Einführung
Der Morbus Parkinson (MP), auch bekannt als die Parkinson-Krankheit (PK), ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich das extrapyramidal-motorische System (EPS) und die Basalganglien betrifft. Diese Krankheit manifestiert sich typischerweise im späteren Lebensalter und ist durch eine Kombination von motorischen und nicht-motorischen Symptomen gekennzeichnet. Die Forschung hat bedeutende Fortschritte im Verständnis der genetischen und pathogenetischen Mechanismen des MP gemacht. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Pathogenese des Morbus Parkinson, einschließlich der genetischen Grundlagen, der zugrunde liegenden Mechanismen und der potenziellen therapeutischen Ziele.
Genetische Grundlagen des Morbus Parkinson
Heterogenität der Erkrankung
Der Morbus Parkinson ist eine heterogene Erkrankungsgruppe, die sowohl sporadische als auch familiäre Formen umfasst. Während die meisten Fälle sporadisch auftreten, wurden in den letzten Jahren mehrere genetische Ursachen für familiäre Formen des MP identifiziert. Diese Entdeckungen haben unser Verständnis der Pathogenese des MP erheblich erweitert und neue Ansatzpunkte für die Therapieentwicklung eröffnet.
Familiäre Formen des Morbus Parkinson
Neben den häufigen sporadischen Formen gibt es autosomal-dominante und autosomal-rezessive Erbgänge. Für den MP wurden bereits vier Genorte chromosomal kartiert, und für drei genetisch bedingte Unterformen konnten erste Mutationen identifiziert werden. Bei den häufigen sporadischen Formen handelt es sich wahrscheinlich um eine polygene Erkrankungsgruppe, bei der eine genetische Konstellation mehrerer Genloci zu einer erhöhten Empfänglichkeit gegenüber der Erkrankung führt.
Identifizierte Genloci und Mutationen
Bislang sind 16 Gen-Loci (PARK 1-21) für seltene, autosomal vererbte Formen beschrieben; für 12 Gen-Loci sind die verantwortlichen Gene identifiziert. Für die früh auftretende, autosomal-rezessive Parkinson-Krankheit wurden Mutationen in den Genen PARKIN, PINK1 und DJ-1 als Ursache detektiert. Mutationen im LRRK2-Gen werden mit autosomal-dominanter Parkinson-Krankheit mit unvollständiger Penetranz in Verbindung gebracht. Monogen vererbte Formen weisen häufig eine Punktmutation im alpha-Synclein-Gen auf.
Genetische Beratung
Ein bedeutsamer genetischer Risikofaktor ist eine Mutation im GBA-Gen. In Deutschland sind knapp 10 % der Parkinson-Patienten Träger einer solchen Mutation. Das GBA-Gen trägt die Information für das Eiweiß (Protein) Glucocerebrosidase, in der Genetik bedeutet dies, dass das GBA-Gen das Protein GBA kodiert. Die GBA ist ein Enzym, Enzyme wiederum aktivieren in den Zellen vorbestimmte Stoffwechselvorgänge. Sollte sich also bei einem Parkinson-Patienten eine Genmutation nachweisen lassen, erfolgt eine genetische Beratung, welche über Prognose und den zu erwartenden Verlauf aufklärt.
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LRRK2-Mutationen
Eine Mutation im LRRK2-Gen ist für etwa 5 bis 6 % der familiär bedingten und 1 bis 2 % der sporadisch auftretenden Fälle der Parkinson-Erkrankung verantwortlich. LRRK2 kodiert für ein Protein, das nach dem baskischen Wort für Tremor „dardara“ als Dardarin bezeichnet wird; es enthält verschiedene Unterbereiche, darunter den Bereich für eine Tyrosinkinase. Dardarin ist somit die erste bekannte Kinase, die an der Pathogenese der Parkinson-Erkrankung beteiligt ist. Kinasen sind Enzyme, die andere Proteine durch bestimmte Veränderungen modifizieren und damit innerhalb der Zelle wichtige Signale übertragen können.
Umweltfaktoren und genetische Anfälligkeit
Eine Studie, in der die Konkordanzraten von eineiigen und zweieiigen Zwillingen verglichen wurden, schätzte die Erblichkeit von Parkinson-Syndromen auf nur 30 Prozent. Demnach würde das Erkrankungsrisiko vor allem mit Umwelteinflüssen und Verhaltensfaktoren assoziiert sein. Je jünger ein Patient ist, umso wahrscheinlicher liegt ein genetischer Hintergrund vor. Angenommen wird eine multifaktorielle Genese aus Umweltfaktoren, Verhaltenseinflüssen und dem genetischen Hintergrund.
Pathophysiologische Mechanismen
Verlust dopaminerger Neuronen
Pathophysiologisch ist die Krankheit vor allem durch den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta im Mittelhirn (speziell in den ventrolateralen Anteilen) definiert. Degenerieren die Neuronen, kann der Neurotransmitter Dopamin nicht mehr ins Putamen transportiert werden. Die Thalamus-induzierte motorische Aktivierung der Großhirnrinde bleibt aus, was zu Bewegungsbeeinträchtigungen führt.
Lewy-Körperchen und Alpha-Synuclein
Der Verlust dopaminerger Neuronen ist mit intraneuralen zytoplasmatischen Einschlüssen assoziiert, die unlösliche Alpha-Synuclein-Aggregate enthalten (den sogenannten Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten). Alpha-Synuclein ist ein Schlüsselprotein in der Pathogenese des MP. Sowohl Punktmutationen wie auch Genduplikationen wurden bei familiären autosomal dominant vererbten Formen gefunden. Außerdem ist alpha-Synuclein als eine Hauptkomponente der pathologischen neuronalen Ablagerungen, der sogenannten Lewy-Körperchen, nachgewiesen worden.
Ungleichgewicht der Neurotransmitter
Normalerweise besteht im Gehirn ein Gleichgewicht zwischen den Neurotransmittern Dopamin und Acetylcholin. Durch den Dopaminmangel bei Parkinson-Patienten wird dieses Gleichgewicht zugunsten des Acetylcholins verschoben. Dies trägt zu den motorischen Symptomen der Erkrankung bei, da Acetylcholin die Bewegungskontrolle beeinträchtigt, wenn es in einem Ungleichgewicht zu Dopamin steht.
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Braak-Hypothese
Eine mögliche Kausalkette liefert die sogenannte Braak-Hypothese aus dem Jahr 2003, die die Krankheitsentwicklung in sechs Stadien einteilt. Demnach beginnt die Erkrankung im Darm mit dem Frühsymptom Obstipation oder im Bulbus olfactorius mit Geruchsstörungen. Dies soll Folge einer Akkumulation von fehlgefalteten α-Synuclein im enterischen Nervensystem und dem retrograden Transport ins zentrale Nervensystem (ZNS) sein. Genauer sollen die Proteine über den Vagusnerv zum Hirnstamm gelangen und sich von dort weiter ausbreiten, bis das ganze Gehirn betroffen ist. Möglicherweise kann der Prozess sogar in der Gegenrichtung ablaufen. Die fehlgefaltete Proteinform neigt zur Bildung von Aggregaten und später auch Fibrillen. Sobald dieser Prozess beginnt, scheint er prionartig von Neuron zu Neuron zu springen. Sowohl im peripheren wie auch zentralen Nervensystem tauchen in zeitlicher Abfolge abnorme alpha-Synuclein-Proteine auf.
Mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress
Die Parkinson-Krankheit (PD) stellt eine neurodegenerative Erkrankung dar, in deren Pathogenese der oxidative Stress eine kausale Rolle spielt. Die Mitochondrien sind hier entscheidend, da sie die Hauptquelle für zelluläre reaktive Sauerstoffspezies darstellen. Die Funktionalität der Mitochondrien wird durch die mitochondriale Homöostase, bestehend aus den Systemen der Biogenese, der Fission und Fusion sowie der Mitophagie, aufrechterhalten. Dopaminerge Neuronen sind besonders energieabhängig und benötigen die Unterstützung der Mitochondrien ("Kraftwerke der Zellen"), um ihre Funktionen aufrechtzuerhalten. Bei einigen Parkinson-Patienten liegt das Protein Parkin in einer veränderten Form vor, was die mitochondriale Funktion beeinträchtigt. Parkin ist entscheidend für den Abbau defekter Mitochondrien und die Stimulierung von Überlebenssignalen bei mäßigem zellulären Stress.
Entzündungsprozesse
Forschende des DZNE gehen der Frage nach, wie Entzündungsprozesse zur Krankheitsentstehung beitragen können.
Eisenmetabolismus
Auch Veränderungen im Eisenmetabolismus können zu vermehrtem oxidativen Stress führen und deshalb neurotoxisch sein.
Weitere pathologische Prozesse
Weitere pathologische Prozesse finden sich in nicht-dopaminergen Neuronen des Locus coeruleus (noradrenerg), der Raphe-Kerne (serotoninerg), des Nucleus basalis Meynert (cholinerg), des dorsalen Vaguskerns und des Bulbus olfactorius.
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Klinische Symptomatik
Kardinalsymptome
Parkinson-Syndrome zeigen unabhängig ihrer Ätiologie die gleiche Kernsymptomatik. Der Symptomkomplex wird mit dem Akronym TRAP (Tremor, Rigor, Akinese und Posturale Instabilität) zusammengefasst. Als fakultative Begleitsymptome sind sensible, vegetative, psychische und kognitive Störungen möglich.
Bradykinese/Hypokinese/Akinese
Die Bradykinese bzw. Verlangsamung der Bewegungsgeschwindigkeit ist das zentrale Kardinalsymptom des idiopathischen Parkinson-Syndroms. Sie ist durch eine erschwerte und verzögerte Initiierung von Willkürbewegungen und eine Verlangsamung paralleler motorischer Tätigkeiten oder der Durchführung rascher sequenzieller Bewegungen, die im Verlauf nahezu regelhaft an Amplitude verlieren (Dekrement), definiert. Im klinischen Alltag sind auch die Begriffe Akinese (gestörte Bewegungsinitiation und Bewegungsblockade) oder Hypokinese (verminderte Bewegungsamplitude und verminderte Spontanbewegungen) gebräuchlich.
Tremor
Beim Tremor werden drei Formen unterschieden:
- klassischer Parkinsontremor: tritt bei unterstützten Armen in Ruhe mit einer Frequenz von ca. 4-6 Hz in Erscheinung (höhere Frequenzen in frühen Krankheitsstadien möglich), wegweisend ist die Amplitudenabnahme beim Beginn von Willkürbewegungen, hat oft ein Pillendreher-Erscheinungsbild, typisch ist die Aktivierbarkeit des Tremors durch geistige Beschäftigung oder Emotionen
- Haltetremor: beim Heben des betroffenen Körperteils, meist feinschlägig und hochfrequent, mittlere Frequenz zwischen 5-7 Hz, häufig kombiniert mit einem Ruhetremor
- Aktionstremor: tritt bei willkürlicher Muskelaktivität auf, Frequenz 8-12 Hz
Rigor
Rigor beschreibt eine Tonuserhöhung, die während des gesamten Bewegungsumfangs auftritt und unabhängig von der Geschwindigkeit der Gelenksbewegung ist. Die Beschwerden werden anfangs häufig als Muskelverspannungen fehlgedeutet und nicht selten als orthopädisches Problem behandelt. Wird ein Rigor vom Tremor überlagert, kommt es zum sogenannten Zahnradphänomen.
Posturale Instabilität
Posturale Instabilität beschreibt die Unfähigkeit, den Körper stabil aufrechtzuhalten. Die posturalen Reflexe gehen meist im mittleren Stadium der Erkrankung verloren. Auffallend ist eine gebückte Körperhaltung mit leicht gebeugten Knien. Gestörte Stellreflexe führen zu einer zunehmenden Gang- und Standunsicherheit.
Frühsymptome
Den motorischen Kardinalsymptomen geht meist eine - oft jahrelange - Prodromalphase mit unklaren Beschwerden voraus. Typische Frühsymptome von Parkinson sind:
- REM-Schlaf-Verhaltensstörung (REM-sleep behavior disorder, RBD)
- Riechstörungen
- Stimmungsschwankungen
- Obstipation
Begleitsymptome
Neben der Kernsymptomatik gibt es noch eine Reihe fakultativer Anzeichen bzw. Begleiterscheinungen. Dazu gehören vor allem sensible, psychische, vegetative und kognitive Störungen. Diese müssen nicht zwingend auftreten und können individuell unterschiedlich ausgeprägt sein.
Therapieansätze
Symptomatische Behandlung
Morbus Parkinson ist bislang nicht heilbar. Mit geeigneten Therapien lässt sich die Krankheit jedoch oft über Jahre hinweg gut kontrollieren. Eine wichtige Rolle spielt die medikamentöse Behandlung. So kann die Gabe von Dopaminvorstufen (z. B. in Form des Antiparkinson-Wirkstoffs L-Dopa) den Dopaminmangel ausgleichen. Ist die medikamentöse Behandlung nicht mehr ausreichend, kommt ein so genannter Hirnschrittmacher in Frage.
Krankheitsmodifizierende Therapien
Für Patienten, die an einem durch eine Mutation auf dem GBA-Gen verursachten Parkinson leiden, gibt es in Studien bereits erste Wirkstoffe, welche das Glucocerebrosidase-Enzym aktivieren bzw. ersetzen (Enzymersatztherapie) und somit möglicherweise nicht nur symptomatisch wirken, sondern die Krankheitsentwicklung selbst beeinflussen, Krankheitsmodifikation genannt. Dies würde auch zu einer Verbesserung der Lebensqualitätsverbesserung führen. Auch für LRRK2-Mutationen gibt es erste Studien mit Medikamenten, welche die Überaktivität der LRRK2 reduzieren und damit hofft man, das Fortschreiten der Krankheit zu bremsen.
Präventive Maßnahmen
Durch die antioxidative Wirkung von Phenothiazin wurde die Induktion der mitochondrialen Homöostase und der Autophagie im zellulären PD-Modell verringert. Damit wurde die neuroprotektive Wirkung von Phenothiazin im PD Modell deutlich.
Forschungsperspektiven
Forschende des DZNE fahnden nach den Ursachen für das Nervensterben bei Parkinson - sowohl bei der sporadischen als auch bei der erblichen Form der Erkrankung. Andere erforschen die Rolle von Entzündungsprozessen oder bestimmten Genmutationen. Außerdem gehen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE der Frage nach, wie geschädigte Mitochondrien zur Krankheitsentstehung beitragen können. Ein weiteres wichtiges Forschungsziel ist aber auch die Suche nach so genannten Biomarkern: das sind messbare biologische Merkmale (z. B. im Blut oder Nervenwasser), die eine Früherkennung von Parkinson erlauben und helfen, das Fortschreiten der Erkrankung besser im Auge zu behalten.
Fallbeispiel: Chris und der "Parkinson Pate e.V."
Seit seiner Parkinson-Diagnose 2017 hat sich das Leben von Chris grundlegend verändert. Im Interview mit pflege.de spricht er offen über die verschiedenen Facetten seiner Erkrankung und über seinen Umgang damit. Dabei berichtet er nicht nur von seinen persönlichen Erfahrungen, sondern setzt sich auch für bessere Strukturen im Pflegesystem ein. Chris: Es ging los mit einem Zittern in der linken Hand - dies hatte ich jedoch über längere Zeit erfolgreich verdrängt. Als es nicht mehr zu übersehen war, ging ich zu meiner Hausärztin, die mich zur weiteren Diagnostik ins Krankenhaus einwies. Nach sechs Tagen und verschiedenen Untersuchungen hatte ich im Oktober 2017 die Diagnose: Idiopathisches Parkinsonsyndrom. 2023 hat er den Verein „Parkinson Pate e.V.“ gegründet. Wir sind aber auch für Betroffene Ansprechpartner, die schon länger erkrankt sind. Chris: Akzeptiert das, was ihr nicht ändern könnt. Setzt euch zusammen mit euren Angehörigen mit dem Thema Parkinson auseinander, aber gebt dem ganzen nicht zu viel Raum!
tags: #pathogenese #parkinson #aktuell