Acetylcholin, der erste entdeckte Neurotransmitter, spielt eine entscheidende Rolle im Nervensystem. Es beeinflusst vielfältige Körperfunktionen, sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem. Dieser Artikel beleuchtet die Funktion nikotinerger Acetylcholinrezeptoren, ihre Bedeutung für verschiedene physiologische Prozesse und ihre Relevanz in der Medizin.
Einführung in Acetylcholin und seine Rezeptoren
Acetylcholin (ACh) ist ein biogenes Amin, das aus Cholin und Acetyl-CoA durch das Enzym Cholinacetyltransferase hergestellt wird. Es wird in Vesikeln in Axonendigungen gespeichert und bei Bedarf in den synaptischen Spalt freigesetzt. Nach seiner Freisetzung und Wirkung wird Acetylcholin durch das Enzym Acetylcholinesterase in Cholin und Essigsäure gespalten, wobei das Cholin von den Neuronen wieder aufgenommen und wiederverwertet werden kann.
Acetylcholin kann an zwei Haupttypen von Rezeptoren binden:
- Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChRs)
- Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChRs)
Dieser Artikel konzentriert sich auf die nikotinergen Acetylcholinrezeptoren.
Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren: Struktur und Funktion
Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren, auch als Nikotinrezeptoren bezeichnet, sind Ionenkanäle, die durch die Bindung von Acetylcholin oder Nikotin geöffnet werden. Sie kommen in verschiedenen Bereichen des Gehirns, im autonomen Nervensystem und an den motorischen Endplatten der quergestreiften Muskulatur vor.
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Struktur der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren
Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren bestehen aus fünf Untereinheiten, von denen es zahlreiche Subtypen gibt, die in unterschiedlichen Kombinationen in verschiedenen Nerven- bzw. Muskelzellen zu finden sind. Diese Untereinheiten sind homolog und stammen vermutlich von einem gemeinsamen Erbmolekül ab, das sich im Laufe der Evolution verdoppelt und mutiert hat. Die resultierenden Genprodukte ordnen sich symmetrisch um einen zentralen Ionenkanal an.
Jede Untereinheit enthält einen langen hydrophilen Abschnitt am Aminoende sowie vier separate hydrophobe Segmente (M1 bis M4). Die hydrophoben Bereiche durchspannen die Zellmembran, während das hydrophile Ende aus der Zelle herausragt und die Bindungsstelle für Acetylcholin bildet.
Funktionsweise der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren
Die Bindung von Acetylcholin an die Alpha-Untereinheiten des Rezeptors führt zu einer Konformationsänderung, die den Ionenkanal öffnet. Dadurch können positiv geladene Ionen wie Natrium, Kalium und Calcium die Zellmembran passieren. Der Einstrom von Natrium- und Calciumionen depolarisiert die Zelle und führt zu einer Erregung.
Die Offenwahrscheinlichkeit des Ionenkanals hängt von der Konzentration des Acetylcholins ab. Nach kurzer Zeit diffundieren die Acetylcholinmoleküle von der Bindungsstelle ab und werden durch die Acetylcholinesterase abgebaut, wodurch sich der Rezeptor wieder schließt.
Vorkommen und Bedeutung der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren
Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren sind weit verbreitet und spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen physiologischen Prozessen:
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Gehirn: Im Gehirn sind nAChRs an kognitiven Funktionen wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis beteiligt. Sie modulieren die Freisetzung anderer Neurotransmitter wie Dopamin, Noradrenalin, L-Glutamat und GABA. Nikotinische Rezeptoren im Gehirn scheinen die synaptische Aktivität anderer Nervenenden zu modulieren.
Autonomes Nervensystem: Im autonomen Nervensystem vermitteln nAChRs die Signalübertragung in den Ganglien, wo präganglionäre Neuronen auf postganglionäre Neuronen treffen.
Motorische Endplatte: An der motorischen Endplatte sind nAChRs für die Übertragung von Nervenimpulsen auf die Muskelzellen verantwortlich, die zur Muskelkontraktion führen.
Pharmakologische Aspekte: Agonisten und Antagonisten
Die Funktion der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren kann durch verschiedene Substanzen beeinflusst werden:
- Agonisten: Agonisten wie Nikotin aktivieren die Rezeptoren und ahmen die Wirkung von Acetylcholin nach. Nikotin bindet länger an den Rezeptoren als Acetylcholin, was zu einer längeren Erregung der Nervenzellen führt.
- Antagonisten: Antagonisten wie Curare blockieren die Rezeptoren und verhindern die Bindung von Acetylcholin. Curare wird als Muskelrelaxans in der Anästhesie verwendet. Alpha-Bungarotoxin, ein Schlangengift, blockiert die Anlagerung von ACh irreversibel an den Rezeptor. Hexamethonium und Pentamethonium blockieren spezifisch den ACh-Rezeptor vom Neuronentyp.
Nikotin und seine Wirkung auf nikotinerge Acetylcholinrezeptoren
Nikotin, ein Nervengift, das in der Tabakpflanze vorkommt, bindet an nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren und aktiviert diese. Nikotin passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke und erreicht im Tabakrauch inhaliert in wenigen Sekunden das Gehirn.
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Auswirkungen von Nikotin auf das Nervensystem
Nikotin aktiviert im Nervensystem nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren, indem es sich an sie bindet. Da Nikotin ähnlich wirkt wie der eigentliche Botenstoff, stört es hier wichtige Funktionen. Hat Nikotin an den ACh-Rezeptor gebunden, kommt es zur Freisetzung unterschiedlicher Botenstoffe wie Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin, aber auch von Hormonen wie Cortisol. Während Acetylcholin schnell wieder abgebaut wird, bindet Nikotin lange an den Rezeptoren. Dadurch hält die Erregung der jeweiligen Zelle länger an.
Langfristig passen sich die Zellen diesem Mechanismus an und bauen weitere Rezeptoren in die Zellmembran ein. Fehlt nun Nikotin, sind plötzlich zu viele freie Rezeptoren verfügbar, die nachgeschalteten Nervenzellen können nicht mehr in dem Maß erregt werden, wie sie es eigentlich müssten. Der Dopaminlevel sinkt, es entsteht das Verlangen nach einer neuen Zigarette.
Suchtpotenzial von Nikotin
Nikotin verursacht die Freisetzung des Botenstoffs Dopamin im Nucleus accumbens im Gehirn. Dadurch aktiviert es das Belohnungssystem, was zu einer schnellen Entwicklung einer Sucht mit psychischer und körperlicher Abhängigkeit führt.
Gesundheitliche Risiken von Nikotin
Nikotin greift in den Fettstoffwechsel ein und erhöht die Konzentration freier Fettsäuren und Cholesterol im Blut. Damit erhöht sich das Risiko einer Arteriosklerose und für Herzgefäßerkrankungen. Zusätzlich kommt es zur vermehrten Bildung von Salzsäure im Magen und in der Folge zu Gastritis und Magengeschwüren. Abgesehen davon beeinflusst Nikotin auch die Blutgerinnung und erhöht das Risiko für eine Thrombose. Es kann zu Gefäßspasmen und zum Raucherbein führen.
Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren und neurologische Erkrankungen
Veränderungen in der Funktion oder Expression von nikotinergen Acetylcholinrezeptoren sind mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen verbunden:
- Alzheimer-Krankheit: Studien deuten darauf hin, dass bei Alzheimer-Patienten die Anzahl der nikotinergen Acetylcholinrezeptoren im Gehirn verringert ist. Dies könnte zu den kognitiven Störungen beitragen, die für diese Krankheit typisch sind. Einige Cholinesterasehemmer, die zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden, können auch die nikotinerge Neurotransmission verbessern.
- Schizophrenie: Es gibt Hinweise darauf, dass nikotinerge Acetylcholinrezeptoren bei der Pathophysiologie der Schizophrenie eine Rolle spielen könnten.
- Epilepsie: Einige Studien deuten darauf hin, dass nikotinerge Acetylcholinrezeptoren an der Entstehung von epileptischen Anfällen beteiligt sein könnten.
- Myasthenia gravis: Bei dieser Autoimmunerkrankung zerstören Antikörper die Cholinozeptoren der Muskelzellen. Als Folge können sie nicht mehr erregt werden und die Muskeln verlieren ihre Kontraktionsfähigkeit.
Medizinische Anwendungen und therapeutische Strategien
Die Erkenntnisse über die Funktion und Regulation nikotinerger Acetylcholinrezeptoren haben zur Entwicklung verschiedener therapeutischer Strategien geführt:
- Cholinesterasehemmer: Diese Medikamente hemmen den Abbau von Acetylcholin und erhöhen somit die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt. Sie werden zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der Myasthenia gravis eingesetzt.
- Nikotinische Agonisten und Antagonisten: Diese Substanzen können zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt werden, die mit einer Dysfunktion des cholinergen Systems einhergehen. Nikotinische Agonisten werden in einigen Fällen zur Steigerung der Aufmerksamkeit eingesetzt.
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