Morbus Parkinson, nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung des Nervensystems, betrifft allein in Deutschland etwa 500.000 Menschen. Die Erkrankung ist durch den Verlust von Nervenzellen im Hirnstamm und einen damit einhergehenden Mangel am Botenstoff Dopamin gekennzeichnet, was zu Symptomen wie steifen Muskeln, unkontrolliertem Zittern und verlangsamten Bewegungen führt. Obwohl Parkinson derzeit noch unheilbar ist, gibt es ermutigende Fortschritte in der Forschung und Entwicklung neuer Therapieansätze.
Verbesserte Diagnostik und Behandlung: Ein positiver Trend
Experten sehen nach jahrzehntelanger Forschung einen positiven Trend in der Behandlung von Parkinson. Das erheblich verbesserte Wissen zu Parkinson-Diagnostik und Behandlung führt in vielen Fällen nicht zu einer Einschränkung der Lebenserwartung.
Medikamentöse Therapie: Dopamin-Ersatz und mehr
Die primäre Behandlung von Parkinson besteht in der Verabreichung von Medikamenten, die den Dopaminmangel im Gehirn ausgleichen. Dies kann durch die Zugabe von Dopamin, zum Beispiel in Form von L-Dopa, oder durch die Hemmung des Dopaminabbaus mit Hilfe von MAO-B-Hemmern oder COMT-Hemmern, geschehen. Diese Medikamente können die Bewegung verbessern, die Erkrankung aber nicht heilen. Zudem lässt die Wirksamkeit der Medikamente mit der Dauer der Einnahme oft nach, sodass es zu Schwankungen im Tagesverlauf kommt. Auswahl und Dosierung der Präparate erfolgen individuell.
L-Dopa: Der Goldstandard
Das am stärksten wirksame Medikament bei vergleichsweise geringen Nebenwirkungen ist Levodopa, auch L-Dopa genannt. Dabei handelt es sich um eine Dopaminvorstufe.
Dopaminagonisten
Eine andere wichtige Wirkstoffgruppe sind die sogenannten Dopaminagonisten.
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MAO-Hemmer
Auch eingesetzt werden können sogenannte MAO-Hemmer. Sie hemmen den Abbau des körpereigenen Dopamins und sorgen so für einen höheren Spiegel des Neurotransmitters.
Pumpentherapie
Mit einer Pumpentherapie können Medikamente auch über eine durch die Bauchdecke geführte PEG-Sonde verabreicht werden.
Tiefe Hirnstimulation (THS): Ein hirnchirurgischer Eingriff
In einigen Fällen kann auch ein hirnchirurgischer Eingriff namens Tiefe Hirnstimulation (THS) sinnvoll sein. Bei der tiefen Hirnstimulation setzen Neurochirurgen dünne Stimulationselektroden (Hirnschrittmacher) in bestimmte Hirnareale ein. Die elektrischen Impulse sollen insbesondere das Zittern lindern. Unter Vollnarkose wird zunächst eine Kernspintomografie (MRT) durchgeführt. Während der Operation müssen die Betroffenen dann zeitweise wach sein, um die Besserung der Symptome während der Stimulation genau austesten zu können. Im Anschluss werden die Elektroden mit einem Steuergerät - dem Hirnschrittmacher - verbunden, der unterhalb des Schlüsselbeins implantiert wird. Einige Tage nach der OP wird das Gerät erstmals eingeschaltet und nachjustiert.
Magnetresonanz-gestützte fokussierte Ultraschallbehandlung (MRgFUS)
Ein recht neues Therapieverfahren bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit ist die Magnetresonanz-gestützte fokussierte Ultraschallbehandlung (MRgFUS). Dabei werden Ultraschallwellen im Zielgewebe so stark gebündelt, dass sie es erhitzen und gezielt zerstören. Durch die Behandlung entstehen winzige Narben in den Faserbahnen des Gehirns, im sogenannten Tremornetzwerk. Das soll das Zittern verringern. Über einen Spezialhelm werden mehr als tausend Ultraschallwellen aus vielen Richtungen ins Gehirn geleitet und exakt auf das Tremornetzwerk fokussiert. Die Patientin oder der Patient wird dann durch Aufgaben und Übungen dazu gebracht, maximal zu zittern. Mehrere Erwärmungsphasen sind nötig, um die Narben im Gehirn zu setzen. Jedes Mal wird die Temperatur um Nuancen erhöht, danach erfolgt eine Kontrolle des Behandlungseffekts, aber auch möglicher Nebenwirkungen wie Sprachstörungen, Schwäche oder Taubheit. Bei der Therapie geht es nicht darum, das Zittern komplett auszuschalten. Auch wenn das Verfahren ohne Skalpell, Sonden und Bohrer auskommt, ist es keinesfalls ohne Risiko, denn der Eingriff lässt sich nicht rückgängig machen: Einmal zerstörte Zellen im Gehirn kommen nicht zurück.
Sport und Bewegungstherapie: Mehr als nur Medikamente
Zahlreiche Studien belegen, dass Sport sehr wirkungsvoll gegen Parkinson ist: Mit ihm ist der Verlauf der Erkrankung oft günstiger zu beeinflussen als mit Medikamenten allein. Bereits im Anfangsstadium lassen sich die Symptome der Parkinson-Erkrankung durch intensives Training verbessern und im weiteren Verlauf der Krankheit können Betroffene durch gezieltes Training sogar bereits verlorene Fähigkeiten wiedererlangen. Für Parkinson-Erkrankte sind Sportarten mit fließenden Bewegungen wie Schwimmen, Radfahren und Joggen besonders geeignet, bewährt hat sich auch Tischtennis. Wichtig ist, dass Parkinson-Erkrankte jede Gelegenheit zur Bewegung nutzen, denn das Gehirn verlernt die neu erworbenen Fähigkeiten schnell wieder. In den ersten Stadien der Parkinson-Krankheit kann die Bewegungstherapie BIG zum Einsatz kommen. Die Übungen mit großen, fließenden Bewegungen stimulieren ungenutzte Bereiche des Gehirns. Durch intensives Wiederholen und eine ständige Erfolgskontrolle lernen Betroffene, Bewegungen wieder bewusst im Alltag einzusetzen. Durch die Therapie werden Bewegungen schneller und präziser, auch das Gleichgewicht und die Körperwahrnehmung werden gefördert.
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Hoffnungsträger GLP-1-Rezeptoragonisten: Diabetes-Medikamente im Fokus
Die Wirksamkeit von Diabetes-Medikamenten bei Parkinson wird bereits seit einiger Zeit untersucht. Der Wirkstoff Lixisenatid, der zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen ist, ist ein GLP-1-Rezeptoragonist. In letzter Zeit haben GLP-1-Rezeptoragonisten für Aufsehen gesorgt, da sie unter anderem in der "Abnehmspritze" (Wirkstoff Semaglutid) eingesetzt werden. Wenn sich Parkinson mit dieser Art von Medikamenten verlangsamen ließe, wäre das ein großer Erfolg.
Studienergebnisse zu Lixisenatid
Eine Studie wurde an 156 Personen mit leichten bis mittelschweren Parkinson-Symptomen durchgeführt. Alle Teilnehmenden nahmen bereits das Standard-Parkinson-Medikament Levodopa oder andere Arzneimittel ein. Nach zwölf Monaten zeigten die Teilnehmenden in der Placebo-Kontrollgruppe wie erwartet eine Verschlechterung ihrer Symptome. Auf einer Skala zur Bewertung des Schweregrads der Parkinson-Krankheit, die die Fähigkeit der Betroffenen, Aufgaben wie Sprechen, Essen und Gehen auszuführen, misst, stieg ihr Wert um drei Punkte. Bei den Personen, die das Medikament einnahmen, traten Nebenwirkungen wie Übelkeit bei fast der Hälfte und Erbrechen bei 13 Prozent auf. Laut Claßen, einem Experten auf dem Gebiet, ist das Ergebnis der Studie aufgrund ihres Studiendesigns interessant. Es ist jedoch zu beachten, dass eine Veränderung von drei Punkten in der Bewertung als gering angesehen wird. Die DPG-Experten sind sich noch nicht sicher, wie der positive Effekt des Diabetes-Medikaments bei Parkinson erklärt werden kann.
GLP-1-Rezeptor als Zielmechanismus
Trotz der Ergebnisse der Studie betonen Forschende, dass der GLP-1-Weg dennoch ein wichtiger Zielmechanismus bleibt. Sie verweisen auf starke Labordaten zu neuroprotektiven Wirkungen der GLP-1-Rezeptoragonist-Klasse sowie epidemiologische Daten zum schützenden Effekt.
Alpha-Synuclein-Antikörper: Ein weiterer vielversprechender Ansatz
Im Bereich der medikamentösen Therapie steht neben dem GLP-1-Rezeptor auch alpha-Synuclein im Fokus. Dessen Aggregation steht mit der Pathogenese von Parkinson in Verbindung. Ein Subgruppen-Analyse der PASADENA-Studie deutete an, dass der alpha-Synuclein-Antikörper Prasinezumab für Betroffene mit schnellerem Krankheitsverlauf in der Frühphase der Erkrankung Vorteile bietet. Aktuelle Analysen aus der open-label Extensionsphase der PASADENA-Studie deuteten darauf hin, dass eine längere Gabe von Prasinezumab über vier Jahre hinweg das Fortschreiten der Erkrankung bei allen behandelten Patientinnen und Patienten verlangsamen könnte. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleiben die Forschenden zurückhaltend. Die Hauptlimitation der aktuellen Analyse ist das Fehlen einer echten Placebo-Kontrollgruppe. Die positiven Erkenntnisse aus der Subgruppenanalyse und der Extensionsphase von PASADENA gaben Anlass für die Initiierung der Phase-IIb-Studie PADOVA. Die PADOVA-Studie hat kürzlich die Phase der Rekrutierung erfolgreich beendet und untersucht nun die Effekte von Prasinezumab als Zusatztherapie zur bestehenden symptomatischen Therapie bei Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit.
LecA-Inhibitoren: Neue Strategien gegen Pseudomonas-Infektionen
Forschende haben herausgefunden, dass der zugelassene Parkinson-Wirkstoff Tolcapon dazu in der Lage ist, die Aktivität von LecA gezielt zu hemmen. Diese Erkenntnis erlaubt es dem Forschungsteam, neue Strategien zur Bekämpfung von Pseudomonas-Infektionen zu entwickeln. Pseudomonas aeruginosa verfügt über ausgefeilte Mechanismen, um den menschlichen Körper effizient zu befallen und einer Bekämpfung durch das Immunsystem oder Antibiotika zu entgehen. Mithilfe des Proteins LecA kann er an komplexe Zuckerstrukturen auf menschlichen Zellen andocken und diese anschließend infizieren. Gelingt es, etwa durch einen pharmazeutischen Wirkstoff, die Aktivität von LecA einzuschränken, verliert der Erreger seine krankmachenden Eigenschaften und kann leichter durch vorhandene Antibiotika abgetötet werden. Durch Analysen der Kristallstruktur von LecA zusammen mit Tolcapon konnte das Team zeigen, dass der Parkinson-Wirkstoff an derselben Stelle des Proteins bindet wie natürliche Zuckerstrukturen. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen prüfte das Team über 3200 Substanzen aus einer Wirkstoffbibliothek des Pharmaunternehmens Roche auf ihre Fähigkeit, LecA zu binden. Dabei identifizierten die Forschenden mehrere Derivate, die LecA deutlich stärker hemmen als Tolcapon.
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KI-gestützte Medikamentenentwicklung: Merck setzt auf Künstliche Intelligenz
Der deutsche Merck-Konzern will mit einer milliardenschweren Partnerschaft ein neues Medikament gegen Parkinson entwickeln und setzt dabei auf Künstliche Intelligenz (KI). Dazu hat das Dax-Unternehmen eine Vereinbarung mit dem US-Unternehmen Valo Health geschlossen. Sie umfasst eine Vorauszahlung und mögliche Meilensteinzahlungen von Merck von mehr als drei Milliarden Dollar, wie die Amerikaner mitteilten. Valo Health verweist auf seine KI-gestützte Forschungsplattform und einen Datenpool von mehr als 17 Millionen anonymisierten Patientenakten. Dadurch lasse sich die Arzneientwicklung optimieren, „sodass wir die vielversprechendsten Kandidaten schneller vorantreiben können“.
Mitochondriale Dysfunktion als Angriffspunkt neuer Therapien
Was genau das Absterben der Nervenzellen verursacht, ist bis heute ungeklärt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Defekte in ihren Mitochondrien verantwortlich sein könnten. In gesunden Zellen werden die Mitochondrien einer ständigen Qualitätskontrolle unterzogen. Fallen sie dabei durch, werden sie mit dem Protein Ubiquitin für den zellulären Abbau durch die Mitophagie markiert. Erst kürzlich hat man gezeigt, dass eine fehlerhafte Markierung beschädigter Mitochondrien ihren Abbau jedoch verhindert. Verantwortlich dafür sind bestimmte Schlüsselenzyme der Mitophagie, die in der erblichen Variante von Parkinson krankhaft verändert vorliegen. Ein wichtiges Schlüsselenzym der Mitophagie ist die Deubiquitinase (DUB) USP30. Sie entfernt Ubiquitin-Markierungen von defekten, für den Abbau bestimmten Mitochondrien. Derzeit wird ein Hemmstoff des Enzyms, der die Mitophagie fördern und somit die Nervenfunktion verbessern könnte, in klinischen Studien untersucht: Er gilt als vielversprechender Wirkstoffkandidat zur Behandlung von Parkinson sowie von chronischer Niereninsuffizienz.
Protein-Ingenieurskunst entschlüsselt Wirkmechanismus
Mit innovativer Protein-Ingenieurskunst haben sich Forscher ein erstes Bild davon machen können, wie ein Hemmstoff USP30 bindet und gezielt ausschaltet. Dafür wurde eine Art Protein-Mischwesen geschaffen: Es wurden verwandte Elemente aus anderen menschlichen Deubiquitinase-Proteinen in USP30 eingebaut und so eine „fotogene“ USP30-Variante erzeugt. Die damit aufgenommenen Beugungsbilder zeigen, dass der Hemmstoff auf zweierlei Weise mit USP30 interagiert: Er bindet zum einen an einen bisher unbekannten Bereich, der sich überhaupt erst durch die Interaktion des Hemmstoffs mit dem Protein öffnet, und zugleich an einen Hotspot, der auch für andere Hemmstoffe zugänglich ist. Die Aufklärung des Wirkmechanismus dieses potenziellen Parkinson-Wirkstoffs wird nicht nur helfen diesen weiterzuentwickeln, sondern auch die Grundlage dafür schaffen, neue Wirkstoffmoleküle gegen USP30 zu designen.