Dendritische Dornen sind kleine, pilzförmige Ausstülpungen auf den Dendriten von Nervenzellen, die eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung und Informationsverarbeitung im Gehirn spielen. Sie sind dynamische Strukturen, die sich in Form und Größe verändern können, was als synaptische Plastizität bezeichnet wird und eine Grundlage für Lernen und Gedächtnis darstellt. In diesem Artikel werden wir die Funktion der dendritischen Dornen, ihre Rolle bei der synaptischen Plastizität und ihre Bedeutung bei neurologischen Erkrankungen untersuchen.
Dendriten und dendritische Dornen: Die Antennen der Nervenzelle
Nervenzellen, auch Neuronen genannt, sind die grundlegenden Einheiten des Nervensystems. Sie bestehen aus einem Zellkörper (Soma), Dendriten und einem Axon. Dendriten sind verzweigte Fortsätze, die wie die Äste eines Baumes aus dem Zellkörper herausragen. Sie dienen als "Antennen" der Nervenzelle, die Signale von anderen Neuronen empfangen. Die Oberfläche der Dendriten wird durch kleine, pilzförmige Ausstülpungen, die dendritischen Dornen, erheblich vergrößert.
Dendritische Dornen sind die primären Kontaktstellen für Synapsen, die Verbindungen zwischen Neuronen, über die die chemischen Signale ausgetauscht werden. Jedes Neuron kann Tausende von Dornen besitzen, die ihm ermöglichen, Informationen von einer Vielzahl anderer Neuronen gleichzeitig zu empfangen. Die Dichte und Morphologie dieser Dornen beeinflussen maßgeblich die Kommunikation von Nervenzellen und somit die Funktion des Gehirns.
Aufbau von Dendriten und dendritischen Dornen
Dendriten sind im Vergleich zu Axonen kürzer und stärker verzweigt. Sie gehen vom Soma der Nervenzellen als Fortsätze ab, wobei sie meist auf der gegenüberliegenden Seite vom Abgang des Axons zu finden sind. Im Inneren der Dendriten befindet sich ein Zytoskelett aus Mikrotubuli, das die Form der Dendriten stabilisiert und die flexiblen Verzweigungen ermöglicht.
Dendritische Dornen sind Membranausstülpungen, die ihren Namen von ihrem stacheligen Aussehen haben. Sie sind über einen kleinen "Hals" mit dem Dendriten verbunden, der als Diffusionsbarriere wirkt. Dies ermöglicht es, die Signalaktivität innerhalb der einzelnen Dornen zu einem gewissen Grad von anderen Dornen abzugrenzen und unabhängig zu regulieren.
Lesen Sie auch: Ursachen, Symptome und Behandlungen von Motoneuron-Erkrankungen
Funktion von Dendriten und dendritischen Dornen
Die primäre Funktion von Dendriten ist die Aufnahme elektrischer Reize und die Weiterleitung zum Soma. Diese Reize werden mithilfe von Synapsen übertragen. Die Dichte und Morphologie postsynaptischer Strukturen erregender Synapsen, auch dendritische Dornen genannt, beeinflussen maßgeblich die Kommunikation von Nervenzellen und somit die Funktion des Gehirns.
Dendritische Dornen spielen eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung und -verarbeitung zwischen Neuronen. Sie sind wie die Verästelungen eines Gebäudes, die es stabil und funktional machen. Sie interagieren mit anderen Zellen, beeinflussen die neuronale Plastizität und sind entscheidend für Lernen und Gedächtnis.
Die Dynamik dendritischer Dornen und synaptische Plastizität
Die dendritischen Dornen sind keine statischen Strukturen, sondern hochdynamisch. Sie können ihre Form, Größe und Anzahl als Reaktion auf neuronale Aktivität verändern. Diese Fähigkeit zur Veränderung wird als synaptische Plastizität bezeichnet und ist ein grundlegender Mechanismus für Lernen und Gedächtnis.
Synaptische Plastizität: Die Grundlage für Lernen und Gedächtnis
Synaptische Plastizität bezieht sich auf die Fähigkeit von Synapsen, ihre Stärke im Laufe der Zeit zu verändern. Diese Veränderungen können sowohl die Struktur als auch die Funktion der Synapsen betreffen. Eine der wichtigsten Formen der synaptischen Plastizität ist die Langzeitpotenzierung (LTP), bei der die synaptische Übertragung verstärkt wird. Eine andere Form ist die Langzeitdepression (LTD), bei der die synaptische Übertragung geschwächt wird.
Die Dynamik der dendritischen Dornen spielt eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität. Wenn eine Synapse aktiviert wird, kann sich die zugehörige Dorn vergrößern und stabiler werden, was zu einer verstärkten synaptischen Übertragung führt. Umgekehrt kann sich eine Dorn, die nicht aktiv ist, verkleinern und instabiler werden, was zu einer geschwächten synaptischen Übertragung führt.
Lesen Sie auch: Fliegen und Drohnen im Fokus
Signalwege in dendritischen Dornen
Die synaptische Plastizität wird durch eine komplexe Interaktion von Signalwegen innerhalb der dendritischen Dornen reguliert. In den letzten Jahrzehnten wurden Hunderte von Proteinen identifiziert, die wichtige Komponenten für die Signalübertragung darstellen, die letztendlich zu synaptischer Plastizität führt. Die Signalaktivität innerhalb der einzelnen Dornen ist zu einem gewissen Grad von anderen Dornen abgegrenzt und unabhängig reguliert. Nichtsdestotrotz nimmt man an, dass mehrere Synapsen zusammen die Signalweiterleitung beeinflussen können.
Um die Signalmechanismen, die für synaptische Plastizität notwendig sind, besser zu verstehen, wurden Biosensoren entwickelt, die es erlauben, die Aktivität von Signalproteinen wie CaMKII, Cdc42, RhoA und ERK in einzelnen Dornen mithilfe von 2-Photonen Fluorescence-Lifetime-Imaging-Microscopy (2pFLIM) und lichtaktivierter Glutamatfreisetzung zu visualisieren. Dabei zeigte sich, dass eine komplexe räumliche und zeitliche Abstimmung zur Erzeugung von Plastizität in individuellen Dornen nötig ist.
CaMKII und Cdc42 Signale sind auf individuelle Synapsen begrenzt, während RAS und RhoA sich über eine begrenzte Distanz (5-10 µm) über die Dendriten verteilen und über mehrere Dornen hinweg agieren. Die Wissenschaftler fanden außerdem, dass eine Zunahme an Ca2+ in der Synapse auf verschiedenen Niveaus weiterverarbeitet wird. Zum einen werden Ca2+ Signale von dem Signalprotein CaMKII über einen Zeitraum von etwa 10 s integriert. Daraufhin aktiviert CaMKII die Signalproteine Ras, Cdc42 und RhoA, und damit wird das temporäre Signal in neue Signale, die etwa 10-30 s dauern, übersetzt. Ras, Cdc42 und RhoA reorganisieren das Aktin-Zytoskelett in der Synapse, was langfristig zu einer Vergrößerung der Dorne und damit zu synaptischer „Verstärkung“ führt.
Die Rolle von ERK bei der Signalübertragung zum Zellkern
Die extrazelluläre, signalregulierte Kinase ERK ist sowohl für die Signalübertragung innerhalb einer stimulierten Dorne wichtig, spielt aber auch für die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren im Zellkern während LTP eine bedeutende Rolle. Überraschenderweise scheint es, dass die Induktion von LTP in nur sehr wenigen Dornen - drei bis fünf - zur Aktivierung von ERK im Zellkern und der anschließenden Regulierung der nachgeordneten Transkriptionsfaktoren CREB und Elk-1 führte. Obwohl jede pyramidale CA1 Nervenzelle Information von ungefähr 10.000 Synapsen bekommt, kann schon die Aktivierung von sehr wenigen dieser Synapsen (< 0,1%) eine biochemische Reaktion im Zellkern auslösen und die Transkription von Genen regulieren.
In diesen Experimenten wurden die Signale über eine sehr große zeitliche (> 30 min) und räumliche (> 80 µm) Spanne analysiert und es konnte gezeigt werden, dass räumlich getrennte Signale sehr viel effizienter zu einer Aktivierung von nachgeordneter Transkription führten als nahe beinander liegende Stimuli auf dem gleichen dendritischen Ast.
Lesen Sie auch: Die Rolle des Zellkörpers in Neuronen
Photoinduzierbare Inhibitoren und die Kontrolle von CaMKII
Es wurden neuartige, photo-induzierbare Inhibitoren entwickelt, die auf einer Licht-Sauerstoff Spannungsdomaine II (LOV2)-Jα Helix-Domaine von Phototropin 1 basieren. Mit dieser Methode konnte eine photoinduzierter CaMKII Inhibitor generiert werden. Sobald die Zellen im Verlauf der Glutamatfreisetzung gleichzeitig mit blauem Licht bestrahlt wurden, konnte die Induktion von struktureller Plastizität komplett unterbunden werden. Wenn das Blaulicht allerdings nur eine Minute nach der Glutamatfreisetzung eingesetzt wurde, war kein Effekt mehr zu sehen. Das erlaubt die Schlussfolgerung, dass nur eine Minute an CaMKII vermittelter Signalübertragung genügt, um eine Reaktion im Zellkern auszulösen.
Hochauflösende Mikroskopie zur Visualisierung von Dornenstrukturen
Während der Ausbildung von LTP assoziierter struktureller Plastizität nach einer starken synaptischen Stimulierung nimmt das Volumen von dendritischen Dornen sehr schnell (< 1 min) auf das zwei bis fünffache zu und hält sich dann über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden auf ungefähr dem zweifachen Volumen aufrecht. Die Entwicklung einer neuen Visualisierungstechnik, basierend auf 2-Photonen Fluorescence-Lifetime-Imaging-Microscopy (2pFLIM) und speziell verbesserten Biosensoren, erlaubt es nunmehr, diese Probleme zu überwinden und Signalaktivitäten in einzelnen synaptischen Kompartimenten unter physiologischen Bedingungen zu analysieren.
Das Forscherteam hat einen völlig neuartigen Ansatz entwickelt, um diese dynamischen Prozesse visuell darzustellen. Dieser basiert auf hochauflösender Hochgeschwindigkeits-Atomic Force Mikroskopie (AFM). Ein Hochgeschwindigkeits-AFM für die Visualisierung von Konformationsveränderungen einzelner Proteine, mit dem sich auch die Struktur von Mikroorganellen mit sekundenschneller und Sub-Nanometerauflösung darstellen lässt, war bereits optimiert worden. Dieser Ansatz wurde weiterentwickelt, um größere und potenziell dynamischere Systeme wie dendritische Dornen in dissoziierten Nervenzellen analysieren zu können.
Durch die Darstellung struktureller Veränderungen von dendritischen Dornen mit Nanometerauflösung wird es hoffentlich möglich werden, einen besseren Einblick in die Morphogenese der Dornenbildung zu erhalten. Spannende Fragen sind zum Beispiel die nach den Veränderungen an der Wachstumsfront wachsender Dornen, wo sich wahrscheinlich Filipodien und „Rufflebildung“ direkt darstellen lassen sollten. Diese wurden schon indirekt mit optischen Methoden postuliert, konnten bis jetzt aber noch nicht direkt visualisiert werden.
Dendritische Dornen und neurologische Erkrankungen
Es wird angenommen, dass viele Krankheiten des Nervensystems durch fehlerhafte Signalübertragung an den Synapsen verursacht werden. Veränderungen in der Struktur und Funktion der dendritischen Dornen wurden mit einer Reihe von neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter:
Neurofibromatose Typ 1
Diese Krankheit wird durch eine funktionsbeeinträchtigende Mutation im Nf1 Gen verursacht und mit Lerndefiziten assoziiert. Nf1 kodiert Neurofibromin, ein Protein mit verschiedenen Funktionen, das unter anderem auch Ras inaktiviert. Neurofibromin befindet sich in dendritischen Dornen von pyramidalen Nervenzellen und reguliert auch die Dornendichte.
Um die genaue Funktion von Neurofibromin für die Dornenplastizität zu untersuchen, wurde Ras mithilfe der 2pFLIM Visualisierungstechnik während der Plastizitätsinduktion in Nervenzellen analysiert. In diesen Nervenzellen wurde die Poduktion von Neurofibromin durch sh-RNA (short hairpin RNA) temporär unterdrückt. Wir fanden, dass Neurofibromin hauptverantwortlich für die Inaktivierung von Ras in den dendritischen Dornen ist. Die temporäre Reduktion der Expression von Neurofibromin in den Dornen verursachte eine langanhaltende Aktivierung von Ras, die wiederum zu einer Beeinträchtigung der strukturellen Dornenplastizität und dem Verlust von Dornen in einer aktivitätsabhängigen Weise führte.
Alzheimer-Krankheit
Diese Erkrankung wird vermutlich von β-Amyloid Peptid (Aβ)-abhängigen synaptischen Funktionsstörungen verursacht. Allerdings sind die Signalwege, die Aβ mit den synaptischen Funktionsbeeinträchtigungen verbinden, noch völlig unbekannt.
In Zellkulturen aus der Hippocampus Region wurde gefunden, dass Aβ kurzfristig die Produktion des Proteins Centaurin-α1 (CentA1) in Nervenzellen steigert, welches dann seinerseits die von Ras abhängige Bindung eines Proteins namens Elk-1 an Mitochondrien verursacht und so Funktionsstörungen in den Mitochondrien auslöst. Diese Störungen sind wahrscheinlich auch der Grund für die synaptischen Funktionsbeeinträchtigungen und den Verlust an dendritischen Dornen. Genetische oder medikamentöse Unterdrückung des CentA1-Ras-Elk-1 Signalweges konnte die normale Funktion der Mitochondrien, eine normale Dornendichte, die Plastizität und die Signalübertragung an den Synapsen wiederherstellen. Eine Überexpression von CentA1 allein war schon ausreichend, um einen markanten Verlust der normalen Dornendichte an den Dendriten auszulösen.
Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass der CentA1-Ras-Elk-1 Signalweg in den Nervenzellen des Hippocampus direkt auf die Mitochondrien einwirkt und sowohl die Dichte der Dornen als auch deren synaptische Plastizität beeinflusst.
Weitere Erkrankungen
Störungen in der Funktion von Proteinen, welche das Aktin-Zytoskelett auf-, ab- oder umbauen, treten mehr und mehr als wichtige Regulatoren der Funktion erregender Synapsen in Erscheinung. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Marco Rust die beiden Proteine CAP1 und CAP2 als neue Aktin-Regulatoren in dendritischen Dornen identifiziert und Störungen in der Funktion dieser Proteine mit der Alzheimer-Erkrankung in Verbindung gebracht (Pelucchi et al., 2020; Heinze et al., 2022).