Parkinson Veranlagungstest: Genetische Ursachen, Diagnose und therapeutische Chancen

Die Parkinson-Krankheit, auch Morbus Parkinson genannt, ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die vorwiegend im höheren Lebensalter auftritt. Sie betrifft etwa 100 bis 200 von 100.000 Personen, wobei die Häufigkeit mit zunehmendem Alter steil ansteigt. In Deutschland leben schätzungsweise 300.000 Menschen mit dieser Erkrankung. Die Parkinson-Krankheit ist durch den Verlust von Nervenzellen in bestimmten Hirnarealen gekennzeichnet, insbesondere in der Substantia nigra, was zu einem Dopaminmangel führt. Dieser Mangel beeinträchtigt die Kontrolle von Bewegungen und führt zu den charakteristischen Symptomen der Krankheit.

Die Parkinson-Krankheit und ihre verschiedenen Formen

In der Medizin werden unterschiedliche Formen der Parkinson-Erkrankung genannt. Eine davon ist das idiopathische Parkinson-Syndrom, das auch als primäres Parkinson-Syndrom bezeichnet wird. Es ist die am weitesten verbreitete Krankheitsform und kommt bei 75 Prozent der Betroffenen vor. Eine Ursache ist ebenso wenig erkennbar wie ein Auslöser, doch das idiopathische PS kann sehr gut mit dem Medikament L-Dopa behandelt werden.

Eine weitere Form von Morbus Parkinson ist das genetisch bedingte Parkinson, das immer dann diagnostiziert wird, wenn in einer Familie vermehrt Parkinson-Erkrankungen auftreten. Das atypische Parkinson-Syndrom ist dann erkennbar, wenn sich charakteristische Parkinson-Symptome im Rahmen anderer Krankheiten zeigen. Ein Beispiel dafür ist die sogenannte Lewy-Body-Demenz oder auch die Multisystematrophie. Dabei sterben Nervenzellen in verschiedenen Hirnarealen ab, weshalb eine Therapie mit L-Dopa auch wenig wirksam ist.

Das sogenannte Sekundäre-Parkinson-Syndrom wird auch als symptomatisches Parkinson-Syndrom bezeichnet und gilt als Ausdruck einer anderen bestehenden Krankheit. Die Ursachen können hier sehr gut gefunden werden, wobei sie verschiedenartig etwa als Nebenwirkung von Medikamenten oder im Zuge von Krampfanfällen oder bei Vergiftungen sein können.

Genetische Veranlagung bei Parkinson

In Ausnahmefällen (weniger als 10%) ist die Parkinson-Krankheit jedoch erblich. Dann kommt die Krankheit (mehrmals) in der Familie vor. An den Symptomen kann man beim Patienten in der Regel nicht erkennen, ob Parkinson erblich oder nicht erblich ist. Manchmal jedoch beginnt die Krankheit bei der erblichen Variante von Parkinson früher. Vor dem 40. Lebensjahr auftretende Formen werden als „early-onset-Parkinson“ bezeichnet. Diese jungen Parkinson-Patienten tragen häufig eine spezielle genetische Veranlagung (Disposition).

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Seit etwa 25 Jahren ist bekannt, dass auch genetische Faktoren das Erkrankungsrisiko erhöhen können. Dabei unterscheiden Forschende klassische seltene Mutationen, z. B. in den Genen SNCA, LRRK2, Parkin und PINK1, von den - häufiger vorkommenden -genetischen Risikofaktoren. Der derzeit wichtigste Vertreter für solch einen Risikofaktor sind Veränderungen im GBA1-Gen. Neueste Forschungsarbeiten zeigen, dass genetische Varianten in GBA1 nicht nur in Europa, Nordamerika und Asien, sondern auch häufig in Patient:innen mit schwarzafrikanischer Abstammung vorkommen und somit weltweit relevant sind.

Wann ist ein Gentest sinnvoll?

Liegt der Verdacht auf eine familiäre Parkinson-Erkrankung vor, ist ein Gentest durchaus sinnvoll: Angehörige wissen dann, ob sie ein hohes Risiko haben, ebenfalls zu erkranken. Dies kann gerade bei jungen Parkinson-Patienten helfen, Fehldiagnosen und langjährige Fehltherapien zu vermeiden. Nicht zuletzt könnten künftig auch Forscher und Patienten verstärkt von Gentests profitieren. Es könne sein, dass Patienten mit einem bestimmten Gendefekt besser auf einzelne Therapeutika ansprechen als auf andere.

Wann besteht nun aber der Verdacht auf eine familiäre Erkrankung? Fällt Ärzten bei der Anamnese auf, dass es in der Familien-Historie schon einmal Parkinsonkranke gab, rät er zunächst zu einer Stammbaum-Analyse. Damit lasse sich häufig gut feststellen, ob die Krankheit vererbt wird, und ob es sich um einen dominanten oder rezessiven Erbgang handelt. Ein Hinweis auf einen Gendefekt könne auch das Alter sein: Je früher die Krankheit beginnt, umso wahrscheinlicher ist ein Gendefekt die Ursache.

Liegt ein Verdacht auf eine vererbbare Erkrankung vor, kann ein Gentest für Klarheit sorgen. Derzeit sind etwa 13 Gene bekannt, in denen Mutationen zu einer Parkinson-Erkrankung führen können. Für deutschstämmige Patienten kommen aber fast nur zwei Gene infrage: LRRK2 und Parkin. LRRK2 liegt im PARK8-Lokus und wird dominant vererbt. Die Krankheit beginnt meist im Alter von 50 bis 55 Jahren. Wenn klar ist, ob ein dominanter oder rezessiver Erbgang vorliegt, ist also die Analyse eines Genes meist ausreichend. Erst wenn diese Analyse negativ ist, sollte nach weiteren Genen geschaut werden. Dazu gehört etwa Pink1 bei einem rezessiven Erbgang. Bei griechischen Familien wurden auch gehäuft Mutationen im Alpha-Synuclein-Gen entdeckt. Und in Italien, Serbien und der Türkei ist häufig das DJ1 Gen bei Parkinsonkranken mit rezessivem Erbgang defekt.

Diagnose von Parkinson

Um die Diagnose eines Morbus Parkinson stellen zu können bedarf es einer ausführlichen Anamnese und einer genauen klinischen Untersuchung des Patienten. Unser Facharzt für Neurologie und Psychiatrie ist Ihr kompetenter Ansprechpartner, wenn es um die Diagnose und im Folgenden auch Behandlung von Parkinson geht. Sprechen Sie deshalb bei Verdacht gern unseren Neurologen an.

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Zunächst wird er dann mit Ihnen oder Ihrem Angehörigen über Ihre Krankengeschichte sprechen, welche bei dieser Krankheit von großer Bedeutung ist. Schildern Sie die Beschwerden so genau wie möglich und beantworten Sie auch alle Fragen zu einer möglichen familiären Vorbelastung.

Im Anschluss an die Anamnese führt unser Facharzt eine körperliche sowie neurologische Untersuchung durch. Er überprüft dabei das Nervensystem auf seine Funktion (z. B. Test der Reflexe, der Sensibilität der Haut und der Gelenk- und Muskelbeweglichkeit). In diesem Zusammenhang achtet er natürlich auf Hauptsymptome wie langsame Bewegungen, steife Muskeln und Ruhetremor. Gerade beim Ruhetremor muss eine Abgrenzung zum sogenannten Intentionstremor erfolgen, bei dem die Hand bei gezielt ausgeführten Bewegungen zittert.

Der L-Dopa-Test

Zur Absicherung der Parkinson-Diagnose wird ein spezieller Parkinson Test - der L-Dopa-Test - durchgeführt. Bei diesem erhalten Betroffene einmalig das Standardmedikament für die Parkinson-Therapie, L-Dopa (Levodopa, Dopamin-Vorstufe). Zeigt sich nach kurzer Zeit eine Besserung der Beschwerden, muss von einer Parkinson-Erkrankung ausgegangen werden.

Da jedoch einige Patienten auf den Test nicht ansprechen, ist er für die Parkinson-Diagnose nur bedingt aussagekräftig. Zudem kann der Test auch bei anderen Erkrankungen positiv sein. Aus diesem Grund wird unser Spezialist die Diagnose nicht ausschließlich auf diesen Test stützen.

Bildgebende Verfahren

In bildgebenden Verfahren (MRT, CT) kann das Gehirn des Patienten bildlich dargestellt werden. Damit lassen sich mögliche andere Ursachen für die Symptome ausschließen. Unter Umständen werden noch andere Untersuchungen durchgeführt, um in unklaren Fällen Aufschluss zu bekommen. Unser Facharzt für Neurologie und Psychiatrie wird Sie dazu eingehend beraten.

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Schwierigkeiten bei der Diagnose

Eine zweifelsfreie Parkinson-Diagnose kann sich manchmal schwer stellen lassen, da verschiedene Erkrankungen ähnliche Symptome hervorrufen. Für die Diagnostik sind die vorgenannten diagnostischen Maßnahmen deshalb unerlässlich. Unser Neurologe wird die Diagnose stellen, wenn alle anderen möglichen Ursachen für die Beschwerden ausgeschlossen werden können.

Symptome der Parkinson-Krankheit

Die klinische Symptomatik eines Parkinson-Syndromes ist gekennzeichnet durch die drei Kardinalsymptome Akinese, Rigor und Ruhetremor.

• Akinese: Als zentrales Symptom charakterisiert die Akinese griech. (= Bewegungsarmut) die Parkinsonerkrankung. Es kommt zu einer verlangsamten Initiation und Exekution von Bewegungen und zu einer generalisierten Verarmung an spontanen, automatischen und Begleitbewegungen (z.B. Mitschwingen der Arme beim Laufen). Zudem tritt eine zunehmende Ermüdbarkeit bei komplexen und repetetiven Bewegungen auf.
• Rigor: Der Rigor lat. (= Starrheit) beschreibt einen erhöhten Muskeltonus, der im Gegensatz zu einer Spastik in beugenden und streckenden Muskeln gleichermaßen ausgeprägt ist. Häufig tritt bei passivem Durchbewegen der betroffenen Gliedmaße das sog. „Zahnradphänomen“ in Form eines ruckartigen Nachgebens auf.
• Ruhetremor: Durch wechselseitige Anspannung gegenwirkender Muskeln entsteht ein relativ langsamer Tremor lat. (=Zittern). Dieser wird als Antagonistentremor bezeichnet und tritt mit einer durchschnittlichen Frequenz von 4-6 Schlägen/Sekunde als Ruhetremor auf.

Im Rahmen der fortschreitenden Neurodegeneration kommt es häufig zu neuropsychiatrischen Symptomen wie z.B. Depressionen und Halluzinationen, die einen wichtigen Eckpfeiler in der Betreuung/Behandlung der Patienten darstellt. Im fortgeschrittenen Stadien kann auch eine Demenz auftreten. Die autonomen Symptome treten vor allem als Stand- und Gangunsicherheit ( sog. posturale Instabilität) auf. Die verminderte Stabilität beim Aufrechthalten des Körpers kommt durch eine Störung der Stellreflexe zustande.

Weitere Symptome bei Parkinson sind:

• Verlust des Geschmacksempfindens
• Schlafstörungen
• Verlangsamung der Bewegungen
• Steife oder angespannte Muskulatur
• Instabile Haltung und folglich vermehrtes Sturzrisiko
• Probleme mit der Verdauung
• Schwankungen des Blutdrucks
• Temperaturschwankungen
• Psychische Probleme wie Depressionen

Parkinson und Demenz

Es zeigt sich bei etwa einem Drittel aller Patienten mit Parkinson eine Demenz. Zwar entwickelt sich diese nicht bei allen Betroffenen, das Risiko ist aber deutlich erhöht. So werden Parkinson-Patienten im Durchschnitt sechsmal häufiger als die Allgemeinbevölkerung dement. Dieses Risiko ist ab etwa 75 Jahren nochmal erhöht, dann erkrankt oft jeder zweite Betroffene zusätzlich an Demenz.

Therapie und Behandlung von Parkinson

Die Therapie und Behandlung eines Parkinsonsyndroms beinhaltet alle oben aufgelisteten Symptome. Eine rechtzeitige und effiziente Therapie stellt daher eine schwierige Aufgabe dar. Sie sollte frühzeitig begonnen werden, sobald eine deutliche Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens besteht. Die Wahl der Therapiestrategie richtet sich hierbei individuell nach den Bedürfnissen des Patienten.

In der medikamentösen Therapie stehen viele Wirkstoffe zur Verfügung. Die wesentliche Strategie basiert auf den Ausgleich des bestehenden Dopaminmangels im Gehirn mit Hilfe von L-Dopa oder Dopaminagonisten. Weitere Medikamente wie Mao B- Hemmer können ebenfalls zur Behandlung der Symptome des Parkinsonsyndromes eingesetzt werden. Vor allem die im Verlauf der Erkrankung häufig auftretende Schwankungen, sogenannte on-off-Fluktuationen, erschweren eine gute medikamentöse Einstellung. Hier ist der Einsatz von sog. Comt-Hemmer-Tbl.

Seit einigen Jahren ist mittels operativer Intervention eine weitere Behandlungs-möglichkeit hinzugekommen. Durch das Einbringen eines Hirnstimulators kann im fortgeschrittenen Stadium eine deutliche Besserung erreicht werden. Mittels Stereotaxie werden die Elektroden z.B. in den Nucleus subthalamicus eingebracht und so können alle motorischen Symptome beeinflusst werden. Dieses Verfahren wird seit 2013 in Merheim erfolgreich durchgeführt. Ein speziell hierfür eingerichtete interdisziplinäre wöchentlich stattfindende Sprechstunde (Klinik für Neurologie, Klinik für Stereotaxie und Abteilung für Neuroradiologie) betreut diese Patient intensiv auch nach dem Eingriff weiter. Die Versorgung von Patienten mit Tiefenhirnstimulation erfolgt in enger Kooperation mit der Abteilung für Stereotaxie. Die Betreuung beginnt in der Parkinson-Ambulanz. Hier wird die klinische Diagnose auf Zuweisung durch niedergelassene Ärzte gestellt bzw. überprüft. Hilfreich ist hierzu ein L-Dopa-Test oder ein Apomorphin-Test. Während eines stationären Aufenthaltes kann eine Therapie mittels Apomorphin -Pen oder - Pumpe angeboten werden.

Medikamentöse Therapie

• L-Dopa: Es ist wirksam, aber nicht gering an Nebenwirkungen. Da es zu unkontrollierbaren Wirkungsschwankungen kommen kann, wird L-Dopa erst bei Betroffenen ab 70 verschrieben.
• Dopamin-Agonisten: Sie kommen bei Betroffenen, die jünger als 70 Jahre sind, zum Einsatz, um eventuelle Nebenwirkungen bei einem Langzeitgebrauch zu minimieren.
• COMT-Hemmer: Sie werden in Verbindung mit L-Dopa verschrieben, um den natürlichen Dopamin-Abbau und etwaige Nebenwirkungen des L-Dopa zu vermeiden.
• Anticholinergika: Einzelne Symptome wie das typische Zittern der Hände können mit sogenannten Anticholinergika bekämpft werden.

Tiefe Hirnstimulation (DBS)

Eine operative Methode, um Parkinson zu bekämpfen, ist die tiefe Hirnstimulation, auch DBS, genannt. Dabei werden winzige Elektroden in einem genau begrenzten Gehirnareal eingepflanzt.

Weitere Therapieansätze

Weitere Therapieansätze bei Morbus Parkinson beziehen sich zum Beispiel auf Physiotherapie.

Fortschritte in der Parkinson-Forschung

Ein zentraler Angriffspunkt für modifizierende Therapien ist, neben einzelnen molekularen Defekten, das bei der Parkinson-Krankheit fehlgefaltete Eiweiß Alpha-Synuclein. Seit Kurzem ist es mithilfe eines neuen sogenannten Alpha-Synuclein Seed Amplification Assay (SAA) erstmals möglich, das Vorhandensein von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein individuell mit einer 95-%-Genauigkeit zu messen. „Der neue Test ist ein Meilenstein für die Parkinson-Forschung und die Entwicklung neuer Therapien. Er könnte eine frühe und vor allem genaue Diagnose ermöglichen, bevor das Gehirn zu stark geschädigt ist“, so Prof. Brockmann.

Für ihre Studie testeten die Forschenden das Verfahren in einer weltweiten multizentrischen Studie mit 1.123 Teilnehmenden. Von diesen litten 545 an Parkinson, 51 zeigten Vorformen wie Schlafstörungen oder Geruchsausfälle und 310 trugen genetische Risikofaktoren, waren aber noch nicht erkrankt. Die restlichen Testpersonen bildeten die gesunde Kontrollgruppe.

Das Ergebnis: Der neue Test erkannte insgesamt knapp 88 Prozent der Parkinsonfälle - darunter auch viele Betroffene mit Vorstufen der Krankheit. Bei rund 97 Prozent der Teilnehmenden mit beeinträchtigtem Geruchssinn und bei 63 Prozent der Testpersonen mit einer REM-Schlafstörung wies der Test das Alpha-Synuclein im Hirnwasser nach. Die Spezifität des Alpha-Synuclein-Tests lag bei rund 96,3 Prozent. Sie gibt an, wie viele gesunde Kontrollpersonen korrekt als negativ erkannt wurden. Je höher diese Rate ist, desto geringer ist die Zahl der falschpositiven Fälle.

„Unsere Ergebnisse zeigen damit, dass dieses Verfahren Menschen mit Parkinson mit hoher Sensitivität und Spezifität erkennen kann“, konstatieren Siderowf und seine Kollegen. „Dieses Ergebnis ist ein Meilenstein für die Parkinson-Forschung sowie ein Durchbruch im Biomarker-Bereich und für die Entwicklung von neuen Therapien“, kommentiert Kathrin Brockmann, Leiterin der Parkinson-Ambulanz am Universitätsklinikum Tübingen und Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) die Studie.

Der Nachweis des Alpha-Synucleins kann auch dazu beitragen, verschiedene Formen von Parkinson zu unterscheiden. Denn je nach genetischer Veranlagung breitet sich das fehlgefaltete Alpha-Synuclein-Protein auf verschiedenen Wegen und unterschiedlich schnell in Gehirn und Nervensystem aus. Konkret ergab die Studie, dass Alpha-Synuclein bei 93 Prozent der Patienten mit Mutationen im GBA-Gen im Hirnwasser nachweisbar ist. Bei Betroffenen mit einer parkinsonfördernden Mutation im LRRK2-Gen lag die Trefferquote bei 78 Prozent, wie das Team berichtet.

„Wir können durch diesen Test nun direkt für jeden Patienten und jede Patientin individuell sagen, ob das verklumpte Alpha-Synuclein vorliegt. Damit wird nicht nur die Diagnosestellung, sondern auch die Planung von Parkinson-Studien und schlussendlich die Behandlung der Betroffenen deutlich verbessert“, sagt Brockmann.

Bisher wurde der Alpha-Synuclein-Test nur mit Hirnwasser durchgeführt, Wissenschaftler arbeiten jedoch bereits an Testvarianten, die auch weniger invasive Analysen in Blut, Haut und Schleimhaut ermöglichen.

Basierend auf all diesen neuen Forschungserkenntnissen, arbeiten Forschende weltweit derzeit daran, eine neue Klassifikation der Parkinson-Krankheit zu erstellen. Denn die bisher primär klinische Einteilung wird dem heutigen Wissen über die komplexen Pathomechanismen und die biologische Heterogenität nicht mehr gerecht. Die neue Klassifikation soll nun auf rein biologischen Merkmalen basieren. Dabei werden drei Kernelemente als Biomarker Einzug erhalten: Nachweis von Alpha-Synuclein, Nachweis von Neurodegeneration und Nachweis von genetischen Varianten.

Leben mit Parkinson

Grundsätzlich kann eine Person, die an Parkinson leidet, ihren Alltag nach wie vor gut meistern. Voraussetzung dafür ist allerdings, dass sowohl der Tagesablauf als auch das Umfeld entsprechend gestaltet werden. Es liegt auf der Hand, dass eine möglicherweise jahrzehntelange Therapie von Parkinson-Betroffenen ein enormes Maß an Disziplin der Betroffenen verlangt. Immerhin müssen ärztliche Anordnungen strikt eingehalten werden. Doch wer Verordnungen konsequent beachtet, etwa wenn Medikamente mehrfach täglich zu bestimmten Uhrzeiten eingenommen werden müssen, kann seine Beschwerden infolge von Parkinson langfristig verringern. Regelmäßige Bewegung kann das Befinden ebenso verbessern wie Massagen, die sich wohltuend auf verspannte und verkrampfte Muskeln auswirken. Vielleicht macht es individuell auch Sinn, sich einer Selbsthilfegruppe von Parkinson-Betroffenen anzuschließen.

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