Neuromuskuläre Erkrankungen: Genetische Ursachen und Diagnostische Perspektiven

Einführung

Neuromuskuläre Erkrankungen umfassen eine vielfältige Gruppe von Krankheitsbildern, die durch eine Schwäche oder vorzeitige Ermüdbarkeit der Muskulatur gekennzeichnet sind. Diese Störungen können ihren Ursprung in verschiedenen Bereichen des neuromuskulären Systems haben, einschließlich der Nerven, der neuromuskulären Verbindungsstelle oder der Muskeln selbst. Die Ursachen sind vielfältig und reichen von genetischen Defekten über Autoimmunprozesse bis hin zu entzündlichen oder infektiösen Erkrankungen. Die Fortschritte in der Neurogenetik und der molekularen Diagnostik haben unser Verständnis dieser Erkrankungen erheblich verbessert und neue Möglichkeiten für die Diagnose und Behandlung eröffnet.

Die Rolle der Neurogenetik

Die Neurogenetik ist ein interdisziplinäres Feld, das sich mit der Erforschung der genetischen Grundlagen neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen befasst. Sie integriert Erkenntnisse aus Physiologie, Neurologie, Neuroanatomie, Humangenetik, Neuropathologie, Biochemie, Biophysik und Psychiatrie, um die komplexen Zusammenhänge zwischen Genen, Nervensystem und Verhalten zu verstehen. Das Ziel der Neurogenetik ist es, die Gene zu identifizieren, die für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems von Bedeutung sind, sowie die Mechanismen ihrer Wechselwirkungen zu entschlüsseln. Dies umfasst die Charakterisierung von Genen und Genprodukten, die für das Nervensystem relevant sind, die Aufklärung der genetischen Organisation und der Regulation der Genexpression sowie das Verständnis der molekularen Zusammenhänge auf funktioneller Ebene.

Eine neurogenetische Erkrankung wird durch Genveränderungen verursacht, die die Differenzierung und Funktion des Neuroektoderms und seiner Derivate beeinflussen. Es gibt zwei Haupttypen von neurogenetischen Erkrankungen:

• Neurogenetische Erkrankungen Typ 1: Diese entstehen durch direkte Fehlfunktionen von Genen, die im Ektoderm exprimiert werden.
• Neurogenetische Erkrankungen Typ 2: Diese manifestieren sich indirekt über Mutationen in Genen, die nicht im Nervensystem exprimiert werden.

Genetische Ursachen neuromuskulärer Erkrankungen

Viele neuromuskuläre Erkrankungen haben eine genetische Grundlage. Diese genetischen Defekte können zu einer Vielzahl von Problemen führen, darunter Störungen der Muskelstruktur, -funktion oder -entwicklung. Einige der häufigsten genetisch bedingten neuromuskulären Erkrankungen sind:

• Muskeldystrophien: Dies sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch fortschreitenden Muskelschwund und -schwäche gekennzeichnet sind. Beispiele hierfür sind die Duchenne- und Becker-Muskeldystrophie (Dystrophinopathien) sowie die Myotonen Dystrophien Typ 1 und Typ 2. Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) wird in etwa einem Drittel der Fälle durch neue Mutationen verursacht. In etwa zwei Dritteln der Fälle wird DMD X-chromosomal-rezessiv vererbt und betrifft daher fast ausschließlich Jungen. Das Dystrophin-Gen ist mit 79 Exons eines der größten bekannten Gene im menschlichen Genom. Neben der Deletion von einem oder mehreren Exons (68 %) kann die Erkrankung auch durch Exon-Duplikationen (11 %) und Punktmutationen wie Nonsense-Mutationen (10 %), Nukleotidinsertionen oder -deletionen innerhalb eines Exons (7 %) oder an der Spleißstelle (3 %) verursacht werden.
• Spinale Muskelatrophien (SMA): SMA ist eine erblich bedingte, neuromuskuläre Erkrankung, die durch den Verlust von Motoneuronen im Rückenmark gekennzeichnet ist. Die Ursache der SMA ist ein Gendefekt, bei dem das Survival-of-Motor-Neuron-Gen (SMN1-Gen) fehlt (Deletion) oder eine Veränderung (Mutation) aufweist. Dieses Gen liegt auf dem q-Arm des Chromosom 5 und sorgt für die Bildung von SMN-Protein. Deswegen spricht man auch von 5q-assoziierter SMA - sie ist die häufigste Form der SMA. Bei 96 Prozent aller Betroffenen der 5q-assoziierten SMA liegt ein homozygoter (beidseitiger) Verlust (Deletion) des SMN1-Gens vor. Bei den anderen 4 Prozent liegt stattdessen eine komplexe Heterozygotie vor: Nur eins der beiden SMN1-Gene fehlt, das andere ist so verändert, dass es kein funktionsfähiges SMN-Protein herstellen kann (Loss-of-function-Mutation). Aufgrund dieses Defekts kommt es im gesamten Körper (ubiquitär) zu verringerten SMN-Proteinmengen und einem Mangel an SMN-Protein. Es ist besonders wichtig für die Motoneurone im Rückenmark, die Informationen vom Gehirn an die Muskeln weitergeben. Durch diesen Mangel gehen die Motoneurone mit der Zeit zugrunde und die Muskeln verkümmern - es kommt zu Muskelschwäche und Muskelschwund (Atrophie).
• Spinozerebelläre Ataxien (SCA): Dies sind eine Gruppe von erblichen Erkrankungen, die durch Koordinationsstörungen und Gleichgewichtsprobleme gekennzeichnet sind.
• Morbus Alzheimer: In seiner hereditären Form kann Morbus Alzheimer aufgrund von Mutationen in bisher 3 bekannten Genen oder multifaktoriell bedingt sein.

Andere Ursachen neuromuskulärer Erkrankungen

Neben genetischen Ursachen können neuromuskuläre Erkrankungen auch durch eine Vielzahl anderer Faktoren ausgelöst werden, darunter:

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• Autoimmunerkrankungen: Bei Autoimmunerkrankungen greift das Immunsystem fälschlicherweise körpereigene Gewebe an, einschließlich der Nerven und Muskeln. Beispiele hierfür sind die Myasthenia gravis, bei der die Signalübertragung zwischen Nerven und Muskeln gestört ist, und die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP), bei der die Nerven geschädigt werden.
• Entzündliche Erkrankungen: Entzündungen können die Nerven und Muskeln schädigen und zu neuromuskulären Problemen führen.
• Infektiöse Erkrankungen: Bestimmte Infektionen können das Nervensystem und die Muskeln beeinträchtigen und neuromuskuläre Erkrankungen verursachen.
• Metabolische und endokrine Störungen: Stoffwechselstörungen und hormonelle Ungleichgewichte können die Funktion von Nerven und Muskeln beeinträchtigen.
• Toxische Substanzen: Die Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien oder Toxinen kann das Nervensystem und die Muskeln schädigen.

Diagnostik neuromuskulärer Erkrankungen

Die Diagnose neuromuskulärer Erkrankungen erfordert eine sorgfältige Anamnese, eine gründliche klinisch-neurologische Untersuchung und eine Reihe spezieller diagnostischer Tests. Zu den wichtigsten diagnostischen Methoden gehören:

• Elektrophysiologische Untersuchungen: Hierzu gehören die Elektroneurographie (ENG), die die Funktion der peripheren Nerven misst, und die Elektromyographie (EMG), die die elektrische Aktivität der Muskeln aufzeichnet. Evozierte Potentiale (EP) können ebenfalls eingesetzt werden.
• Laborchemische Untersuchungen: Die Bestimmung der Kreatinkinase (CK) im Blut ist ein wichtiger Parameter zur Beurteilung von Muskelschäden. Im Einzelfall können metabolische Funktionstests für Myopathien oder eine erweiterte Labordiagnostik für metabolische, rheumatologische, infektiöse und tumoröse sowie hämatologische Erkrankung bei Polyneuropathien notwendig sein. Für autoimmun bedingte neuromuskuläre Erkrankungen stehen spezielle Autoantikörpertests zur Verfügung.
• Bildgebende Verfahren: MRT und Ultraschall können zur Darstellung von Muskeln und Nerven eingesetzt werden.
• Nerven- und Muskelbiopsie: Die Entnahme einer Gewebeprobe zur mikroskopischen Untersuchung kann wichtige Informationen über die Art und den Grad der Schädigung liefern.
• Molekulargenetische Untersuchungen: Die genetische Diagnostik spielt eine immer wichtigere Rolle bei der Diagnosestellung und Behandlung neuromuskulärer Erkrankungen. Sie kann dazu beitragen, erbliche Muskelerkrankungen präzise und effektiv zu identifizieren und Anlageträger innerhalb einer Familie frühzeitig zu identifizieren.

Genetische Tests

Die genetische Diagnostik ist ein wesentlicher Bestandteil der Abklärung neuromuskulärer Erkrankungen. Sie ermöglicht die Identifizierung von Genmutationen, die für die Erkrankung verantwortlich sind. Verschiedene genetische Testmethoden stehen zur Verfügung, darunter:

• Einzelgentests: Diese Tests werden eingesetzt, wenn eine bestimmte genetische Ursache vermutet wird.
• Genpanels: Diese Tests analysieren mehrere Gene gleichzeitig, die mit neuromuskulären Erkrankungen in Verbindung stehen. Das Diagnostik-Panel für neuromuskuläre Erkrankungen basiert auf einer ExomeXtra®-Anreicherung, die alle proteinkodierenden Bereiche sowie intronische und intergenische Varianten abdeckt, die in den Datenbanken HGMD und ClinVar als krankheitsrelevant beschrieben sind. Darüber hinaus ermöglicht die ExomeXtra®-Anreicherung ein genomweites CNV-Calling mit einer vergleichbaren diagnostischen Auflösung zu Array-CGH.
• Exomsequenzierung: Diese umfassende Testmethode analysiert alle proteinkodierenden Gene im Genom und kann zur Identifizierung seltener oder unbekannter genetischer Ursachen eingesetzt werden.

Behandlung neuromuskulärer Erkrankungen

Die Behandlung neuromuskulärer Erkrankungen zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, die Lebensqualität zu verbessern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Die Behandlungsstrategien variieren je nach Ursache und Schweregrad der Erkrankung und können Folgendes umfassen:

• Spezifische Therapien: Bei erworbenen Erkrankungen sollte die verursachende Erkrankung spezifisch therapiert werden, wie z.B. der Diabetes mellitus bei einer diabetisch-bedingten Polyneuropathie. Bei den autoimmun entzündlichen Erkrankungen kommen sogenannte Immunsuppressiva zum Einsatz. Für einige genetisch bedingte Erkrankungen, wie z.B. die früh beginnende spinale Muskelatrophie, gibt es inzwischen ursächliche Therapiemöglichkeiten.
• Symptomatische Behandlung: Medikamente können zur Linderung von Schmerzen, Krämpfen und anderen Symptomen eingesetzt werden.
• Physiotherapie: Physiotherapie hilft, die Muskelkraft und Beweglichkeit zu erhalten oder zu verbessern.
• Ergotherapie: Ergotherapie unterstützt die Betroffenen bei der Bewältigung alltäglicher Aufgaben und der Anpassung an ihre Einschränkungen.
• Logopädie: Logopädie kann bei Sprach-, Sprech- und Schluckstörungen helfen.
• Hilfsmittel: Rollstühle, Orthesen und andere Hilfsmittel können die Mobilität und Selbstständigkeit verbessern.
• Chirurgische Eingriffe: In einigen Fällen können chirurgische Eingriffe erforderlich sein, um Komplikationen wie Skoliose oder Gelenkfehlstellungen zu korrigieren.
• Rehabilitative Maßnahmen: Rehabilitative Maßnahmen zielen darauf ab, dass Betroffene mit einer neuromuskulären Erkrankung ihren Alltag besser bewältigen können und in Familie, Freundeskreis und Beruf möglichst gut integriert bleiben.

Genetische Beratung

Die genetische Beratung ist ein wichtiger Bestandteil der Betreuung von Familien mit neuromuskulären Erkrankungen. Sie bietet Informationen über die Vererbung der Erkrankung, das Risiko, dass andere Familienmitglieder betroffen sind, und die verfügbaren Optionen für genetische Tests und Pränataldiagnostik.

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