Der Schlaganfall stellt in Europa die häufigste Ursache für dauerhafte Behinderungen dar und ist mit erheblichen Auswirkungen für Betroffene und die Gesellschaft verbunden. Funktionelle Bildgebungsverfahren ermöglichen neuartige Einblicke in die Funktionsstörungen von Hirnarealen nach einem Schlaganfall. Diese Erkenntnisse haben bereits zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden geführt, die Störungen in Hirnnetzwerken beheben und somit neurologische Ausfallserscheinungen von Schlaganfallpatienten vermindern können. Die nicht invasive Hirnstimulation, insbesondere die transkranielle Magnetstimulation (TMS) und die transkranielle elektrische Stimulation (tES), rücken zunehmend in den Fokus, um die kortikale Restitution und den funktionellen Rehabilitationserfolg positiv zu beeinflussen.
Neuroplastizität und Schlaganfall
Eine fundamentale Eigenschaft des Gehirns liegt in seiner strukturellen und funktionellen Anpassungsfähigkeit an innere und äußere Einflüsse. Diese dem Gehirn inhärente Eigenschaft ermöglicht es nicht nur, Nervenkontakte zu knüpfen, um neue Gedächtnisinhalte abzuspeichern. Diese neuronale Plastizität ist auch eine Grundvoraussetzung für den Wiedergewinn motorischer, sprachlicher oder kognitiver Fähigkeiten nach einer Hirnschädigung. In Deutschland erleiden jährlich ca. 250.000 Patienten eine relevante Durchblutungsstörung der Hirngefäße, in Folge derer es zu einem Sauerstoffmangel und somit zu einem unwiderruflichen Absterben von Hirngewebe kommt. Ein führendes Symptom bei Schlaganfall-Patienten sind motorische Defizite, welche bei über zwei Drittel aller Patienten nachweisbar sind. Während sich einige Patienten auch von initial schweren Lähmungen gut erholen können, behalten andere Patienten ein permanentes Defizit, welches zu erheblichen Behinderungen bei den Aktivitäten des täglichen Lebens führt. Die Ursache dafür, dass sich nach einer Hirnschädigung einige Patienten besser erholen können als andere, ist jedoch noch unverstanden.
Bereits in den ersten Wochen nach einem Schlaganfall kann es zu einer deutlichen Besserung neurologischer Ausfallssymptome kommen. In einer fMRT-Studie konnte erstmalig gezeigt werden, dass die frühzeitige Erholung von einer Handlähmung mit spezifischen Änderungen der Hirnaktivität in beiden Hemisphären einhergeht. Dabei zeigten insbesondere schwer betroffene Patienten mit zunehmender Erholung eine stetige Aktivitätszunahme motorischer Areale der gesunden Hemisphäre bei Bewegungen der gelähmten Hand. Da die Aktivitätsänderungen zeitlich mit einem deutlichen Abstand zum Schlaganfall auftraten, muss es sich hierbei um ein Phänomen der synaptischen Plastizität handeln, welches eine Umorganisation von Hirnaktivität unter Einbeziehung der gesunden Hemisphäre ermöglicht. Diese Überaktivität ist jedoch meist nur vorübergehend und klingt bei erfolgreicher Funktionserholung Monate nach dem Schlaganfall wieder ab.
Konnektivitätsanalysen und Netzwerkstruktur
Die Bedeutung der Überaktivität von Arealen der gesunden Hemisphäre für die Funktion der gelähmten Hand kann jedoch durch eine reine Aktivierungsanalyse nicht geklärt werden, da hier lediglich die Aussage getroffen werden kann, wo im Gehirn Aktivitätsänderungen auftreten, nicht aber, wie sich diese Änderungen auf das gesamte motorische Netzwerk auswirken. Für die Beantwortung derartiger Fragestellungen können neuartige Konnektivitätsanalysen herangezogen werden. Der Begriff „Konnektivität“ beschreibt die strukturelle oder funktionelle Vernetzung von Hirnregionen. Hier erlauben insbesondere Modelle der effektiven Konnektivität eine kausale Beschreibung von Wechselwirkungen zwischen Hirnregionen nach Schlaganfall. So konnte mit dieser Analyseform erstmals gezeigt werden, dass unmittelbar nach Auftreten einer Schlaganfall-bedingten Lähmung das Zusammenspiel motorischer Areale auch fernab der Hirnläsion schwer gestört ist. Mit zunehmender Erholung der motorischen Funktionen der Patienten erholte sich die Konnektivität sowohl innerhalb als auch zwischen den Hirnhälften. Interessanterweise findet sich nach zwei Wochen ein unterstützender Einfluss der gesunden Hemisphäre bei der Durchführung von Bewegungen der gelähmten Hand. Dieser positive Einfluss ist jedoch nur vorübergehend und nach vier Monaten nicht mehr nachweisbar. Insgesamt scheint der vollständige Wiedergewinn motorischer Fähigkeiten weniger auf der Rekrutierung zusätzlicher Hirnregionen als vielmehr auf der Wiederherstellung der ursprünglichen Netzwerkstruktur zu beruhen.
Bei einigen Patienten könnte die Ursache eines anhaltenden motorischen Defizits nicht nur in dem Schlaganfall-bedingten Untergang von Hirngewebe liegen, sondern auch in einer unzureichenden oder sogar fehlgeleiteten Reorganisation fernab der primären Hirnläsion. Dies zeigt sich in der fMRT in einer persistierenden Überaktivität der gesunden Hemisphäre auch Monate und Jahre nach dem Schlaganfall-Ereignis.
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Neuromodulative Verfahren
Neuromodulative Verfahren haben das Ziel, motorische oder kognitive Fähigkeiten durch Manipulation der ihnen zugrunde liegenden funktionellen Hirnnetzwerke zu beeinflussen. Ein neuromodulativer Ansatz zur Verbesserung motorischer oder kognitiver Fähigkeiten besteht in der pharmakologischen Stimulation von Nervenzellen über bestimmte Rezeptormoleküle. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Stimulation des Noradrenalin-Systems zu einem verbesserten Signal-zu-Rausch-Verhältnis im Entladungsmuster kortikaler Nervenzellen führt und somit die Informationsübertragungseffizienz in einem Hirnnetzwerk erhöht. Bei Patienten mit Hirnläsionen ist die Effizienz kortikaler Netzwerke meist herabgesetzt, sodass hier eine pharmakologische Stimulation zu einer Verbesserung der kortikalen Informationsverarbeitung und somit zu einer Verringerung von neurologischen Ausfallssymptomen führen könnte. Die Erhöhung der Noradrenalin-Konzentrationen durch Gabe des Medikaments Reboxetin führt tatsächlich zu Verbesserungen basalmotorischer Fähigkeiten wie Griffkraft und Fingertipp-Geschwindigkeiten der gelähmten Hand. Mithilfe der fMRT und Konnektivitätsanalysen konnte gezeigt werden, dass es unter Reboxetin im Vergleich zu Placebo zu einer Verringerung der pathologischen Hirnaktivität kommt. Gleichzeitig wird die Kopplung motorischer Areale in der geschädigten Hemisphäre verstärkt, insbesondere zwischen dem Handareal der geschädigten Hemisphäre (primär motorischer Kortex, M1) und dem supplementär motorischen Areal (SMA), das an der Steuerung von Willkürbewegungen beteiligt ist.
Ein weiterer Ansatz der nicht-operativen Neuromodulation besteht in der gezielten Stimulation kortikaler Areale. Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) stellt ein schmerzfreies, nicht-invasives Verfahren dar, mittels dessen ultrakurze Magnetimpulse durch die Schädeldecke auf die Hirnrinde appliziert werden und somit die Erregbarkeit von Nervenzellen beeinflusst werden kann. Ein solches Verfahren kann also eingesetzt werden, um eventuelle hemmende Einflüsse der gesunden Hemisphäre nach Schlaganfall herabzuregulieren. Mithilfe der funktionellen Bildgebung konnte nachgewiesen werden, dass die Anwendung eines hemmenden rTMS-Protokolls über der motorischen Hirnrinde (Motokortex) der gesunden Hemisphäre von Schlaganfall-Patienten in der Tat zu einer Normalisierung krankhafter Überaktivität und einer Verbesserung der Fähigkeiten der gelähmten Hand führt. Hierbei kam es nicht nur zu einer Reduktion des pathologischen Einflusses des gesunden Hemisphäre auf den Motokortex der geschädigten Hemisphäre, sondern auch zu einer Normalisierung zuvor pathologisch reduzierter Kommunikation zwischen Hirnregionen. Eine Alternativstrategie zur Verbesserung der Netzwerkstruktur von Schlaganfall-Patienten besteht in der Behandlung der geschädigten Hemisphäre. Hier zeigte die Analyse der motorischen Verhaltensparameter, dass nach einer hochfrequenten, die Erregbarkeit steigernde rTMS über dem Motokortex der geschädigten Hemisphäre die Fähigkeiten der gelähmten Hand verbessert werden können. Jedoch nicht alle Patienten profitieren von der rTMS-Behandlung. Bei Patienten mit direkter Schädigung der motorischen Hirnrinde bewirkt eine solche Stimulation sogar eine vorübergehende Verschlechterung der gelähmten Hand. Auf neuraler Ebene zeigte sich bei diesen Patienten nach der rTMS-Behandlung eine deutliche Zunahme der pathologisch gesteigerten Aktivität beider Hemisphären. Dies könnte bedeuten, dass durch die Stimulation die bereits gestörte Funktion des Motokortex weiter kompromittiert wurde und so eine Gegenregulation in Arealen beider Hirnhälften hervorgerufen haben könnte.
Transkranielle Magnetstimulation (TMS) im Detail
Die TMS ist eine Behandlungsmethode für Schlaganfallpatienten, bei der mithilfe starker Magnetfelder bestimmte Bereiche des Gehirns stimuliert werden. Die Pulsfolgen stimulieren die Hirnregionen so, dass es zu einer therapeutischen Wirkung kommt. Seit über 30 Jahren wird diese Behandlungsmethode bereits erforscht. Die Transkranielle Magnetstimulation ist ein schmerzfreies Therapieverfahren. Eine TMS-Behandlungssitzung dauert bis zu 30 Minuten. Die TMS-Therapie kann eine Verbesserung von Schlaganfallsymptomen begünstigen, vorrangig die Funktionsfähigkeit von Armen und Händen. In wenigen Fällen können leichte Kopfschmerzen nach der Behandlung auftreten. Derzeit wird die Behandlung nicht regelhaft von den Krankenkassen erstattet, da es sich um eine neuartige Therapiemethode handelt. Eine sichere Vorhersage, ob ein Patient auf die TMS-Behandlung anspricht, ist nicht möglich. Durch die TMS-Ambulanz wird zunächst eine umfassende Untersuchung durchgeführt, um eine individuelle Therapieempfehlung geben zu können. Es gibt weit über 50 publizierte Studien, die den Erfolg der TMS belegen.
Die TMS-Therapie besteht im Normalfall aus 18 Stimulations-Sitzungen. Zusätzlich sind ärztliche Vor- und Nachuntersuchungen sowie eine Zwischenuntersuchung vorgesehen. Üblicherweise werden drei Sitzungen pro Woche über eine Therapiedauer von sechs Wochen durchgeführt. Eine Sitzung dauert bis zu 30 Minuten. Die Behandlung ist nicht-invasiv. Eine TMS-Therapie muss grundsätzlich mit einer physiotherapeutischen Behandlung kombiniert werden.
Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS)
Schon seit mehr als 2000 Jahren ist es ein grosses Ziel von Ärzten, die Funktion des Gehirnes nicht invasiv zu beeinflussen, um Funktionen zu verbessern und krankheitstypische Symptome zu behandeln. Bereits seit den 1950er-Jahren wird technologiebasierte Hirnstimulation erforscht. Im Bereich psychiatrischer Erkrankungen beispielsweise ist tDCS als Add-on bei uni- und bipolarer Depression eine etablierte therapeutische Methode, wie eine Metaanalyse von Moffa et al. von 2019 aufzeigt. tDCS ist ein Verfahren, bei dem Hirnregionen durch die nicht invasive Applikation von schwachem Strom polarisiert werden. tDCS löst fokale reversible Veränderungen kortikaler Erregbarkeit aus, abhängig von der Polarität, Stärke und Dauer der Stimulation. Diese Technik kann dadurch gezielt die Hirnfunktion und Neuroplastizität modulieren, ist schmerzlos, kosteneffektiv, simpel anzuwenden und hat damit ein exzellentes Nebenwirkungsprofil.
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Trotz des günstigen Nebenwirkungsprofils und der durchaus vielversprechenden ersten Ergebnisse bestehen noch offene Fragen, die vor Implementierung in den klinisch-rehabilitativen Alltag nach Schlaganfall geklärt werden müssen, um einen bestmöglichen Therapieerfolg zu erzielen. Grund dafür ist, dass bisher vor allem kleine Proof-of-Concept-Studien mit selektierten Patientengruppen durchgeführt wurden, und der Versuch, diese direkt für die Gesamtpopulation nach dem Prinzip «One suits all» zu übertragen. Dieses «One suits all»-Prinzip führte zu heterogenen Ergebnissen in heterogenen Kohorten von Schlaganfallpatienten mit «Respondern» und «Non-Respondern». Es wird mehr und mehr klar, dass mit einer «One suits all»-Strategie nicht für alle Patienten ein zufriedenstellender Therapieerfolg erzielt werden kann, denn nur eine individuell auf den Patienten massgeschneiderte Intervention, basierend auf Präzisionsmedizin, wird einen bestmöglichen Therapieerfolg ermöglichen können.
Generell gilt, dass man, um massgeschneiderte Präzisionsmedizin-basierte Therapien durchführen zu können, einen Parameter (Biomarker) benötigt, um die Patienten für die jeweils beste Therapie zu stratifizieren. Dasselbe gilt auch für technologiebasierte Hirnstimulationsmethoden. Auch hier ist es essenziell, «Biomarker» zu bestimmen, die den Erholungsverlauf und den Therapieerfolg prognostizieren können, um die Patienten zu stratifizieren und einen spezifischen Hirnstimulations-basierten Behandlungsplan individuell erstellen zu können. In den vergangenen 10 Jahren kristallisierte sich als ein vielversprechender Biomarker beim Schlaganfall die Integrität des kortikospinalen Trakts (CST) heraus. Das Mass der Unversehrtheit bzw. der Schädigung bestimmt massgeblich den zu erwartenden Rehabilitationserfolg und hilft diesen vorauszusagen. Die Schädigung des CST lässt sich entweder mit der Ableitung motorisch evozierter Potenziale (MEP), durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) oder mittels struktureller MRT-basierter Bildgebung feststellen. Die Integrität des CST nach dem Schlaganfall stellt einen vielversprechender Prädiktor dar, mit dem möglicherweise die Effizienz der nicht invasiven Hirnstimulation des motorischen Kortex (M1) vorherzusagen ist.
Generell finden sich in der Literatur die meisten Daten zur Anwendung von tDCS zur Stimulation des M1, um die kortikale Erregbarkeit und die motorische Funktion des paretischen Arms und der Hand zu verbessern. Zur Anwendung kommen vor allem die anodale, fazilitatorische tDCS des Motorkortex der betroffenen Hemisphäre oder die kathodale, inhibitorische, kontraläsionale tDCS oder die Kombination beider Methoden. Hierfür werden zwei Oberflächen-Elektroden auf dem Schädel angebracht, z. B. üblicherweise eine Elektrode auf M1 als Zielregion und eine Referenzelektrode über der kontraläsionalen supraorbitalen Region. Als Nebeneffekt von tDCS wird von Kribbeln auf der Haut berichtet, selten auch Hautrötungen an der Elektrodenstelle. Ebenso können Kopfschmerzen auftreten. In der Regel finden sich Anwendungs-Stromstärken von 1–2 mA für 20–30 Minuten. Dies hat einen poststimulativen Effekt, der circa für 30–90 Minuten nach der Stimulation anhält und damit ein ideales Zeitfenster für neurorehabilitatives Training bietet.
Es gibt weitere Zielregionen und Behandlungsdomänen wie die der Sprache, des Neglects oder auch Visuseinschränkungen wie Hemianopsien. Dieser Artikel ist auf die motorische Domäne fokussiert, dennoch gelten die diskutierten Grundsätze auch für andere kognitive Domänen. Um besser räumliche Genauigkeit der Stimulation zu erreichen, können heutzutage andere (Multi-)Elektrodenanordnungen genutzt werden und die Verteilung des elektrischen Feldes vorher simuliert und entsprechend die Elektroden platziert werden.
Wie schon oben angesprochen, tDCS (wie auch andere neuromodulatorische Therapien) lässt sich nicht Erfolg versprechend nach dem «One suits all»-Prinzip anwenden. Schlaganfallpatienten sind eine heterogene Gruppe mit einer Vielzahl von Faktoren, die zu dieser Heterogenität beitragen, wie z. B. Läsionsort und -grösse, klinisches Defizit, Zeitpunkt im Verlauf der Erholung, Grad des Defizites und Kombination der Symptome. Das Gehirn arbeitet als Netzwerk, dies macht den Schlaganfall zu einer Netzwerkerkrankung. Lange wurde dieser Netzwerkaspekt nicht oder wenig berücksichtigt und damit wurden vereinfachte Modelle zum Schlaganfall und der Erholung davon in Betracht gezogen. Die ersten Ansätze für die Anwendung von Hirnstimulation bei Schlaganfall basierten auf einem sehr vereinfachten Modell der interhemisphärischen Balance zwischen dem Motorkortex der geschädigten und der gesunden Hemisphäre, welche bei Patienten gestört sein kann und zu einem störenden/ hemmenden Einfluss des gesunden Motorkortex auf den geschädigten Motorkortex führen kann. Dieses stark vereinfachte Modell der interhemisphärischen Dysbalance wurde für die Planung der Hirnstimulation von Schlaganfallpatienten verwendet (z. B. Hemmung des gesunden Motorkortex mittels kathodaler tDCS). Nach diesem Prinzip wurde dann Hirnstimulation bei Schlaganfallpatienten angewendet, obwohl diese Form der interhemisphärischen Dysbalance nur auf einen kleinen Teil von Schlaganfallpatienten zutrifft, Patienten in der chronischen Phase mit kleinen subkortikalen Läsionen und nicht so ausgeprägtem Defizit. Daher benötigen wir ein komplexeres Verständnis des Schlaganfalles als interregionale, interhemisphärische Netzwerkerkrankung.
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Die Läsion durch einen Schlaganfall beeinträchtigt das Netzwerk und abhängig davon, wo das Netzwerk beeinträchtigt wurde, ergeben sich ganz unterschiedliche klinische Ausprägungen und unterschiedliche Möglichkeiten der Reorganisation, welche die Basis der Erholung ist. Moderne Netzwerkanalysen des Schlaganfalls, basierend auf struktureller Bildgebung, erlauben jetzt Muster der Erholung vorauszusagen und können somit als Biomarker für personalisierte Therapiestrategien, wie z. B. Hirnstimulation, dienen. Diese Vorgehensweise wird aktuell in unterschiedlichen Studien zur Hirnstimulation beim Schlaganfall untersucht. Ein weiterer Faktor, relevant für die Behandlungsauswahl, ist, dass bei ungefähr zwei Dritteln der Patienten eine ausgeprägte natürliche Erholung proportional zum Defizit vorliegt und bei circa einem Drittel diese natürliche Erholung nicht besteht.
Präzisionsmedizin der Zukunft
In der klassischen Montage werden eine anodale und eine kathodale Elektrode verwendet. Aufgrund der Grösse der Elektroden lässt dies nur eine wenig fokale Stimulation zu. Neue Ansätze beinhalten andere Formen der Applikation z. B. durch HD-tDCS («high definition» tDCS), bei der mehrere kleine Elektroden oder eine Ringelektrode appliziert werden, welche eine sehr viel fokalere Applikation des Stromes zulässt. Da die kortikale Morphologie Stromfluss und -dichte im Zielgebiet beeinflusst, ist es zunehmend wichtig, vor allem bei Patienten mit Hirnläsionen, dies bei der Intervention in Betracht zu ziehen.
Relevant wird dies durch den Einfluss einer Läsion, Hirngewebsrestitution und -reorganisation sowie Narbenentwicklung. Individuelle Unterschiede sind hier vorprogrammiert. Um diese Faktoren genauso wie sämtliche Parameter der tDCS individuell miteinbeziehen zu können, werden Modellierungen/Simulationen vorgenommen, die auf den anatomischen Gegebenheiten des individuellen Gehirns basieren. Es wird zunehmend klar, dass es unterschiedliche Reorganisationsmuster bei unterschiedlichen Schlaganfallpatienten gibt. Das heisst, unterschiedliche Hirnregionen (z. B. primärer Motorkortex vs. Prämotorkortex) haben unterschiedliche funktionelle Bedeutungen für den Erholungsprozess, abhängig von Läsionsort, -grösse oder Zeit nach dem Schlaganfall. Idealerweise sollten die Hirnstimulations-basierten Therapiekonzepte daran angepasst werden und die jeweils relevanten Hirnareale stimuliert werden.
Erste Ansätze, basierend auf struktureller Bildgebung (Traktografie), werden aktuell untersucht. Beispielsweise hängt die funktionelle Bedeutung der Verbindung zwischen ventralem prämotorischem Kortex (PMv) und primärmotorischen Kortex (M1) vom Grad der Schädigung des CST ab und entsprechend der Effekt von tDCS. Vereinfacht zusammengefasst: ist der CST stark beschädigt, ist kein Effekt von tDCS zu M1 zu erwarten, aber ein Effekt von tDCS zu PMv.Ist die CST-Schädigung gering, kann ein ausgeprägter Therapieeffekt von tDCS zu M1 erwartet werden. Dies beschreibt erste vielversprechende Schritte in Richtung präzisionsbasierter Therapie mittels Hirnstimulation, um maximale, homogenere Effekte für jeden einzelnen Patienten zu erzielen.
Weitere Entwicklungen und Techniken
Neben TMS und tDCS werden auch andere Formen der nicht-invasiven Hirnstimulation erforscht. Hierzu zählen:
- Fokussierte Transkranielle Ultraschallstimulation (fTUS): Diese Technik ermöglicht die Modulation sowohl oberflächlicher als auch tiefer, fokaler Hirnregionen mit hoher räumlicher Präzision. fTUS wird bei PatientInnen mit chronischen Schmerzen, Demenz, Epilepsie, Schädel-Hirn-Trauma und Depressionen untersucht.
- Transkranielle Magnetstimulation-Elektroenzephalographie (TMS-EEG): Hierbei werden die Effekte der TMS verlässlich mittels EEG aufgezeichnet. In einer aktuellen Studie konnte TMS-EEG die Entwicklung eines Post-Stroke-Delirs mit hoher Genauigkeit vorhersagen.
- Temporale Interferenzstimulation (TIS): Sie nutzt zwei transkranielle Wechselstromstimulatoren (tACS), die in tiefen Hirnregionen eine temporale Interferenz auslösen können.
- Ultraschallbasierte Transkranielle Pulsstimulation (TPS): Diese Methode wird derzeit bei Alzheimer erprobt.
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