3 die Regeneration von Nervenfasern fördert. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten zur Entwicklung von medikamentösen Ansätzen zur Behandlung von Verletzungen des zentralen Nervensystems.
Rolle des Immunsystems bei der Nervenregeneration im Alter
Mit dem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Nervensystems ab. Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung in Jena haben herausgefunden, dass daran maßgeblich eine gestörte Immunantwort beteiligt ist, die zu einem chronischen Entzündungszustand führt.
Sie beobachteten, dass die Immunantwort in Folge einer Nervenverletzung zwar zunächst verringert ist, bei näherer Beobachtung jedoch nur verzögert abläuft. Das Zytokin CCL-11 wirkt auf die Schwannzellen ein und verhindert deren Differenzierung, so dass sie nicht mehr in der Lage sind, die Regeneration optimal zu unterstützen.
Die Identifizierung einzelner, ursächlich beteiligter Signalmoleküle eröffnet neue Therapieansätze, um präzise in den Regenerationsprozess einzugreifen.
HDAC8 als Bremse der Nervenregeneration
Ein Forschungsteam an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) hat einen Mechanismus entdeckt, der die Regeneration des peripheren Nervensystems abbremst. Verantwortlich dafür ist ein Protein namens Histon-Deacetylase 8 (HDAC8), das in den Schwann-Zellen vorkommt.
HDAC8 wirkt der Umwandlung von Schwann-Zellen in den Reparaturtyp entgegen. Diese Umwandlung wird zumindest teilweise bei Sauerstoffmangel in Gang gesetzt, zu dem es bei einer Verletzung des peripheren Nervensystems automatisch kommt.
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