Einführung
Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne Erkrankung, die durch die Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Die Diagnostik und Therapie des MM haben sich in den letzten Jahren durch moderne Bildgebung, Zyto- und Molekulargenetik sowie neue Medikamente, insbesondere Immuntherapeutika, erheblich weiterentwickelt. Neurologische Symptome können im Rahmen eines paraneoplastischen Syndroms (PNS) auftreten, oft bevor der Primärtumor bekannt ist. Die Liquorzytologie spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Differenzierung neurologischer Komplikationen.
Grundlagen des Multiplen Myeloms
Definition und Basisinformationen
Das Multiple Myelom (MM) ist eine B-Zell-Neoplasie, die durch die monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark und die Produktion von monoklonalen Immunglobulinen (Paraproteinen) gekennzeichnet ist. Symptome entstehen durch die Verdrängung der normalen Blutbildung, Knochenumbau, Nierenfunktionsstörungen und einen sekundären Immundefekt.
Epidemiologie
Im Jahr 2020 traten in Deutschland etwa 3.010 Neuerkrankungen bei Frauen und 3.700 bei Männern auf. Das Erkrankungsrisiko steigt mit dem Alter, wobei das mediane Erkrankungsalter bei 74 Jahren für Frauen und 72 Jahren für Männer liegt. Die relativen Überlebensraten betragen 57% nach fünf Jahren und 38% nach zehn Jahren.
Pathogenese
Die Ursachen des MM sind multifaktoriell und oft ungeklärt. Eine Vorstufe des MM ist die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Genetische Veränderungen, wie hyperdiploide Chromosomensätze und Translokationen des Immunglobulin-Schwerkettengen-Lokus (IgH), spielen eine wichtige Rolle.
Risikofaktoren
Neben einer genetischen Prädisposition werden Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, Pestiziden, Produkten der Petrochemie, Adipositas und chronische Infektionen als mögliche Risikofaktoren diskutiert.
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Klinisches Bild des Multiplen Myeloms
Symptome
Die Symptome des MM sind vielfältig und oft unspezifisch. Häufige Symptome sind:
- Knochenschmerzen, insbesondere im Bereich des Stammskeletts
- Fatigue, oft durch Anämie bedingt
- Hyperkalzämie-assoziierte Symptome
- Infektneigung
- Nierenfunktionsverschlechterung
- Selten Symptome der Hyperviskosität
Diagnose des Multiplen Myeloms
Die Diagnose des MM erfolgt durch Untersuchungen des Blutes, des Knochenmarks und mittels Bildgebung.
Diagnostische Kriterien
Die diagnostischen Kriterien umfassen:
- Nachweis monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark (≥ 10%) oder Nachweis eines Plasmozytoms
- Vorhandensein eines monoklonalen Proteins im Serum oder Urin
- Endorganschäden (CRAB-Kriterien: Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen) oder Biomarker für Malignität (≥ 60% Plasmazellen im Knochenmark, Verhältnis der involvierten zu nicht-involvierten freien Leichtketten ≥ 100, >1 fokale Läsionen im MRT)
Diagnostische Maßnahmen
Empfohlene Untersuchungen bei Verdacht auf MM sind:
- Anamnese und körperliche Untersuchung
- Blutbild und Laboruntersuchungen (Elektrolyte, Nierenretentionsparameter, Serumprotein-Elektrophorese, Immunfixation, Immunglobuline, freie Leichtketten)
- 24h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweißausscheidung
- Bildgebende Diagnostik (Low-Dose-Ganzkörper-CT, MRT, PET)
- Knochenmarkpunktion (Zytologie, Zytogenetik, Molekulargenetik)
- Durchflusszytometrie zirkulierender Plasmazellen im peripheren Blut
Paraneoplastische Syndrome (PNS)
Definition und Überblick
Paraneoplastische Syndrome sind seltene Erkrankungen, die durch die Fernwirkung eines Tumors entstehen und nicht direkt durch den Tumor selbst oder seine Metastasen verursacht werden. Sie können verschiedene Organsysteme betreffen, einschließlich des Nervensystems.
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Neurologische PNS
Neurologische PNS manifestieren sich oft mit unspezifischen Symptomen wie Gedächtnisstörungen, depressiven Verstimmungen, Verhaltensstörungen, Parästhesien, Missempfindungen, Schmerzen und Gangunsicherheit. Häufig treten die neurologischen Symptome vor der Diagnose des Primärtumors auf.
Diagnostik neurologischer PNS
Die Diagnostik umfasst:
- Anamnese und neurologische Untersuchung: Erfassung der spezifischen neurologischen Symptome und Zeichen.
- Serumdiagnostik: Ausschluss von Entzündungen und Vitaminmangel. Untersuchung auf antineuronale Antikörper.
- Liquordiagnostik: Erweiterte Abklärung hinsichtlich infektiöser, entzündlicher, autoimmuner oder neurodegenerativer Erkrankungen.
Liquorzytologie
Bedeutung der Liquorzytologie
Die Liquorzytologie ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik neurologischer Erkrankungen. Sie ermöglicht die Untersuchung der Zellen und Proteine in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), um Entzündungen, Infektionen, autoimmune Prozesse und Tumoren zu identifizieren.
Untersuchung des Liquors
Die Standarduntersuchung des Liquors umfasst:
- Zellzahl: Bestimmung der Anzahl von Leukozyten und Erythrozyten.
- Gesamtprotein: Messung der Gesamtproteinkonzentration.
- Lactat: Bestimmung des Lactatspiegels.
- REIBER-Diagnostik: Bestimmung der Liquor-Serum-Quotienten von Albumin und Immunglobulinen (IgG, IgA, IgM) zur Beurteilung der Blut-Hirn-Schranke und der intrathekalen Immunglobulinsynthese.
- Oligoklonale Banden: Nachweis von oligoklonalen Banden mittels isoelektrischer Fokussierung (IEF) als Zeichen einer intrathekalen IgG-Synthese.
Erweiterte Liquordiagnostik
Je nach klinischem Verdacht können weitere Untersuchungen durchgeführt werden:
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- Erregerspezifische Antikörper: Nachweis von Antikörpern gegen spezifische Erreger bei Verdacht auf infektiöse Erkrankungen.
- Diagnostik dementieller Prozesse: Bestimmung von Tau- und Phospho-Tau-Protein, β-Amyloid-42/40-Ratio und Neuronenspezifischer Enolase (NSE) bei Verdacht auf neurodegenerative Erkrankungen.
- Tumordiagnostik: Liquorzytologie zur Suche nach Tumorzellen, Bestimmung von Tumormarkern (z.B. CEA).
- Ferritin: Bestimmung des Ferritinspiegels im Liquor.
- Nachweis von Liquor in Sekreten: Bestimmung von β-Trace-Protein.
Interpretation der Liquorzytologischen Befunde
Die Interpretation der Liquorzytologischen Befunde erfordert die Berücksichtigung des klinischen Kontextes und der Ergebnisse anderer diagnostischer Verfahren.
Zellzahl
- Pleozytose: Eine erhöhte Zellzahl im Liquor kann auf eine Entzündung, Infektion, Tumor oder Trauma hinweisen.
- Granulozytäre Pleozytose: Überwiegen von Granulozyten deutet auf eine bakterielle Meningitis hin.
- Lymphozytäre Pleozytose: Überwiegen von Lymphozyten deutet auf eine virale Meningitis oder andere entzündliche Erkrankungen hin.
Proteine
- Erhöhtes Gesamtprotein: Kann auf eine Störung der Blut-Hirn-Schranke, eine intrathekale Immunglobulinsynthese oder eine Raumforderung hinweisen.
- Albuminquotient (QAlb): Der Quotient CSF/Serum für Albumin ist der anerkannte Referenzwert zur Charakterisierung der Blut-Hirn-Schranke.
- Intrathekale Immunglobulinsynthese: Nachweis einer intrathekalen Immunglobulinsynthese durch Bestimmung der Liquor-Serum-Quotienten von IgG, IgA und IgM und/oder Nachweis von oligoklonalen Banden.
Oligoklonale Banden
Der Nachweis von oligoklonalen Banden im Liquor, die nicht im Serum vorhanden sind, ist ein starker Hinweis auf eine intrathekale IgG-Synthese und wird häufig bei entzündlichen Erkrankungen des ZNS wie Multipler Sklerose gefunden.
Antikörperindex (AI)
Der Antikörperindex (AI) wird zur Bestimmung der intrathekalen Produktion von spezifischen Antikörpern verwendet. Ein erhöhter AI deutet auf eine spezifische Immunantwort im ZNS hin, z.B. bei Infektionen wie Borreliose oder Herpes-Enzephalitis.
Tumorzellen
Der Nachweis von Tumorzellen im Liquor ist ein direkter Beweis für eine Meningeosis neoplastica.
Neuromyelitis Optica Spektrum Erkrankungen (NMOSD)
Hintergrund
Die Neuromyelitis optica (NMO) ist eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die vorwiegend die Sehnerven und das Rückenmark betrifft. Die Entdeckung des Aquaporin-4-Antikörpers (AQP4-Ak) ermöglichte die Abgrenzung der NMO von der Multiplen Sklerose (MS) als eigenständige Krankheitsentität. Heute spricht man von NMO-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD), da auch andere Bereiche des ZNS betroffen sein können.
Diagnostik der NMOSD
Die Diagnose erfolgt anhand der Kriterien des „International Panel for NMO Diagnosis“ (IPND) von 2015, die den AQP4-Ak-Status betonen.
- AQP4-Ak-positive NMOSD: Nachweis von AQP4-Ak im Serum und eines der folgenden klinischen Kardinalsyndrome: Optikusneuritis, Myelitis, Area-postrema-Syndrom, akutes Hirnstammsyndrom, symptomatische Narkolepsie.
- AQP4-Ak-negative NMOSD: Ausschluss anderer Differentialdiagnosen und mindestens zwei der genannten klinischen Kardinalsyndrome.
Liquoruntersuchung bei NMOSD
Die Liquoruntersuchung kann bei der Diagnose der NMOSD hilfreich sein, insbesondere um andere Differentialdiagnosen auszuschließen. AQP4-Ak werden im Serum bestimmt, die Untersuchung im Liquor bringt in der Regel keinen diagnostischen Zugewinn.
Therapie der NMOSD
Die Therapie der NMOSD umfasst die Schubtherapie und die Immuntherapie zur Prävention neuer Schübe.
Schubtherapie
Die Initialtherapie besteht aus hochdosierten Steroiden. Bei unzureichender Besserung oder Verschlechterung der neurologischen Symptomatik sollte eine Eskalation der Schubtherapie mit Plasmapherese oder Immunadsorption erfolgen.
Immuntherapie
Für die AQP4-Ak-positive NMOSD stehen verschiedene zugelassene Immuntherapien zur Verfügung, darunter Eculizumab, Satralizumab und Inebilizumab. Für die AQP4-Ak-negative NMOSD stehen weiterhin keine zugelassenen Therapien zur Verfügung.
Paraneoplastisches Syndrom beim Multiplen Myelom
Seltenheit und Spektrum
Obwohl paraneoplastische Syndrome beim Multiplen Myelom selten sind, können sie verschiedene neurologische Manifestationen umfassen, darunter Polyneuropathien, zerebelläre Ataxie, Enzephalitis und das Lambert-Eaton-Syndrom.
Diagnostischer Ansatz
Bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Multiplen Myelom und unklaren neurologischen Symptomen sollte ein paraneoplastisches Syndrom in Betracht gezogen werden. Die Diagnostik umfasst:
- Klinische Beurteilung: Detaillierte neurologische Untersuchung zur Charakterisierung der Symptome.
- Bildgebung: MRT des Gehirns und Rückenmarks zum Ausschluss anderer Ursachen.
- Liquoruntersuchung: Analyse von Zellzahl, Proteinen, oligoklonalen Banden und Antikörpern zur Identifizierung entzündlicher oder autoimmunvermittelter Prozesse.
- Antikörpertestung: Untersuchung von Serum und Liquor auf bekannte antineuronale Antikörper.
Bedeutung der Liquorzytologie
Die Liquorzytologie spielt eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung zwischen paraneoplastischen Syndromen und anderen neurologischen Komplikationen des Multiplen Myeloms, wie z.B. Infektionen oder direkter Infiltration des Nervensystems durch Myelomzellen.
Management
Die Behandlung des paraneoplastischen Syndroms zielt auf die Reduktion der Tumorlast und die Immunmodulation ab.
- Tumortherapie: Chemotherapie, Strahlentherapie oder Stammzelltransplantation zur Behandlung des Multiplen Myeloms.
- Immuntherapie: Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline (IVIG) oder Plasmapherese zur Reduktion der autoimmunvermittelten Entzündung.
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