Einführung
Das Gehirn, ein komplexes Organ, dessen Funktion auf der Kommunikation zwischen Nervenzellen, den Neuronen, beruht. Diese Kommunikation wird durch ein kompliziertes Zusammenspiel von Proteinen ermöglicht, die eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung, der synaptischen Plastizität und der allgemeinen neuronalen Funktion spielen. Dieser Artikel befasst sich mit den vielfältigen Funktionen von Proteinen in Neuronen und beleuchtet ihre Bedeutung für die Gehirnfunktion und die Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen.
Die Grundlage der neuronalen Kommunikation
Synapsen und Rezeptoren
Neuronen kommunizieren über spezialisierte Verbindungen, die als Synapsen bezeichnet werden. An diesen Synapsen sind die Neuronen durch einen winzigen Spalt getrennt. Die Übertragung von Signalen über diesen Spalt wird durch Neurotransmitter vermittelt, die von der sendenden Zelle freigesetzt werden und an Rezeptoren auf der empfangenden Zelle binden.
AMPA-Rezeptoren und ihre Hilfsproteine
AMPA-Rezeptoren, eine Art von Glutamat-Rezeptoren, spielen eine entscheidende Rolle bei der erregenden synaptischen Übertragung. Diese Rezeptoren werden durch den Neurotransmitter Glutamat aktiviert und sind im Gehirn weit verbreitet, insbesondere im Hippocampus, einer Region, die für Lernen und Gedächtnis unerlässlich ist. Die Funktion von AMPA-Rezeptoren wird durch Hilfsproteine wie CKAMP44 und TARP Gamma-8 stark beeinflusst.
Eine Studie von Neurowissenschaftlern aus Bonn und Heidelberg untersuchte die Rolle von CKAMP44 und TARP Gamma-8 bei der Modulation der AMPA-Rezeptorfunktion im Hippocampus von Mäusen. Die Ergebnisse zeigten, dass diese Proteine die Übertragung von Nervensignalen beeinflussen und die synaptische Plastizität beeinflussen, den Prozess, durch den sich Synapsen als Reaktion auf Aktivität in ihrer Stärke verändern.
Die vielfältigen Rollen von Proteinen in Neuronen
Modulation der Glutamat-Rezeptorfunktion
CKAMP44 und TARP Gamma-8 bilden zusammen mit AMPA-Rezeptoren einen Proteinkomplex, der die Funktion der Glutamat-Rezeptoren maßgeblich beeinflusst. Jedes Protein übt seine Wirkung auf einzigartige Weise aus, was die Komplexität der Proteinsignalübertragung in Neuronen unterstreicht. Damit eine Nervenzelle Signale empfangen kann, sind nicht nur die eigentlichen Rezeptoren wichtig, sondern auch die Hilfsproteine CKAMP44 und TARP Gamma-8.
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Förderung des Transports von Glutamat-Rezeptoren zur Zelloberfläche
Sowohl CKAMP44 als auch TARP Gamma-8 fördern den Transport von Glutamat-Rezeptoren zur Zelloberfläche, was für die Signalaufnahme unerlässlich ist. Die Dauer, die diese Rezeptoren an der Zellmembran verweilen, ist jedoch auch entscheidend für die Signalübertragung. TARP Gamma-8 ist notwendig, damit AMPA-Rezeptoren über einen längeren Zeitraum in der Zellhülle verankert bleiben, während CKAMP44 keine Rolle bei diesem Prozess spielt.
Beeinflussung der synaptischen Plastizität
Synapsen verändern ihre Kommunikation in Abhängigkeit davon, wie stark sie beansprucht werden. Diese aktivitätsabhängige Anpassung wird als Plastizität bezeichnet und kann vorübergehend oder von langer Dauer sein. TARP Gamma-8 beeinflusst die Langzeitplastizität und verleiht der Zelle die Fähigkeit, die synaptische Kommunikation über einen längeren Zeitraum zu verstärken. Diese Langzeitwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass Erinnerungen entstehen können.
Beeinflussung der Reaktionsgeschwindigkeit von AMPA-Rezeptoren
CKAMP44 und TARP Gamma-8 wirken sich auch auf die Geschwindigkeit aus, mit der AMPA-Rezeptoren wieder empfangsbereit sind. CKAMP44 verlängert die Zeitspanne, die ein Rezeptor benötigt, um auf einen weiteren Neurotransmitter zu reagieren, nachdem Glutamat angedockt hat, wodurch die synaptische Verbindung vorübergehend abgeschwächt wird. Im Gegensatz dazu verstärkt TARP Gamma-8 die Kommunikation. Durch das Zusammenspiel dieser Proteine kann eine Synapse ihre Empfindlichkeit auf ein bestimmtes Niveau einpegeln.
Bestimmung der Gestalt von Nervenzellen
Neben ihren synaptischen Eigenschaften bestimmen CKAMP44 und TARP Gamma-8 auch die Gestalt von Nervenzellen. Fehlen diese Hilfsproteine, haben die Neuronen weniger Fortsätze, mit denen sie mit anderen Nervenzellen in Verbindung treten. Dies unterstreicht die Bedeutung dieser Proteine für die Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion neuronaler Netze.
Regulierung neuronaler Verbindungen
Der Organismus kann mittels CKAMP44 und TARP Gamma-8 neuronale Verbindungen auf mehrfache Weise regulieren. Es kommt auf die Balance zwischen beiden Partnern an, da sie teils eine konträre Wirkung haben. Dieses komplizierte Zusammenspiel ermöglicht eine Feinabstimmung der neuronalen Schaltkreise und trägt zur Komplexität der Gehirnfunktion bei.
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Proteine und Neurogenese
Die Rolle von Yap1 bei der Neubildung von Nervenzellen
Die Neurogenese, der Prozess, bei dem neue Nervenzellen im Gehirn gebildet werden, ist entscheidend für Lernen, Gedächtnis und die allgemeine Gehirnfunktion. Wissenschaftler:innen des Instituts für Physiologische Chemie der Universitätsmedizin Mainz haben das Protein Yap1 als Schlüsselprotein bei der Neubildung von Nervenzellen im erwachsenen Gehirn identifiziert.
Yap1 spielt möglicherweise eine Doppelrolle bei der Neurogenese. Es aktiviert einerseits die Bildung von neuen Nervenzellen. Bei einer Überaktivierung könnte es andererseits dazu beitragen, dass Stammzellen im Gehirn sich zu Krebszellen entwickeln. Diese Erkenntnisse bieten einen Ansatz, um aufzuklären, wie Tumore im Gehirn entstehen. Darüber hinaus könnten sie die Grundlage für Maßnahmen bieten, die der im Alter abnehmenden Erneuerung von Nervenzellen im Gehirn entgegenwirken.
Der Mechanismus der Yap1-Aktivierung
Neurale Stammzellen produzieren mehr Yap1 als alle anderen Zellen. Durch die Aktivierung von Yap1 wurden dagegen die inaktiven Stammzellen stimuliert, sich zu teilen und neue Nervenzellen zu bilden. Bei einer Überaktivierung von Yap1 wurden allerdings vermehrt Proteine gebildet, die mit dem sogenannten Glioblastom in Verbindung gebracht werden.
Die Janusgesicht von Yap1
Das Protein Yap1 hat ein Janusgesicht: Neben seiner wichtigen Rolle bei der Regulation der Neubildung von Nervenzellen hat es das Potenzial, neurale Stammzellen in Krebszellen zu umzuwandeln. Um nur die positiven Effekte von Yap1 zu erhalten, müssten wir die Aktivität des Proteins genauestens kontrollieren. Dafür könnte zum Beispiel ein hemmender Wirkstoff verwendet werden. Die Herausforderung jedoch ist, dass die Hemmung gezielt in bestimmten Stammzellen des Gehirns erfolgt und nicht in anderen Zellen des Körpers, wo Yap1 ebenfalls vorkommt.
Die Rolle von YME1L bei der Aufrechterhaltung von Nervenstammzellen
Forscher:innen des CECAD haben entdeckt, dass das Protein YME1L im erwachsenen Gehirn die Herstellung neuer Nervenzellen und den Erhalt der Nervenstammzellen regelt. Das birgt großes Potenzial für regenerative Behandlungen nach Hirnverletzungen und anderen Erkrankungen.
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Das Protein YME1L ist verantwortlich für das Gleichgewicht bei der Umwandlung der neuronalen Stammzellen des Gehirns, die in ihrer Anzahl begrenzt sind und nicht neu gebildet werden können, in Nervenzellen. Defekte in der Funktion dieses Proteins können zu einer verfrühten Umwandlung von neuronalen Stammzellen in spezialisierte Zellen führen und damit die neuronale Regeneration langfristig beeinträchtigen.
Die Aktivität von YME1L und Stoffwechselzustände
Durch die Analyse des Spiegels derjenigen Proteine, von denen bekannt ist, dass sie von YME1L angegriffen werden, fanden die Wissenschaftler:innen nun heraus, dass die Aktivität von YME1L verschiedene Stoffwechselzustände in neuralen Stammzellen genau widerspiegelt. Eine höhere YME1L-Aktivität kennzeichnet einen ruhenden (schlafenden) Zellzustand, während eine niedrigere YME1L-Aktivität mit einem proliferativen Zustand übereinstimmt.
Die Bedeutung von YME1L für die Stammzelleneigenschaften
Dieses Gleichgewicht der YME1L-Aktivität ist erforderlich, um die Stammzelleneigenschaften neuraler Stammzellen aufrechtzuerhalten. Eine Beeinträchtigung der YME1L-Funktion zwingt die Zellen dazu, ihren Status als Stammzellen zu verlassen und sich vorzeitig in Nervenzellen zu spezialisieren. Das führt zu einem allgemeinen Verlust von Stammzellen im Gehirngewebe. Dieser Stammzellverlust hat große Auswirkungen auf die langfristige Kapazität des Gehirns, da keine weiteren Nervenzellen produziert werden können.
Proteine und neurodegenerative Erkrankungen
Tau-Proteine und Tauopathien
Tauopathien sind neurodegenerative Erkrankungen, bei denen sich sogenannte Tau-Proteine im Gehirn ansammeln. Mehr als 20 verschiedene Krankheiten wie die Alzheimer-Krankheit und die frontotemporale Demenz fallen in diese Kategorie.
Das Tau-Protein ist ein wichtiges Strukturprotein im Gehirn, das die Nervenzellen stabilisiert. Es unterstützt den Transport von Nährstoffen und anderen Materialien in den Zellen. Bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer und frontotemporaler Demenz bilden sich jedoch veränderte Formen des Tau-Proteins, die als hyperphosphoryliertes Tau-Protein bezeichnet werden. Dabei binden sich Phosphatgruppen an das Protein, wodurch es seine Funktion verliert und sich zu Filamenten und Ablagerungen ansammelt. Diese Ansammlungen stören die Funktion der Nervenzellen und führen zum fortschreitenden Verlust von Gehirnfunktionen.
Die Rolle von PREP bei Tauopathien
Bei PREP handelt es sich um eine Serinprotease - ein Enzym, das Proteine und Peptide spalten kann und in Verbindung mit Neurodegeneration gebracht wird. Wurde PREP mit einem Inhibitor blockiert, reduzierte sich die Ansammlung von Tau-Protein in den Zellen. Zudem verbesserte sich die Beseitigung von unlöslichem Tau. Bei einem Mausmodell der frontotemporalen Demenz führte die Hemmung von PREP dazu, dass sich die Krankheitssymptome verringerten und die normalen kognitiven Fähigkeiten wiederhergestellt werden konnten. Zudem stellten die Forscher eine Verringerung von oxidativem Stress im Gehirn fest. Damit legt die Studie nahe, dass die Hemmung von PREP dabei helfen kann, die neurodegenerative Schädigung des Gehirns bei Tauopathien zu reduzieren.
Proteasomen und der Abbau fehlerhafter Proteine
Neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson beruhen auf fehlerhaften Proteinen, die miteinander verklumpen, sich in Nervenzellen des Gehirns ablagern und diese lähmen oder gar zum Zelltod führen. In gesunden Zellen verhindert das ein als Proteasom bekannter Enzymkomplex, der alte oder fehlerhafte Proteine abbaut.
Erkennt die Zelle ein defektes Protein, markiert sie dieses zum Abbau. Das so gekennzeichnete Protein wird von einer Art molekularen Schreddern, sogenannten Proteasomen, erkannt und in seine recylebaren Einzelteile zerlegt.
Die Aktivität von Proteasomen in Nervenzellen
Befindet sich die Nervenzelle wie im aktuellen Experiment im Ruhezustand, ist nur eine Minderheit der Proteasomen aktiv. Konkret zeigten die Ergebnisse, dass nur jedes vierte Proteasom Proteine schredderte, während die übrigen zum gleichen Zeitpunkt ungenutzt blieben.
Künftig wollen die Wissenschaftler insbesondere die strukturellen Zustände der Proteasomen unter zellulärem Stress untersuchen, wie er bei neurodegenerativen Krankheiten auftritt. Diese Studie zeigt die neuen Möglichkeiten, Proteinkomplexe in ihrer Gesamtheit in der Zelle aufzulösen und ihre gegenseitigen funktionellen Verzahnungen zu studieren.
Störungen der Proteinlevels im Gehirn und Hirnerkrankungen
Störungen der Proteinlevels im Gehirn sind eine wesentliche Ursache für Hirnerkrankungen wie der Huntington-Krankheit oder dem Fragile-X-Syndrom. Obwohl die Forschung hier noch am Anfang steht, wissen wir, dass eine gestörte Zusammensetzung von Proteinen in den Neuronen zu schwerwiegenden Krankheiten führen kann.
Die Bedeutung der Proteinsynthese in den Neuronen
Die Proteinsynthese in den Neuronen, und damit die Grundlage für Hirnprozesse wie Lernen und Erinnern, erschien somit rätselhaft. Schumans Forschung spielte eine Schlüsselrolle bei der Lösung dieses Rätsels. In einer bahnbrechenden Studie zeigte sie, dass in Synapsen auch dann noch Proteine produziert werden, wenn die Synapsen physisch von ihrem Zellkörper getrennt wurden. Diese Erkenntnis war aufsehenerregend, da die hierfür nötigen Proteine nicht im Zellkörper, sondern lokal an den Synapsen hergestellt worden sein mussten - ein klarer Widerspruch zum Lehrbuchwissen der Hirnforschung.
Die Auswirkungen von Schumans Entdeckung
Schumans Entdeckung kam einer Revolution in der Hirnforschung gleich. In der Folge trieb Schuman diese Revolution sogar noch weiter. Bezogen sich ihre Erkenntnisse bis dahin nur auf einige besonders wichtige Proteine, konnten sie und ihr Team aufzeigen, dass tausende verschiedene Arten von Proteinen an den Synapsen erzeugt werden können.
Die medizinische Bedeutung von Schumans Forschung
Schumans Durchbruch in der Grundlagenforschung könnte zukünftig auch medizinisch entscheidend sein. Es gibt zunehmend Hinweise, dass viele Hirnkrankheiten letztlich Erkrankungen der Synapsen sind. Beispiele sind das Fragile-X-Syndrom, die Huntington-Krankheit oder das Rett-Syndrom. Allesamt Krankheiten, die mit verminderter kognitiver Leistungsfähigkeit oder deren Verlust, mit Lernschwierigkeiten und verzögerter sprachlicher Entwicklung einhergehen. Mit den Mitteln des Körber-Preises möchte Schuman nun die bei diesen Erkrankungen auftretenden Veränderungen der Synapsen untersuchen. Im Idealfall wird diese Arbeit nicht nur die Forschung voranbringen, sondern auch die Grundlage für neue Heilverfahren auf molekularer Ebene bereiten. Wenn wir erfolgreich sind, könnte den Betroffenen von Hirnkrankheiten in Zukunft besser geholfen werden.
Proteine und die Entwicklung des Gehirns
Die Rolle von MEIS2 bei der Bildung hemmender Neuronen
Die Entwicklung des Gehirns ist ein äußerst komplexer Prozess, der zahlreiche aufeinander abgestimmte Schritte umfasst. Entscheidend ist dabei das zielgenaue Aktivieren bestimmter Gene. Ein Team um Christian Mayer vom Max-Planck-Institut für biologische Intelligenz entschlüsselte hierbei nun eine entscheidende Funktion des Proteins MEIS2: Es aktiviert Gene, die zur Bildung hemmender Projektionsneurone notwendig sind. Diese Nervenzellen sind für die Bewegungskontrolle und Entscheidungsfindung unerlässlich. Außerdem wurde gezeigt, dass eine MEIS2-Mutation, die bei Patienten mit schweren geistigen Behinderungen bekannt ist, diese Prozesse stört.
Die Funktion von MEIS2 bei der Genaktivierung
MEIS2 unterstützt die zelluläre Maschinerie dabei, die Gene zu aktivieren, die für die Verwandlung einer Vorläuferzelle zu einem Projektionsneuron erforderlich sind. Um diese Verwandlung zu ermöglichen, arbeitet MEIS2 mit einem anderen Protein zusammen, das als DLX5 bekannt ist. Fehlt MEIS2 oder funktioniert nicht zuverlässig, dann wird die Entwicklung von Projektionsneuronen gestoppt und aus einem größeren Teil der Vorläuferzellen entsteht stattdessen Interneuronen.
Die Bedeutung der MEIS2-Funktion
Die Bedeutung dieses Regelprozesses wird durch Berichte über eine MEIS2-Variante unterstrichen, die bei Patienten mit geistigen Behinderungen und einer verzögerten Entwicklung dokumentiert wurde. Aufgrund einer kleinen Veränderung im MEIS2-Gen wird ein leicht abweichendes Protein produziert. Das Team um Christian Mayer hat diese MEIS2-Variante in ihren Experimenten getestet und festgestellt, dass hier die für die Bildung von Projektionsneuronen benötigten Gene nicht aktiviert werden. Dass diese MEIS2-Variante die Gene nicht aktivieren kann, die für die Bildung von Projektionsneuronen entscheidend sind, könnte zu den neurologischen Entwicklungsstörungen beitragen, die bei Patienten mit Mutationen im Gen dieses Proteins beobachtet werden.
Der Mechanismus der MEIS2-Genaktivierung
Fasziniert von dieser Entdeckung, widmeten sich die Forscher*innen dem Mechanismus, durch den MEIS2 die Gene aktiviert, die für die Projektionsneurone benötigten werden. Patienten mit MEIS2-Mutationen zeigen sehr unterschiedliche Auswirkungen, wie zum Beispiel Unregelmäßigkeiten bei den Zehen, gestörte Lungen- und Gehirnentwicklung oder auch geistige Behinderungen. Auf den ersten Blick haben diese Symptome nichts miteinander zu tun. Dies zeigt, wie wichtig es ist, zu verstehen, dass Gene oft sehr unterschiedliche Aufgaben in verschiedenen Teilen des Körpers haben.
Enhancer und die Genregulation
Sogenannte Enhancer fungieren als Dolmetscher für Proteinsignale in der Zelle. Wenn MEIS2 und DLX5 zusammenkommen, werden bestimmte Enhancer aktiviert. Diese spezielle Gruppe von Enhancern aktiviert wiederum Gene für Projektionsneuronen im Gehirn. In anderen Teilen des Körpers interagiert MEIS2 mit anderen Proteinen, was zur Aktivierung anderer Gruppen von Enhancern führt.
Die Rolle von CAP1 bei der Hirnentwicklung
Damit das Gehirn arbeiten kann, müssen sich seine Nervenzellen miteinander verschalteten. Für die Vernetzung von Nervenzellen sind ihre langgestreckten Fortsätze wichtig, die so genannten Axone. Wachstumskegel an den Enden der auswachsenden Axone suchen die Umgebung nach Signalen ab. Diese Signale wirken entweder anziehend oder abstoßend. Für das Aufspüren dieser Signalmoleküle bilden Wachstumskegel mikroskopisch kleine, dynamische Zellfortsätze aus. Diese Fortsätze enthalten das Gerüstmolekül Aktin in hoher Konzentration. Aktin-Moleküle lagern sich nämlich zu langgestreckten Filamenten zusammen, die das Gerüst dieser Zellfortsätze bilden. In den Wachstumskegeln findet man daher nicht nur Aktin, sondern auch Aktin-Regulatoren wie das Protein CAP1 in großer Menge.
Die Funktion von CAP1 bei der Ausbildung von Zellfortsätzen
Die Ergebnisse zeigen, dass CAP1 die Ausbildung der Zellfortsätze und somit die Funktion der Wachstumskegel kontrolliert. Experimente an Versuchstieren erbrachten darüber hinaus, dass sich das wachsende Gehirn nicht normal entwickelt, wenn CAP1 fehlt. Alles in allem haben die Untersuchungen erwiesen, dass CAP1 die Aktingerüste in Wachstumskegeln kontrolliert.
Das Proteom der Synapsen
Die Vielfalt synaptischer Proteine
Synapsen bestehen aus Tausenden von Proteinen, von denen jedes eine einzigartige Rolle in der Gehirnfunktion spielt. Die Synapsen des Gehirns haben unterschiedliche Funktionen - von schrittmacherähnlicher Aktivität zur Steuerung des Hirnrhythmus bis hin zu pulsierenden Eigenschaften - und setzen verschiedene Chemikalien, "Neurotransmitter" und Modulatoren, frei.
Die Identifizierung einzigartiger synaptischer Proteine
Um die Frage zu beantworten, welche spezifischen Proteome die verschiedenen Arten von Synapsen definieren, isolierte das Schuman-Team zunächst Synapsen aus verschiedenen Arten von Nervenzellen in unterschiedlichen Hirnregionen. Dazu verwendeten sie genetisch veränderte Mäuse. Diese waren mit fluoreszierenden Markierungen versehen, so dass die Synapsen isoliert und gereinigt werden konnten. Mit Hilfe der quantitativen Massenspektrometrie, einer Methode zur Identifizierung und Quantifizierung der Konzentration einzelner Proteine, analysierten van Oostrum et al. Schlussendlich identifizierte das Schuman-Team mehr als 1.800 einzigartige Proteine, die sich an den Synapsentypen orientieren, und entdeckte damit eine erstaunliche Vielfalt von Molekülen, die den synaptischen Verbindungen zugrunde liegen.
Die Bedeutung der synaptischen Proteomforschung
Dies ist ein bedeutender Fortschritt in unserem Verständnis der synaptischen Vielfalt. Die Forscher entdeckten gemeinsame synaptische Proteinmodule, die in den meisten Synapsen vorkommen, aber auch spezifische "proteomische Hotspots", die die spezifische Funktion der Synapsen bestimmen. So wurde beispielsweise in einer Klasse von Synapsen, die den Neurotransmitter Dopamin freisetzen, ein spezifischer Mangel an einem Molekül festgestellt, das den Zellen hilft, mit oxidativem Stress fertig zu werden. Diese Ergebnisse liefern nicht nur wertvolle Einblicke in die grundlegenden Prinzipien der Gehirnfunktion, sondern eröffnen auch neue Wege für die Forschung und mögliche Therapien beim Menschen.