Pregabalin in der Migränebehandlung: Ein umfassender Überblick

Chronische Schmerzen sind ein weit verbreitetes Problem, von dem allein in Deutschland Millionen Menschen betroffen sind. Die Ursachen sind vielfältig und reichen von unspezifischen Rückenschmerzen über neuropathische Schmerzen und Kopfschmerzen bis hin zu Schmerzen als Ausdruck einer psychischen Erkrankung. Allen chronischen Schmerzen ist gemeinsam, dass sie sich ein Stück weit vom Auslöser abgekoppelt haben und nicht monokausal zu erklären sind. Verschiedene Faktoren tragen zu dem Schmerz(erleben) bei, insbesondere auch psychosoziale Faktoren. Man spricht in diesem Zusammenhang von dem biopsychosozialen Schmerzmodell.

Einführung in die Migräne

Zehn bis fünfzehn Prozent aller Menschen in Industrieländern leben mit gelegentlichen Migräne-Attacken. Etwa zwei Prozent der deutschen Bevölkerung - rund 400 000 Menschen - leiden unter chronischer Migräne. Ihnen setzen zwischen zehn und fünfzehn Anfälle pro Monat zu, wobei die Attacken die höchsten Werte auf der Schmerzskala von eins bis zehn erreichen und damit der Intensität von Geburtswehen entsprechen. „Der Leidensdruck bei Patienten mit chronischer Migräne ist ungeheuer groß“, erklärt Professor Jan Vesper von der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Düsseldorf.

Multimodale Therapieansätze bei chronischen Kopfschmerzen

Chronische Kopfschmerzen stellen eine große therapeutische Herausforderung dar. Es ist wichtig, einen Medikamentenübergebrauch zu erkennen und zu behandeln. Differenzialdiagnostisch muss auch an eine benigne intrakranielle Druckerhöhung oder andere sekundäre Ursachen gedacht werden. Neben medikamentösen und neuromodulatorischen Therapien ist die multimodale Kopfschmerzrehabilitation nicht zu vergessen. Um den Umgang mit der Schmerzproblematik zu verbessern, ist ein multimodaler Therapieansatz anzustreben, welcher neben den Medikamenten auch aerobe Aktivität, aktive Entspannung, Akupunktur und aktive Copingstrategien beinhaltet, um das biopsychosoziale Problem ganzheitlich anzugehen.

Eine 32-jährige Patientin wird von einer niedergelassenen Schmerztherapeutin zur Durchführung einer stationären multimodalen Schmerztherapie bei chronisch progredienten Kopfschmerzen vorgestellt. Nebenbefundlich ist eine rezidivierende depressive Störung bekannt. Die Patientin berichtet, dass sie seit ihrer Jugend an einer Migräne ohne Aura leidet. Diesbezüglich erfolgt seit mehreren Jahren eine regelmäßige Injektionsbehandlung mit Botulinumneurotoxin (BoNT). Seit einer Infektionserkrankung mit Erschöpfungssyndrom vor einem Jahr haben die Migräneattacken an Intensität und Frequenz deutlich zugenommen, außerdem hat sich zusätzlich ein Spannungskopfschmerz entwickelt. Weder die BoNT-Injektionen noch die zunehmende Einnahme von „Kopfschmerzmitteln“ bringen eine Linderung. Im Gegenteil: seit über drei Monaten besteht nun ein Dauerkopfschmerz.

Da es im Laufe des vergangenen Jahres zu einer bis dato anhaltenden Arbeitsunfähigkeit gekommen ist, leidet die Patientin unter zunehmenden finanziellen und existenziellen Sorgen. In der Aufnahmeuntersuchung zeigt sich die Patientin schmerz- und erschöpfungsbedingt in einem reduzierten Allgemeinzustand. Klinisch ergeben sich keine fokal-neurologischen Auffälligkeiten. Das letzte ambulante cMRT war unauffällig. In der Analyse der „Kopfschmerzmittel“ ergibt sich, dass die Patientin zuletzt seit über drei Monaten ein Triptan an > 10 Tagen/Monat, Ibuprofen und Metamizol an > 15 Tagen/Monat sowie Naproxen nahezu täglich einnimmt.

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Im Rahmen einer Teamsitzung unter Beteiligung der verschiedenen Berufsgruppen wird ein individueller, multimodaler Therapieplan erstellt. Er umfasst die regelmäßige Bewegungstherapie, Übungen zur Körperwahrnehmung, Entspannungsverfahren sowie eine engmaschige psychologische Begleitung inklusive Psychoedukation. Von pharmakologischer Seite starten wir nach ausführlicher Aufklärung über das Krankheitsbild mit einer strikten „Kopfschmerzmittelpause“. Am dritten Tag setzt ein schwerer Rebound-Kopfschmerz mit Übelkeit und Erbrechen ein, welcher die einmalige i.v.-Infusionstherapie von Antiemetika, Metamizol und Prednisolon erforderlich macht. Zur weiteren Kupierung des Rebound-Kopfschmerzes erhält die Patientin noch für drei Tage Prednisolon 50 mg p. o. 1-0-0. Ab dem neunten Tag kommt es, zum ersten Mal seit vielen Monaten, zu vier aufeinanderfolgenden kopfschmerzfreien Tagen. Im weiteren stationären Aufenthalt kommt es lediglich kurz vor der Entlassung, getriggert durch extern bedingten Stress und Schlafentzug, zu einer akuten Migräneattacke, welche jedoch mit der einmaligen Gabe von Sumatriptan 100 mg vollständig durchbrochen werden kann.

Medikamentenübergebrauchskopfschmerz (MOH)

Der MOH selbst ist eine sekundäre Kopfschmerzerkrankung, welche sich auf dem Boden einer primären Kopfschmerzerkrankung entwickelt. Die genaue Pathophysiologie des MOH ist noch nicht verstanden. Da hiervon insbesondere Patienten mit Migräne und Spannungskopfschmerz betroffen sind - und zum Beispiel praktisch nie Patienten mit alleinigem Clusterkopfschmerz - geht man davon aus, dass mögliche pathophysiologische Prozesse mit denen bei einer Migräne oder dem Spannungskopfschmerz in Verbindung stehen. Bei Migränepatienten kann bei einem sich entwickelnden MOH zu dem migränetypischen Kopfschmerz ein Kopfschmerz vom Spannungstyp hinzukommen. In Fällen, in denen die bekannte, primäre Kopfschmerzerkrankung an Intensität/Frequenz zunimmt oder ein „anderer“ Kopfschmerz hinzutritt, ist daher eine exakte Medikamentenanamnese wichtig.

Die Therapie des MOH umfasst zunächst die intensive Patientenaufklärung über das Krankheitsbild und die Notwendigkeit einer Reduktion der Kopfschmerzmitteleinnahme. Wir empfehlen hierbei die 10-20-Regel, wonach an weniger als zehn Tagen/Monat Akutschmerzmittel und/oder spezifische Migränemittel eingenommen werden sollten; an mindestens 20 Tagen sollte keine Einnahme stattfinden. Soweit noch nicht geschehen, wird ferner eine nichtmedikamentöse und medikamentöse Prophylaxe der primären Kopfschmerzen begonnen. Zu den nicht medikamentösen Maßnahmen, deren Bedeutung nicht genug betont werden kann, gehören zum Beispiel Entspannungsverfahren und die kognitive Verhaltenstherapie inklusive Biofeedback.

Im Rahmen der Medikamentenpause kann es zu Entzugssymptomen und einem Rebound-Kopfschmerz kommen. Zu deren Behandlung werden unter anderem Flüssigkeitsersatz, Antiemetika und die zurückhaltende(!) Gabe von Analgetika (zum Beispiel kurzzeitige i.v.-Gabe von Acetylsalicylsäure) empfohlen. Obwohl die wissenschaftliche Evidenz bezüglich der Gabe von Glukokortikoiden eher spärlich ausfällt, hat sich der zeitlich befristete Einsatz klinisch bewährt. Bezüglich Dauer und Dosis gibt es unterschiedliche Empfehlungen. Wir favorisieren entweder die Gabe von Prednisolon 250 mg i.v.

Trotz aller Therapiemaßnahmen ist eine komplette und anhaltende Kopfschmerzfreiheit nicht realistisch, da einzelne Episoden der zugrunde liegenden primären Kopfschmerzerkrankung weiter auftreten können. Dieser Fall zeigt, welche Auswirkungen eine Schmerzerkrankung auf Psyche und soziales Verhalten haben kann, die wiederum den Schmerz (und den Umgang damit) negativ beeinflussen können.

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Medikamentöse Migräneprophylaxe

Die medikamentöse Migräneprophylaxe ist ein spezifisches Verfahren zur Behandlung der Migräne - nicht von häufigen Kopfschmerzen generell. Insbesondere Kopfschmerzen aufgrund eines MÜK bleiben praktisch unbeeinflusst. Hier ist die Medikamentenpause (drug holiday) Therapie der ersten Wahl. Abgesehen von wenigen Ausnahmen, sind die eingesetzten Substanzen auch bei chronischem Kopfschmerz vom Spannungstyp oder Clusterkopfschmerz ineffektiv. Neben der Auswahl der Substanz, hängt die Effektivität einer medikamentösen Migräneprophylaxe entscheidend von der eingesetzten Dosis ab. Die Migräneprophylaktika wirken keinesfalls sofort: Meist verstreichen 2 bis 8 Wochen, bis es zu einer merklichen Abnahme der Migränehäufigkeit kommt.

Die Migräneprophylaxe führt in der Regel nicht zu einer kompletten Migränefreiheit - lediglich die Pausen zwischen den Attacken werden länger. Während bei einigen Migräneprophylaktika die Zieldosis sofort eingesetzt werden kann, ist bei den meisten Substanzen eine vorsichtige und langsame Erhöhung der Dosis erforderlich, um die Nebenwirkungen zu minimieren. Die Geschwindigkeit der Aufdosierung sollte dabei individuell angepasst erfolgen. Für Betarezeptorenblocker, trizyklische Antidepressiva, Valproinsäure oder auch Topamax sollten mehrere Wochen für die Aufdosierung vorgesehen werden.

Pregabalin: Ein Überblick

Pregabalin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Antiepileptika. Er wird zur Therapie von Epilepsie, Neuralgien und generalisierten Angststörungen eingesetzt. Das Antiepileptikum, das in Form von Kapseln oder als Lösung verfügbar ist, senkt im zentralen Nervensystem die neuronale Erregbarkeit. Dadurch wirkt es zugleich analgetisch, antiepileptisch, anxiolytisch und sedierend. Letzteres ist der Grund, weshalb Pregabalin manchmal als Rauschmittel missbraucht wird.

Pregabalin ist ein Analogon des inhibitorischen Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Es bindet nicht direkt an GABA-Rezeptoren, sondern an spannungsabhängige Calciumkanäle im zentralen Nervensystem. Pregabalin besitzt ein gewisses Abhängigkeitspotenzial. Es wird zum überwiegenden Teil unverändert über die Niere ausgeschieden.

Anwendungsgebiete von Pregabalin

Der Wirkstoff Pregabalin kommt bei Erwachsenen bei Epilepsie ohne sekundäre Generalisierung, peripheren und zentralen neuropathischen Schmerzen sowie generalisierten Angststörungen zum Einsatz.

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Wirkmechanismus von Pregabalin

Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon, das die Erregbarkeit der Neuronen im zentralen Nervensystem senkt. Es bindet an eine Untereinheit spannungsabhängiger Calciumkanäle und hemmt so die Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat, Noradrenalin und des Neuropeptids Substanz P.

Pharmakokinetik von Pregabalin

Auf leeren Magen wird Pregabalin schnell resorbiert. Binnen einer Stunde ist die maximale Plasmakonzentration erreicht. Nach 24 bis 48 Stunden wird bei wiederholter Einnahme der Steady-State erreicht. Wird der Wirkstoff zu den Mahlzeiten eingenommen, verzögert sich die Aufnahme. Da sich die Resorptionsrate dadurch jedoch nicht ändert, kann Pregabalin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Wirkstoff wird im Körper kaum metabolisiert und unverändert renal ausgeschieden. Deshalb ist es wichtig, die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion anzupassen. Nach knapp sechseinhalb Stunden ist bei nierengesunden Patienten die Halbwertszeit erreicht.

Dosierung von Pregabalin

Kapseln oder Lösung mit Pregabalin werden normalerweise zwei- bis dreimal täglich eingenommen. Dies kann unabhängig zu den Mahlzeiten erfolgen. Je nach Indikation liegt die empfohlene Dosis zwischen 150 und 600 mg.

• Neuropathische Schmerzen: Die Therapie beginnt mit 150 mg täglich, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen. Je nach individuellem Ansprechen und individueller Verträglichkeit kann die Dosis nach einigen Tagen verdoppelt werden. Nach zwei Wochen kann auf 600 mg täglich erhöht werden - dies ist die maximal empfohlene Dosis.
• Epilepsie: Die Therapie beginnt mit 150 mg täglich, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen. Je nach individuellem Ansprechen und individueller Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche verdoppelt werden. Nach einer weiteren Woche kann auf 600 mg täglich erhöht werden - dies ist die maximal empfohlene Dosis.
• Generalisierte Angststörungen: Die Therapie beginnt mit 150 mg täglich, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen. Je nach individuellem Ansprechen und individueller Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche verdoppelt werden. Nach einer weiteren Woche kann auf 450 mg täglich erhöht werden. Auf die maximal empfohlene Tagesdosis von 600 mg sollte erst nach Ablauf einer weiteren Woche erhöht werden.

Absetzen von Pregabalin

Es ist wichtig, Medikamente mit Pregabalin nicht abrupt abzusetzen, sondern die gewohnte Dosis mindestens eine Woche lang ausschleichend zu senken.

Nebenwirkungen von Pregabalin

Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Pregabalin-Therapie zählen Benommenheit, Schläfrigkeit und Kopfschmerzen.

Sehr häufig:

• Benommenheit
• Schläfrigkeit
• Kopfschmerzen

Häufig:

• Nasopharyngitis
• gesteigerter Appetit
• Euphorie
• Verwirrung
• Reizbarkeit
• Desorientierung
• Schlaflosigkeit
• Libidoverlust
• Ataxie
• Koordinationsstörungen
• Tremor
• Dysarthrie
• Amnesie
• Gedächtnisstörungen
• Aufmerksamkeitsstörungen
• Parästhesie
• Hypästhesie
• Sedierung
• Gleichgewichtsstörungen
• Lethargie
• verschwommenes Sehen
• Diplopie
• Vertigo
• Erbrechen
• Übelkeit
• Verstopfung, Diarrhoe
• Flatulenz
• aufgeblähter Bauch
• Mundtrockenheit
• Muskelkrämpfe
• Arthralgie
• Rückenschmerzen
• Schmerzen in den Extremitäten
• zervikale Spasmen
• erektile Dysfunktion
• (periphere) Ödeme
• Gangstörungen
• Stürze
• Trunkenheitsgefühl
• Krankheitsgefühl
• Abgeschlagenheit
• Gewichtszunahme

Wechselwirkungen von Pregabalin

Weil der Wirkstoff fast nicht metabolisiert, sondern unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, ist das Wechselwirkungspotenzial von Pregabalin vergleichsweise gering. Dennoch zeigt es Wechselwirkungen mit folgenden Wirkstoffen:

• Lorazepam
• anderen zentral dämpfenden Wirkstoffen
• Opioide

Unter Einnahme von Pregabalin sollte auf den Konsum von Alkohol verzichtet werden.

Kontraindikationen von Pregabalin

Bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Pregabalin dürfen Arzneimittel mit dem Wirkstoff nicht eingenommen werden.

Pregabalin in Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie mit Pregabalin auf eine sichere Verhütung achten. Während der Schwangerschaft darf der Wirkstoff nicht eingenommen werden, da aus Tierversuchen eine Reproduktionstoxizität bekannt ist. Nur wenn der Nutzen für die Mutter größer ist als das Risiko für den Feten, darf Pregabalin zum Einsatz kommen. Da Pregabalin in die Muttermilch übergeht, muss sorgfältig entschieden werden, ob das Stillen oder die Therapie mit dem Arzneimittel unterbrochen werden.

Alternativen zu Pregabalin

Einige alternative Behandlungsoptionen, die je nach der spezifischen Erkrankung und den individuellen Umständen des Patienten in Betracht gezogen werden können umfassen:

• Gabapentin: ein Antikonvulsivum, das häufig zur Behandlung von Nervenschmerzen und bestimmten Anfallsarten eingesetzt wird.
• Duloxetin: ein selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), der zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen und Fibromyalgie eingesetzt werden kann.
• Amitriptylin: ein trizyklisches Antidepressivum, das zur Behandlung von chronischen Schmerzen angewendet werden kann.
• Carbamazepin: ein Antikonvulsivum, das zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen und bestimmten Anfallsarten verwendet werden kann.

Wichtige Hinweise zur Anwendung von Pregabalin

• Überempfindlichkeitsreaktionen: Es wurden Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, berichtet. Bei entsprechenden Symptomen sollte Pregabalin sofort abgesetzt werden.
• Benommenheit und geistige Beeinträchtigung: Pregabalin kann Schläfrigkeit und Verwirrtheit verursachen, was insbesondere bei älteren Patienten zu Sturzverletzungen führen kann.
• Sehstörungen: Unter Pregabalin-Behandlung können Sehprobleme auftreten. Diese Symptome können mit fortgesetzter Behandlung verschwinden.
• Nierenversagen: Es wurden Fälle von reversiblen Nierenversagen berichtet.
• Absetzen antiepileptischer Begleitbehandlung: Es liegen unzureichende Daten für das Absetzen anderer antiepileptischer Medikamente vor, wenn Pregabalin alleine zur Anfallskontrolle verwendet wird.
• Entzugssymptome: Nach dem Absetzen von Pregabalin können Entzugssymptome auftreten.
• Herzinsuffizienz: Es gab Berichte über Herzinsuffizienz bei einigen Patienten, die Pregabalin erhielten, besonders bei älteren Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen.
• Zentrale neuropathische Schmerzen aufgrund von Rückenmarkverletzungen: Bei solchen Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen oft erhöht.
• Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten: Einige Patienten, die mit Antiepileptika, einschließlich Pregabalin, behandelt wurden, berichteten über suizidale Gedanken und Verhalten.
• Verringerte Funktionalität des unteren Gastrointestinaltrakts: Fälle von verringerter Funktionalität des unteren Gastrointestinaltrakts, wie Darmobstruktion und Verstopfung, wurden berichtet, besonders wenn Pregabalin zusammen mit Medikamenten eingenommen wurde, die zu Verstopfung führen können, wie Opioidanalgetika.
• Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauchspotenzial: Es wurden Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit von Pregabalin berichtet.

Neue Therapieansätze bei chronischer Migräne

Neue Therapieverfahren stehen für die chronische Migräne zur Verfügung, neben monoklonalen Antikörpern gegen das „Calcitonin gene-related peptide“ (CGRP) oder dessen Rezeptor auch Neurostimulationsverfahren, welche ebenso bei chronischem Clusterkopfschmerz zum Einsatz kommen. Mehrere Studien der Phase 2 und 3 belegen eine klinische Wirksamkeit mit signifikanter Reduktion der Kopfschmerztage pro Monat. Die Qualität der Studien ist durchwegs exzellent, sodass von einem hohen Evidenzgrad ausgegangen werden kann.

Interessante Entwicklungen finden sich im Bereich der Neuromodulation. Es wurden Geräte entwickelt, mit denen die Patienten selbst den Vagusnerv durch Elektrodenkontakt mit der Haut stimulieren können (nicht invasive, transkutane Vagusnervstimulation). Bei der externen Trigeminusstimulation handelt es sich auch um ein nicht invasives Gerät. Es erfolgt die bilaterale elektrische Stimulation des ersten Trigeminusastes über die Nn. supraorbitales et trochleares. Bei der episodischen Migräne konnte eine Reduktion der Attackenfrequenz durch tägliche, präventive Anwendung gezeigt werden. Eine neue Studie belegt zudem die Wirksamkeit als Akutbehandlung bei Migräne, was die Methode - als nicht medikamentöse Option - auch für den Einsatz während der Kopfschmerzphase bei chronischer Migräne interessant macht.

Ein weiteres externes Neurostimulationsverfahren untersucht die Wirkung von Gleichstrom (tDCS, transkranielle Gleichstromstimulation). Hierbei soll mit einer geringen Stromstärke von 1-2 mA das Ruhemembranpotenzial der Neuronen modifiziert werden, um somit eine Modulation der kortikalen Erregbarkeit zu erreichen.

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