Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, von der allein in der Schweiz schätzungsweise 30.000 Menschen betroffen sind. Die Forschung arbeitet intensiv an ursächlichen Therapien, da Parkinson bislang nur symptomatisch behandelt werden kann. Ein Schlüssel zur Unterstützung neuer klinischer Studien ist die Identifikation von Biomarkern. Diese messbaren biologischen Indikatoren zeigen den pathologischen Prozess frühzeitig auf und bilden den Verlauf ab. Sie eröffnen neue Möglichkeiten zur Frühdiagnose als Basis für krankheitsmodifizierende Therapien.
Die Vielfältigkeit der Parkinson-Krankheit
Dr. med. Ines Debove, stellvertretende Leiterin des Zentrums für Parkinson und Bewegungsstörungen am Inselspital Bern, beschäftigt sich seit mehr als 10 Jahren intensiv mit der Parkinsonkrankheit. Sie betont die Vielfältigkeit des Krankheitsbilds: «Selbst nach Jahren, wenn man meint, man kennt Parkinson, merkt man: So einfach ist es doch nicht. Jeder Patient und jede Patientin hat eine eigene Krankheitsausprägung.» Zudem überlappen sich Psychiatrie und Neurologie bei der Parkinsonkrankheit sehr, die Patient:innen haben fast immer neuropsychiatrische Symptome, die mitbehandelt werden müssen.
Hoffnungsträger Anti-Alpha-Synuklein-Präparate
Viel Hoffnung für zukünftige Therapien wird in Anti-Alpha-Synuklein-Präparate gesetzt. Bisher hat sich hier aber kein Kandidat durchsetzen können. I. Debove: Diese monoklonalen Antikörper - gerade das Prasinezumab, zu dem letztes Jahr die Studie publiziert wurde - wurden bisher sehr früh im Krankheitsstadium anberaumt. Man hat zwar gesehen, dass es einen Unterschied, eine Modifikation gibt. Aber die betrachteten primären Endpunkte haben sich nicht verändert. Die sekundären Endpunkte zeigen eine weniger starke Progression. Das heisst, wir können uns schon erhoffen, dass noch etwas kommt. Aber dazu braucht es jetzt Folgestudien über eine längere Zeitdauer.
Anfang 2024 deutete eine Subgruppenanalyse der PASADENA-Studie an, dass Patientinnen und Patienten mit einem schnelleren Krankheitsverlauf in der Frühphase der Erkrankung innerhalb eines Jahres von einer Therapie mit dem Alpha-Synuclein-Antikörper Prasinezumab profitieren könnten. Aktuelle Analysen aus der Open-Label-Extensionsphase der PASADENA-Studie deuteten darauf hin, dass eine längere Gabe von Prasinezumab über vier Jahre hinweg das Fortschreiten der Erkrankung bei allen behandelten Patientinnen und Patienten verlangsamen könnte. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleiben die Forschenden zurückhaltend: „Die Hauptlimitation der aktuellen Analyse ist das Fehlen einer echten Placebo-Kontrollgruppe. Der Vergleich mit der PPMI-Kohorte, so sorgfältig er auch durchgeführt wurde, kann eine randomisierte, placebo-kontrollierte Studie nicht ersetzen“, betont Professorin Brockmann. „Die positiven Erkenntnisse aus der Subgruppenanalyse und der Extensionsphase von PASADENA gaben Anlass für die Initiierung der Phase-IIb-Studie PADOVA“, berichtete Brockmann.
Die PADOVA-Studie hat kürzlich die Phase der Rekrutierung erfolgreich beendet und untersucht nun die Effekte von Prasinezumab (intravenös 1.500 mg alle 4 Wochen) als Zusatztherapie zur bestehenden symptomatischen Therapie bei Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit. Alle 586 Teilnehmenden (mittleres Alter 64,2 Jahre, 63,5 % männlich) waren bereits auf die Dopamin-Vorstufe Levodopa (74,2 %) oder MAO-B-Hemmer (25,8 %) eingestellt. Diese Medikamente hemmen gezielt das Enzym MAO-B, wodurch der Abbau von Dopamin im Gehirn verlangsamt wird. Die Ergebnisse aus PADOVA werden daher wichtige Einblicke in eine schon symptomatisch behandelte Patientenpopulation liefern.
Lesen Sie auch: Parkinson-Medikamente: Was Sie beachten müssen
Gamechanger Diagnostik und Früherkennung
I. Debove: Den nächsten grossen Gamechanger sehe ich in der Diagnostik und Früherkennung. Letztes Jahr kamen zwei Arbeiten, von Simuni et al. und Höglinger et al., gleichzeitig in Lancet Neurology 02/24 heraus. In diesen Arbeiten zeigten sie, dass sich das Alpha-Synuklein mit dem «alpha synuclein seed amplification assay» aus verschiedensten Gewebearten wie Haut, Speicheldrüsen, Blut und Liquor isolieren lässt und damit abseits der klassischen klinischen Symptome die Vorhersage «Sie werden mit hoher Wahrscheinlichkeit Parkinson entwickeln» erlaubt. Das bringt natürlich auch ethische Fragen mit sich. Aber das wird einen grossen Umbruch für die Behandlung und Forschung bringen. Schliesslich würde das erlauben, schon in die Krankheit einzugreifen, bevor die ersten klinischen Symptome wie Tremor und Rigidität sichtbar sind, zu einem Zeitpunkt, zu dem bereits 50% der dopaminergen Zellen kaputt sind. Bisher ist das Verfahren aber noch nicht kommerzialisiert und wird nur für Forschungszwecke genutzt.
Alpha-Synuclein Seed Amplification Assay (SAA)
Ein Meilenstein der Biomarker-Forschung waren schon 2018 und im Mai 2023 die Ergebnisse einer Studie, an denen auch Professorin Mollenhauer beteiligt war: Mithilfe eines neuen Seed Amplification Assay (SAA) konnten Forschende erstmals fehlgefaltetes alpha-Synuclein in vivo im Nervenwasser (Liquor) von Menschen mit Parkinson mit hoher Genauigkeit nachweisen. Mit einer Treffsicherheit von 97 Prozent zur Unterscheidung zwischen Parkinson-Erkrankten und Gesunden ist der Test sowohl hochsensitiv als auch hochspezifisch. Personen mit klaren Risikofaktoren, wie einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung - einem Hinweis auf alpha-Synuclein-Aggregation im Gehirn - können bis zu zehn Jahre vor dem Auftreten motorischer Parkinson-Symptome im SAA-Test positiv sein. Bis vor kurzem konnte neuronales alpha-Synuclein nur post mortem gemessen werden.
Die Wissenschaft arbeitet nun intensiv daran, die Analyse so weiterzuentwickeln, dass sie auch im Blut oder in der Haut gelingt. „Wir brauchen ein Verfahren, das praktikabel ist für die klinische Anwendung. Risikopatientinnen und -patienten großflächig zur Liquorpunktion einzuladen, ist unrealistisch. Mit einem Bluttest könnte Parkinson ohne großen Aufwand dagegen schon in der Hausarztpraxis festgestellt werden, um dann frühzeitig mit einer Therapie zu beginnen“, sagt Professorin Mollenhauer. Gemeinsam mit ihrem Team der Universitätsmedizin Göttingen hat sie in einem internationalen Kooperationsprojekt mit KI-Unterstützung einen Bluttest entwickelt, der die Parkinson-Erkrankung bei Risikopatientinnen und -patienten anhand von acht Proteinen bis zu sieben Jahre vor dem Auftreten motorischer Symptome vorhersagen kann. Diese Biomarker korrelieren mit Entzündungsprozessen und Proteinabbau-Mechanismen, die der Erkrankung zugrunde liegen.
iRS-Technologie
Forschende des Zentrums für Proteinforschung PRODI der Ruhr-Universität Bochum und des Biotech-Unternehmens betaSense haben jetzt einen Biomarker in der Rückenmarksflüssigkeit entdeckt, der schon früh eine sichere Diagnose ermöglicht und über das Fortschreiten der Erkrankung sowie die Wirkung einer Therapie Aufschluss geben kann. Die Bochumer Forschenden konnten in zwei unabhängigen klinischen Kohorten mit insgesamt 134 Teilnehmenden zeigen, dass diese Fehlfaltung von αSyn ein geeigneter Biomarker mit einer Sensitivität und Spezifität von weit über 90% für die Diagnose von Parkinson darstellt. Grundlage für die Arbeiten waren Liquorproben von Patienten aus den Parkinson-Zentren in Bochum (St. Josef-Hospital, Prof. Dr. Lars Tönges, Prof. Dr. Ralf Gold) und Kassel (Paracelsus-Elena-Klinik, Dr. Sandrina Weber, Prof. Dr. Brit Mollenhauer). Die Messungen wurden mithilfe der patentierten iRS-Technologie (immuno-Infrarot Sensor) der betaSense GmbH durchgeführt.
Aktuelle Therapien und zukünftige Meilensteine
I. Debove: Der grösste Gamechanger ist nach wie vor die Einführung von Levodopa. Das ist die stärkste und effizienteste Therapie. Davor waren die medikamentösen Therapiemöglichkeiten stark eingeschränkt, weniger wirkungsvoll oder waren meist mit starken Nebenwirkungen verbunden. Der zweite Meilenstein ist die Tiefenhirnstimulation in den 1990er-Jahren, die sehr effizient gegen die Symptome der Parkinsonerkrankung in fortgeschrittenen Stadien ankämpft und sie in Schach halten kann. Dann kamen noch die Pumpentherapien und der MR-gesteuerte fokussierte Ultraschall (MRgFUS) zur Therapie des tremordominanten Parkinsons hinzu. Aber nach wie vor: Einen richtigen Durchbruch, in dem Sinne, dass man die Krankheit modifiziert oder moduliert, gibt es noch nicht. Ich bin fest davon überzeugt, dass wir in den nächsten 10, 15 Jahren hier etwas sehen werden, aber bisher gibt es nur symptomorientierte Therapien.
Lesen Sie auch: Die Stadien der Parkinson-Krankheit erklärt
Verbesserungen bisheriger Therapien
I. Debove: Da geht es vor allem um Verbesserungen bisheriger Therapien. Können wir die Tiefenhirnstimulation noch verbessern, die technischen Gegebenheiten? Kann man mit der Bildgebung noch mehr rausholen? Kann man mit bestimmten Biomarkern die Einstellung der Tiefenhirnstimulation noch personalisieren und kriegt dadurch ein besseres Outcome hin? Dass man die Medikamente verbessert, dass sich die Pumpentherapien noch weiter entwickeln: Das sind alles Bereiche, wo überall noch etwas «on top» möglich ist. Aber ich hoffe, dass der nächste Meilenstein bald folgt. Es wäre für die Patient:innen sehr wünschenswert, dass wir das wieder in Bewegung bringen, was Prof. Hans Peter Ludin damals vor vielen, vielen Jahren in der Schweiz geschafft hat.
Bewegungstherapie
Bewegungstherapie gilt derzeit als der am besten belegte nichtmedikamentöse Ansatz zur Krankheitsmodulation. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2023 mit über 7.900 Teilnehmenden zeigte, dass verschiedenste Trainingsformen - von Tai Chi bis BIG-Therapie - sowohl motorische Funktionen als auch das allgemeine Wohlbefinden verbessern können. I. Debove: Ja! In den Niederlanden machen sie das sogar. Sie verschreiben dort den Patient:innen nicht nur Physiotherapie, sondern auch Bewegungstherapie. Verschreibung von Tanztherapie gehört auch dazu. Natürlich ist das nicht jedermanns Sache. I. Debove: Das ist richtig. Aber diejenigen, die sich regelmässig sportlich betätigen, haben einen anderen, langsameren Verlauf. Dafür gibt es mit zahlreichen Studien in der Zwischenzeit genügend Evidenz. Nicht nur in motorischen Belangen, sondern auch in nichtmotorischen. Es ist mittlerweile erwiesen, dass das die Lebensqualität der Individuen und der Gruppe deutlich verbessert. Deshalb muss man die Patient:innen immer wieder darauf ansprechen: «Was machen Sie noch nebst Physiotherapie? Gehen Sie laufen oder spazieren, haben Sie einen Hund?» Es ist unsere Rolle, Patient:innen anzuspornen, neue Sachen zu entdecken und aktiv zu bleiben. Parkinson Schweiz bietet umfangreiche Programme über die ganze Schweiz verteilt an, auf die man Patient:innen verweisen kann. Selbst wenn jemand sagt: «Ich hab jetzt das ganze Leben nicht getanzt», empfehle ich den Patient:innen, die Programme auszuprobieren.
Herausforderungen und Perspektiven
I. Debove: Für mich ist die Früherkennung die grösste Herausforderung. Wenn wir es schaffen könnten, die Krankheit früher zu erkennen und zu therapieren, hätten wir eine Waffe in der Hand, mit der wir die Erkrankung grundlegend verändern können. I. Debove: Das, was wir aktuell mehrheitlich anbieten, sind insbesondere symptomorientierte Therapien. Die Therapien sind da, effizient und gut. Wir können vielen, wenn auch nicht allen Patient:innen eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität über einen sehr langen Zeitraum ermöglichen. Wenn Sie ein gutes multidisziplinäres Team haben und die Patient:innen in einem guten sozialen Umfeld eingebettet sind, wo sie einen supportiven Partner haben, lässt sich sehr gut damit leben. Die Frage ist nur, wie lange. Was ist, wenn wir die bestehenden Therapiemöglichkeiten ausgereizt haben? Was machen wir dann? Es besteht natürlich immer die Möglichkeit der palliativmedizinischen Betreuung beziehungsweise zusätzlich begleitend die Palliativmedizin zu involvieren, die man nicht vernachlässigen darf und eine sehr wichtige Rolle spielt. Aber das sind natürlich keine Medikamente oder technischen Massnahmen mehr wie die Tiefenhirnstimulation, mit denen wir die Erkrankung zehn Jahre zurückschrauben können. Wir müssen die Palliativmedizin trotzdem immer als etwas ansehen, das wir den Patient:innen anbieten können. Das ist nicht etwas, wo wir sagen, «das ist nichts». Es haben sehr viele von uns ein Problem, sich dem zu stellen. Dabei heisst Palliativmedizin, auch jemanden weiter zu begleiten, und spielt eine wichtige Rolle für uns in der Neurologie.
Bedeutung der Patientenversorgung und Forschung
Die Deutsche Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) fördert die Erforschung der Parkinson-Krankheit und verbessert die Versorgung der Patientinnen und Patienten. Organisiert sind in der wissenschaftlich-medizinischen Fachgesellschaft Parkinson-Ärztinnen und -Ärzte, Grundlagenforscherinnen und -forscher sowie andere Berufsgruppen mit einschlägiger qualifizierter Ausbildung. Die Zusammenarbeit ist entscheidend für die Fortschritte in Diagnostik und Therapie. Die DPG finanziert ihre Arbeit ausschließlich über Spenden. Sie kooperiert eng mit der von ihr im Jahr 2019 gegründeten Parkinson Stiftung.
Die Parkinson-Stiftung engagiert sich in den Bereichen „Forschen. Informieren. Betroffenen helfen“. Sie informiert und klärt zur Parkinson Erkrankung auf. Sie fördert die Prävention und Früherkennung und unterstützt die Selbsthilfe von Betroffenen. Die Wissenschaft, Forschung, Lehre, Aus- und Fortbildung im Bereich des Parkinson-Syndroms, neurologischer Bewegungsstörungen und anderer degenerativer Erkrankungen des Nervensystems wird von der Stiftung aktiv gefördert, um die medizinische Versorgung in diesem Bereich zu verbessern. Die Stiftung setzt sich im Austausch mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern weltweit für neue Therapien ein, die nicht nur Symptome lindern, sondern die Krankheit verlangsamen oder heilen können. Dadurch soll die Lebensqualität der Betroffenen weiter verbessert werden.
Lesen Sie auch: Überblick zur Dopamin-Erhöhung bei Parkinson
Kariesbakterium und Parkinson: Ein möglicher Zusammenhang
Aktuelle Studien legen nahe, dass das Kariesbakterium Streptococcus mutans Prozesse anstoßen könnte, die mit der Entstehung von Parkinson zusammenhängen - und ihren Ursprung nicht im Gehirn haben. Bei Parkinson-Erkrankten fanden die Forscher erhöhte Mengen dieses Keims im Darm. Gleichzeitig stiegen die Konzentrationen bestimmter Stoffwechselprodukte im Blut und im Darm deutlich an. Besonders relevant ist ein Stoff namens Imidazolpropionat. Er entsteht, wenn das Bakterium eine bestimmte Aminosäure abbaut. Der Stoff gelangt aus dem Darm in den Blutkreislauf und weiter ins Gehirn. Dort trifft er auf Nervenzellen, die Dopamin produzieren. Genau diese Zellen sterben bei Parkinson früh ab. In den Experimenten zeigte sich ein klarer Zusammenhang: Je höher die Konzentration des Stoffes im Gehirn, desto stärker fielen die Schäden an diesen Nervenzellen aus. Die Tiere entwickelten Bewegungsstörungen, Koordinationsprobleme und Entzündungsreaktionen im Gehirn. Zudem lagerte sich vermehrt Alpha-Synuclein ab, ein Protein, das eng mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden ist.