Morbus Pompe: Eine umfassende Betrachtung der neuromuskulären Erkrankung

Einführung

Morbus Pompe ist eine seltene, genetisch bedingte neuromuskuläre Erkrankung, die zu den lysosomalen Speicherkrankheiten gehört. Sie kann sich sowohl im Säuglingsalter als auch erst im Erwachsenenalter manifestieren. Die Erkrankung ist nach dem niederländischen Arzt Joannes C. Pompe benannt, der sie 1932 erstmals beschrieb. Weitere Bezeichnungen sind Glykogen-Speicherkrankheit Typ II oder lysosomaler α-Glucosidase-Mangel. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über Morbus Pompe, einschließlich der Ursachen, Symptome, Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten.

Was ist Morbus Pompe?

Morbus Pompe ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, die durch einen Mangel oder eine verminderte Aktivität des lysosomalen Enzyms saure α-1,4-Glukosidase (GAA) verursacht wird. Dieses Enzym ist für den Abbau von Glykogen zu Glukose in den Lysosomen der Zellen verantwortlich. Ein Defekt im GAA-Gen führt zu einer Anreicherung von Glykogen in verschiedenen Geweben und Organen, insbesondere in den Muskelzellen, was zu Funktionsstörungen und Schädigungen führt.

Ursachen und Pathogenese

Die Ursache von Morbus Pompe sind Mutationen im GAA-Gen auf Chromosom 17, das für die saure α-Glucosidase kodiert. Diese Mutationen werden autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass eine Person zwei Kopien des mutierten Gens (je eine von jedem Elternteil) haben muss, um die Krankheit zu entwickeln.

Die Pathogenese des Morbus Pompe beruht auf der verminderten oder fehlenden Aktivität der lysosomalen α-1,4-Glukosidase. Dies führt zu einer Akkumulation von Glykogen in den Lysosomen der Zellen, insbesondere in den Muskelzellen der Skelett-, Herz- und Zwerchfellmuskulatur. Die Glykogenspeicherung führt zu einer Vergrößerung der Lysosomen, einer Verdrängung gesunder Zellen und schließlich zum Muskelzelluntergang.

Im Anfangsstadium kommt es zunächst zu einer Glykogenansammlung mit Vergrößerung der Lysosomen und Verdrängung gesunder Zellen, sodass die Muskelfunktion bereits eine Beeinträchtigung aufweisen kann. Im weiteren Verlauf kommt es durch fortschreitende Glykogenansammlung zur Ruptur der lysosomalen Grenzmembran und zur Zerstörung der Lysosomen mit Freisetzung von Glykogen und anderen lysosomalen Enzymen. In diesem Stadium findet man in der Muskelbiopsie extrazelluläres Glykogen sowie eine zusätzliche schwere Zerstörung der Muskelzellen durch autophagische Vakuolen. Klinisch besteht in dieser Phase eine schwere irreversible Myopathie.

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Die Höhe der Restaktivität der lysosomalen α-1,4-Glukosidase bestimmt maßgeblich den Beginn der Symptomatik und den klinischen Verlauf.

Klinische Formen und Symptome

Morbus Pompe manifestiert sich in verschiedenen Altersgruppen und mit unterschiedlichen Schweregraden. Die klinische Unterscheidung erfolgt hauptsächlich zwischen der infantilen Form (IOPD, infantile-onset Pompe Disease) und der adulten Form (LOPD, late-onset Pompe Disease).

Infantile Form (IOPD)

Die schwerste Form des Morbus Pompe manifestiert sich bereits im Säuglingsalter. Die Symptome treten in den ersten Lebensmonaten auf und umfassen:

• Muskelschwäche: Generalisierte Muskelschwäche, Hypotonie (verminderte Muskelspannung) bis hin zu Areflexie.
• Kardiomyopathie: Herzvergrößerung (Kardiomegalie) und hypertrophe Kardiomyopathie (Verdickung des Herzmuskels), die zu Herzinsuffizienz führen kann.
• Atembeschwerden: Atembeschwerden, Trinkschwäche, veränderte Husten- und Schluckmechanismen, was zu wiederholten Atemwegsinfektionen und Pneumonien führen kann.
• Entwicklungsverzögerung: Verzögerung der motorischen Entwicklung.
• Weitere Symptome: Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, eingeschränktes Wachstum, Hepato- und Splenomegalie (Vergrößerung von Leber und Milz), Dysphagien, Gastroparesen, Verstopfungen, gastroösophagealer Reflux.

Die infantile Form des Morbus Pompe führt unbehandelt meist innerhalb des ersten Lebensjahres zum Tod.

Juvenile Form (NCIOPD)

Die nicht-klassische Form des infantilen Morbus Pompe bzw. die juvenile Form (NCIOPD) tritt vorrangig bei einjährigen Kindern auf. Im Gegensatz zur CIOPD verläuft die Erkrankung weniger progredient und auch die Kardiomyopathie tritt seltener auf und ist in geringerem Maße ausgeprägt.

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• Neuromuskuläre Manifestationen: Vorrangig sind hier die Nacken-/Halsbeugemuskulatur betroffen, weshalb die Kinder ihren Kopf im Liegen nicht anheben können. Durch die auch hier auftretende proximal betonte Muskelschwäche der Gliedmaßen kommt es zu vermehrten Stürzen, Schwierigkeiten beim Treppensteigen und Rennen. Im Gegensatz zur CIOPD treten die typischen myopathischen Gesichtszüge und Areflexie bei nur 50% der betroffenen Kinder auf. Zudem werden weder Dysphagien noch Sprachstörung beobachtet.
• Respiratorische Manifestationen: Bei 48% der Patienten liegt eine verminderte Vitalkapazität vor, welche sich zumeist in einem Alter von 9 Jahren manifestiert und ein Überleben ohne künstliche Beatmung fast unmöglich macht.
• Kardiale Manifestationen: Zu Veränderungen der Herzmuskelzellen und darauffolgenden pathologischen Einschränkungen des Herzmuskels kommt es nur in 10% der Fälle.

Adulte Form (LOPD)

Die adulte Form des Morbus Pompe manifestiert sich im Kindes-, Jugend- oder Erwachsenenalter, meist zwischen dem 20. und 60. Lebensjahr. Die Symptome sind oft unspezifisch und entwickeln sich langsam, was die Diagnose erschweren kann. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Muskelschwäche: Proximal betonte Muskelschwäche, insbesondere der Hüft- und Oberschenkelmuskulatur, was zu Schwierigkeiten beim Aufstehen aus dem Sitzen oder der Hocke, beim Treppensteigen und beim Gehen führt. Ein Gliedergürtelsyndrom liegt bei etwa 75 % der Patienten zu Beginn der Erkrankung vor.
• Atembeschwerden: Progrediente Belastungsdyspnoe, Orthopnoe und ventilatorische Insuffizienz aufgrund von Schwäche der Atemmuskulatur, insbesondere des Zwerchfells. Unerholsamer Schlaf, Abgeschlagenheit und morgendliche Kopfschmerzen sind typische Zeichen der nächtlichen Hypoventilation im Rahmen der Atemmuskelschwäche.
• Skoliose: Entwicklung einer Skoliose oder eines Bent- bzw. Rigid-Spine-Syndroms aufgrund der frühen Beteiligung der autochthonen Rückenmuskulatur.
• Weitere Symptome: Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Facies myopathica (myopathisches Gesicht), Ptosis (Herabhängen des Augenlids), Zungenatrophie, Makroglossie (vergrößerte Zunge), Dysphagie (Schluckstörung), Dysphonie (Stimmstörung), Dysarthrie (Sprechstörung) und Hörverlust.

Diagnostik

Die Diagnose von Morbus Pompe kann aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der unspezifischen Symptome eine Herausforderung darstellen. Eine frühzeitige Diagnose ist jedoch entscheidend, um mit der Behandlung zu beginnen und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.

Klinische Untersuchung

Die klinische Untersuchung umfasst die Erhebung der Krankengeschichte, die Beurteilung der Muskelkraft und der Reflexe sowie die Untersuchung der Atemfunktion. Typische klinische Befunde sind eine proximale und axiale Muskelschwäche, Skoliose und eine restriktive Ventilationsstörung.

Apparative und laborchemische Diagnostik

• Allgemeine laborchemische Diagnostik: Erhöhung der Kreatinkinase (CK) im Serum, begleitend können auch erhöhte Werte der Laktatdehydrogenase (LDH) und der Transaminasen GOT und GPT (AST und ALT) auftreten.
• Allgemeine apparative Diagnostik:
  • Elektromyographie (EMG): Myogene Veränderungen, vor allem in der rumpfnahen und paraspinalen Muskulatur.
  • Bildgebung der Muskulatur: Muskel-MRT der Hüfte und Oberschenkel zur Beurteilung des Verteilungsmusters der Myopathie und des Erkrankungsfortschritts. Myosonografie kann eine erhöhte Echogenität mit Verlust der Muskelfiederung aufzeigen.
  • Lungenfunktionsprüfung: Messung der forcierten Vitalkapazität (FVC) in sitzender und liegender Position, Messung der maximalen Kraft der inspiratorischen (MIP, SNIP) und der exspiratorischen Muskulatur (MEP).
  • Polysomnografie: Abklärung klinischer Zeichen der nächtlichen Hypoventilation.
  • Kranielle Kernspintomografie (cMRT): Einmalig im Krankheitsverlauf zur Beurteilung einer Beteiligung der zerebralen Gefäße.
• Spezifische laborchemische Diagnostik:
  • Trockenbluttest (DBS): Standardisierte Screening-Diagnostik zur Bestimmung der Aktivität der α-Glucosidase.
  • Diagnostik der Oligosaccharide im Urin: Verminderte Sensitivität bei Erwachsenen.
• Muskelbiopsie: Morphologische und biochemische Aufarbeitung zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose.
• Molekulargenetische Diagnostik: Untersuchung des GAA-Gens zur endgültigen Diagnosesicherung und zur humangenetischen Familienberatung.

Therapie

Die Therapie von Morbus Pompe zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

Enzymersatztherapie (ERT)

Die Enzymersatztherapie (ERT) mit Alglucosidase alfa (Myozyme®) ist eine kausale Therapie, die seit 2006 zur Verfügung steht. Dabei wird dem Körper das fehlende Enzym α-1,4-Glukosidase regelmäßig per Infusion zugeführt.

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Seit 2021 ist Avalglucosidase alfa verfügbar, eine Modifikation von Alglucosidase alfa mit einer erhöhten Anzahl an Mannose-6-Phosphat-Fragmenten (M6P), die zu einer verbesserten Aufnahme in die Muskelzellen führt.

Die Enzymersatztherapie kann die Muskel- und Atemfunktion verbessern, das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen und die Lebensqualität der Patienten verbessern. Die Therapie schlägt umso besser an, je intakter die Skelettmuskulatur ist.

Um den Verlust an Enzymaktivität im Blut während der Infusion zu minimieren, wird das Enzym immer mit dem Enzymstabilisator Miglustat kombiniert.

Cipaglucosidase alfa wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht; die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/kg Körpergewicht. Die Infusion beginnt eine (höchstens drei) Stunde(n) nach der Einnahme von Miglustat und dauert vier Stunden. Um Infusions-assoziierte Reaktionen (IAR) zu vermeiden, sollte sie schrittweise verabreicht werden: von einer Anfangs-Infusionsrate von 1 mg/kg/Stunde bis zur maximalen Infusionsrate von 7 mg/kg/h. Sind bei einer früheren Enzymersatztherapie Anzeichen von IAR aufgetreten, ist eine Prämedikation mit oralen Antihistaminika, Antipyretika und/oder Corticosteroiden zu überlegen.

Symptomatische Therapie

Neben der Enzymersatztherapie ist eine symptomatische Therapie wichtig, um die Beschwerden der Patienten zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Dazu gehören:

• Atemtherapie: Atemgymnastik, Sekretmanagement und gegebenenfalls nicht-invasive oder invasive Beatmung zur Unterstützung der Atemfunktion.
• Physiotherapie: Erhaltung der Beweglichkeit und Mobilität, Vorbeugung von Muskelverkürzungen und Gelenkversteifungen.
• Ernährungsberatung: Anpassung der Ernährung an die Bedürfnisse des Körpers, um eine ausreichende Nährstoffversorgung sicherzustellen.
• Weitere Maßnahmen: Logopädie bei Schluck- und Sprachstörungen, orthopädische Hilfsmittel zur Unterstützung der Mobilität, Schmerztherapie.

Weitere Therapieansätze

Weitere Therapieansätze wie Gentherapie, Knochenmarkstransplantationen oder Chaperon-Therapie befinden sich derzeit noch in der Entwicklung. Seit 2023 besteht die Möglichkeit, die Enzymersatztherapie mit einer Chaperon-Therapie zu kombinieren. Die Chaperon-Therapie ist eine orale Kapsel, die das Ziel hat, die Enzymfunktion zu stabilisieren.

Interdisziplinäre Betreuung

Die Behandlung von Morbus Pompe erfordert eine interdisziplinäre Betreuung durch Neurologen, Stoffwechselspezialisten, Pulmologen, Kardiologen, Physiotherapeuten und Ernährungsberater. Eine Anbindung an ein spezialisiertes Zentrum ist wichtig, um eine umfassende Betreuung und die neuesten Behandlungsmöglichkeiten zu gewährleisten.

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