Rätselhaftes Vergessen: Fortschritte und Herausforderungen in der Alzheimer-Forschung

Einführung

Demenz, ein Oberbegriff für Erkrankungen, die mit dem Verlust geistiger Funktionen wie Denken, Erinnern und Orientierung einhergehen, stellt eine wachsende Herausforderung für die Gesellschaft dar. Morbus Alzheimer ist mit etwa 60 Prozent die häufigste Ursache von Demenz. Angesichts der steigenden Lebenserwartung und der damit einhergehenden Zunahme älterer Menschen wird die Zahl der Alzheimer-Erkrankungen in den kommenden Jahren voraussichtlich weiter steigen. In Deutschland sind laut der Deutschen Alzheimergesellschaft etwa 1,6 Millionen Menschen von einer Demenzerkrankung betroffen. Die Alzheimer-Forschung steht vor der Aufgabe, die komplexen Mechanismen dieser Krankheit zu entschlüsseln und wirksame Therapien zu entwickeln.

Was ist normale Vergesslichkeit und wann sollte man einen Arzt aufsuchen?

Mit zunehmendem Alter treten häufiger Gedächtnisprobleme auf. Aber wann ist Vergesslichkeit krankhaft? Ausgeprägte Vergesslichkeit mit Beeinträchtigung des Alltagslebens, Orientierungsprobleme in vertrauter Umgebung oder Verhaltensauffälligkeiten sind kein normales Altersphänomen, sondern Anlass zu einem Besuch beim Arzt. Fachleute können dann klären, ob die geistige Leistungskraft eines Menschen seinem Alter und seinen früheren Fähigkeiten entspricht oder ob die Vergesslichkeit auf eine Demenz hindeutet. Die Diagnose dieser Erkrankung, die Lebenszeit und Lebensqualität reduziert, sollte sorgfältig und präzise gestellt werden.

Diagnose von Alzheimer

Neben der Erhebung der Krankheitsgeschichte, laborchemischen Untersuchungen (inclusive einer Analyse des Nervenwassers) und bildgebenden Verfahren (CCT, cMRT, PET, SPECT) ist die ausführliche neuropsychologische Diagnostik von zentraler Bedeutung.

Alois Alzheimer und die Entdeckung der Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit wurde 1906 zum ersten Mal von Alois Alzheimer öffentlich beschrieben. Er entdeckte bei der Autopsie des Gehirns seiner Patientin Auguste D. eigenartige Veränderungen, die er als Plaques und Neurofibrillenbündel bezeichnete. Er erkannte darin die Ursache für die Gedächtnisprobleme seiner Patientin. Heute, mehr als 100 Jahre später, verfügen wir über ein sehr viel detaillierteres Wissen - und doch besitzen die Erkenntnisse von Alzheimer immer noch Gültigkeit. Die Akte Auguste D. ist der erste überlieferte Bericht, in dem anklingt, wie es der Patientin geht.

Der Fall Auguste D.

Auguste D. war Kanzlistenfrau (Schreibkraft in einer Kanzlei). Sie galt als „sehr fleißig und ordentlich“. Zusammen mit ihrem Mann lebte sie in Frankfurt. Mit 51 Jahren traten bei ihr Gedächtnisprobleme und Verhaltensänderungen auf. 1901 wurde sie von ihrem Mann in die Anstalt für „Irre und Epileptische“ in Frankfurt eingeliefert wegen Wahnvorstellungen, Eifersucht und „zwecklosem Herumwirtschaften“. Alzheimer wird ihr behandelnder Psychiater und er protokolliert sehr sorgfältig die Gespräche mit seiner Patientin. Auguste D. weist schwerwiegende Gedächtnisstörungen auf. Alzheimer kannte die Symptome von manchen seiner älteren Patientinnen und Patienten - zum ersten Mal erlebt er diese jedoch bei einer so jungen Frau. Das Alter kann also nicht der Grund sein. Er vermutet einen krankhaften Prozess - sein Interesse ist geweckt. Nach dem Tod von Auguste D. untersucht er ihr Gehirn und entdeckt Plaques und Neurofibrillen. In einer Vorlesung bezeichnet er beides als Auslöser für die Gedächtnisprobleme. 1910 wird die Krankheit nach Alzheimer benannt.

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Auguste D. wurde am 16. Mai 1850 in Kassel geboren und starb am 8. April 1906 in Frankfurt.

Erste Eindrücke von Auguste D.

Wie wirkt sich die Gedächtnisstörung bei Auguste D. aus? Auguste D. war Kanzlistenfrau, sehr fleißig und ordentlich. Sie lebte zusammen mit ihrem Mann in Frankfurt. Wie hat sich der zunehmende Gedächtnisverlust im Alltag von Auguste D. ausgewirkt? Wie erlebte ihr Mann, Karl D., die Veränderungen seiner Frau? Um die Jahrhundertwende wurden in den „Irrenanstalten“ Zwangsmaßnahmen angewendet, um die Kranken zu behandeln. Was brauchen Menschen mit Demenz, um ein würdiges Leben zu haben? Aufnahme von Auguste D., aufgenommen im Februar 1902, wenige Monate nach ihrer Einweisung in die „Anstalt für Irre und Epileptische“ in Frankfurt.

Gesprächsdialog mit Auguste D.

„Wie heißen Sie?“ - „Auguste.“ - „Familienname?“ - „Auguste.“ - „Wie heißt Ihr Mann?“ - „Ich glaube, Auguste.“ Der Dialog schreibt Medizingeschichte. Auguste wird 1901 von ihrem Mann verwirrt und orientierungslos in die Anstalt gebracht, sie ist erst 51 Jahre alt. Sonst ist sie gesund, ein psychisches Trauma ist nicht erkennbar. Der Gedächtnisverlust gibt den Ärzten Rätsel auf. Alzheimer dokumentiert seine Gespräche und Beobachtungen auf 31 Seiten.

Aktuelle Herausforderungen und Rückschläge in der Alzheimer-Forschung

Alzheimer ist mit über weltweit 30 Millionen Betroffenen die Hauptursache für Demenz. Das jüngste Scheitern einer Studie stellt die bisherigen Theorien zur Entstehung von Alzheimer infrage. Ein Impfstoff namens „Aducanumab“ sollte in diesem Jahr der große Heilsbringer werden. Eine „Spritze“ gegen das Vergessen. Fast vier Jahre lang haben Wissenschaftler und Mediziner auf der ganzen Welt den Wirkstoff an über 3200 Patienten getestet. Im Frühjahr dann die erschreckende Nachricht: Die ersten Testergebnisse sind nicht gut genug, die Studie wird abgebrochen. Ein Raunen geht durch die Reihen der Alzheimerforscher. Es ist zwar nur eine von vielen gescheiterten Studien - aber vielleicht die vielversprechendste.

Wie die neue 3sat-Dokumentation "Rätselhaftes Vergessen - neue Hoffnung bei Alzheimer" herausarbeitet, müssen nun bisher als gefestigt geltende Annahmen zu den Hintergründen der neuen Volkskrankheit des 21. Jahrhunderts überdacht werden.

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Sind die Forscher auf der falschen Spur?

Und jetzt? Sind die Forscher vielleicht jahrelang einer falschen Spur gefolgt? Sind vielleicht gar nicht die Eiweiß-Ablagerungen im Gehirn das Problem - sondern ein ganz anderer Faktor? 30 Jahre Forschung stehen auf dem Prüfstand. Doch gerade das Scheitern scheint neue Kräfte zu wecken: Immer neue Ansätze und Ideen machen die Runde.

Neue Ansätze und Ideen in der Alzheimer-Forschung

Wir erleben die Alzheimer-Forschung im Aufbruch - und Wissenschaftler, die unvermindert hartnäckig an der Lösung dieses Menschheitsproblems arbeiten. Seite an Seite mit denen, die betroffen sind. Mit Alzheimer-Patienten und deren Angehörigen, die sich im Dienst der Wissenschaft zur Verfügung stellen.

Die Rolle von Amyloid-Plaques

Um dies zu erreichen, wollen wir verstehen, wie es zu der pathologischen Ablagerung der kennzeichnenden Amyloid-Plaques im Alzheimer-Gehirn kommt. Unsere Hypothese ist, dass eine Blockade der Plaquebildung das Fortschreiten der Erkrankung unterbinden sollte und vielleicht sogar, bei rechtzeitigem Einschreiten, von vornherein verhindert. Die Amyloid- Plaques bestehen aus einem kleinen Eiweiß, dem Amyloid. Das Amyloid selbst wird offenbar aus einem sehr viel größeren Eiweiß herausgeschnitten, woraufhin es verklumpt, kleine Aggregate bildet und sich schließlich in den Plaques ansammelt. Die kleinen Aggregate und die Plaques selbst schädigen umliegende Nervenzellen so schwerwiegend, dass diese letztendlich absterben.

Noch während meiner Zeit als Assistant Professor an der Harvard-Universität in Boston machte ich bei der Untersuchung einfacher menschlicher Zellen die sehr überraschende Entdeckung, dass die Entstehung des Amyloids ein völlig normaler Vorgang ist. Denn er läuft bei uns allen vom Tag der Geburt an ständig ab. Leider tickt damit aber in uns eine Zeitbombe, die im hohen Alter, wenn genügend Amyloid akkumuliert ist, zu einer explosionsartigen Zunahme der Plaques und des Nervenzelltodes führt. Diese Tatsache lehrt, dass uns die Erkrankung in der Tat alle treffen kann und treffen wird - wenn wir nur alt genug werden.

Im Labor benutzen wir diese Entdeckung, um die genauen Mechanismen des Herausschneidens von Amyloid zu verstehen. Unser Ziel war es, die „scherenartigen“ Enzyme zu finden, welche das giftige Amyloid herausschneiden. Diese Scheren bezeichnen wir heute als „Sekretasen“. Es gibt für jeden der zwei Schnitte je eine typische Sekretase (die β-, und die γ-Sekretase), die wir detailliert auf ihre Funktionsweise untersucht haben. Wir fanden mit Hilfe der simplen Bäckerhefe heraus, dass die γ-Sekretase völlig überraschend aufgebaut ist. Sie ähnelt in ihrer Struktur, Bau- und Funktionsweise tatsächlich einer herkömmlichen Papierschere. Wir fanden zwei Schneiden, die sich auf je zwei verschiedenen Untereinheiten befinden und durch eine Schraube und eine Mutter zusammengehalten werden. Mit Hilfe einer modernen gentechnologischen Methode gelang es uns, gezielt die Schraube herauszudrehen. Dies hatte zur Folge, dass die beiden Schneiden auseinanderfielen und von der Zelle als Abfall erkannt und abgebaut wurden. Das Fehlen der aktiven γ-Sekretase hatte dann ganz massive Folgen für die Entstehung des giftigen Amyloids.

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Wir suchen nun mit Hilfe voll automatisierter Tests kleine chemische Verbindungen, welche das Zuschnappen der Scheren gezielt und selektiv verhindern. Gleichzeitig haben wir natürlich ein großes Interesse daran, herauszufinden, welche normalen Funktionen die Scheren in unserem Körper haben. Dies ist nicht nur von enormem akademischem Interesse, sondern spielt auch bei der Therapie eine höchst bedeutende Rolle, da wir ja keinesfalls essenzielle Funktionen im menschlichen Körper blockieren dürfen. Die biologische Funktion der Scheren haben wir in einfachen Modellsystemen untersucht. Hierzu haben wir kürzlich die Zebrafischtechnologie mit Hilfe des Leibnizpreises der DFG und der tatkräftigen Unterstützung der LMU eingeführt. Dieses System erlaubte es uns, nicht nur die normale Funktion der Schere zu identifizieren (in der Zelldifferenzierung), sondern auch Nebenwirkungen von Hemmstoffen - so genannten Inhibitoren - der Scheren zu beschreiben. Unser Modell eignet sich daher nun ganz hervorragend, um gezielt solche Medikamente zu finden, welche keine der unerwünschten Nebenwirkungen zeigen. Weiterhin sind wir dabei, den Fisch genetisch so zu manipulieren, dass er eine Alzheimer-Symptomatik inklusive Gedächtnisverlust zeigt (ein Fisch erinnert sich z. B. durchaus daran, in welcher der vier Ecken eines Aquariums er sein Futter bekommt). Das Genom dieses Fisches werden wir dann so verändern, dass jedes Gen einzeln verändert wird. Ziel ist es, künstliche Mutanten zu finden, bei denen die Alzheimer-Symptomatik entweder abgeschwächt ist oder verstärkt auftritt.

Unsere Arbeiten führen wir in lokalen (SFB 596 Molekulare Mechanismen der Alzheimer- Erkrankung), nationalen (DFG, Schwerpunkt Zellbiologie der Alzheimer-Erkrankung), europäischen (European Community Grants) und amerikanischen (American Health Assistance Foundation) Verbundsystemen durch.

Genetische Faktoren bei familiärer Alzheimer-Erkrankung

In einigen wenigen Fällen (maximal 1-5 %) tritt die Alzheimer Erkrankung in einer besonders aggressiven Form innerhalb einzelner Familien auf. Diese Krankheitsvariante ist pathologisch nicht zu unterscheiden von der großen Vielzahl der sporadischen Alzheimer Fälle, sie bricht allerdings sehr früh aus. Es sind Fälle bekannt in denen es im Alter von unter 30 Jahren zu einem vehementen Ausbruch der Alzheimer Erkrankung kam. Eine Häufung von schweren Alzheimer Fällen mit frühem Beginn in einzelnen Familien impliziert daher bereits, daß hier genetische Risikofaktoren vorliegen, die weitervererbt werden. Diese Risikofaktoren scheinen, wenn sie durch Mutationen entsprechend verändert sind, den Ablauf der Alzheimer Pathologie und speziell die Amyloidplaque Bildung dramatisch zu beschleunigen.

Im Folgenden sollen nun Alzheimer verursachende Mutationen in drei Genen beschrieben werden, und am Ende sollen jüngste Forschungsergebnisse dargestelltwerden, die zeigen daß die Inaktivierung von bestimmten Alzheimergenen zu einer massiven Reduktion der Amyloid Bildung führen. Die ersten Mutationen wurden im Gen des Amyloid Vorläufers selbst befunden. Diese Mutationen liegen nicht etwa verstreut über das gesamte ßAPP Molekül, sondern treten exakt an den Schnittstellen der drei Sekretasen auf. Letztendlich bewirken alle diese Mutationen ein und dasselbe: sie verursachen die Produktion eines minimal veränderten Amyloid Moleküls. Im Gegensatz zu dem 40 Bausteine (Aminosäuren) langen Aß, das wir alle ständig produzieren, wird durch die Mutationen die Bildung eines um nur zwei Bausteine verlängerten Aß Moleküls verstärkt (Abb. 4). Diese Variante hat die fatale Eigenschaft extrem rasch mit sich selbst zu aggregieren (Abb. 4).

Wesentlich häufigere Mutationen wurden in den beiden sehr ähnlichen Presenilingenen, (abgekürzt PS1 und PS2) gefunden. Alle bisher untersuchten Mutationen verursachen, genau wie die Mutationen im Amyloid Vorläufer, eine verstärkte Bildung des um zwei Aminosäuren verlängerten Amyloid Moleküls (Abb. 4). Damit kommt es auch hier wieder zur beschleunigten Bildung der Alzheimerpathologie, die dann bereits in der zweiten Lebensdekade auftreten kann. In der Natur treten damit Veränderungen in Genen auf, die ganz offensichtlich (wie im Falle des Vorläufer Gens) die Amyloid Bildung direkt beeinflussen. Die viel häufigeren Mutationen in den Presenilinen waren aber sehr schwer zu erklären. Was haben die Preseniline mit der Amyloid Bildung zu tun?

Die Rolle der γ-Sekretase

Die g-Sekretase wurde als Schlüsselenzym der Alzheimererkrankung über Jahrzehnte hinweg von unzähligen Labors in zum Teil sehr aufwändigen (aber dennoch erfolglosen) Experimenten gesucht. Wie immer lag der Schlüssel in einer denkbar einfachen Schlussfolgerung. Schauen wir uns noch einmal den Effekt den Effekt der Mutationen in den Presenilin Genen auf die Amyloidbildung an (Abb. 4). Weit über 100 verschiedene Mutationen verteilt über das gesamte Gen haben alle merkwürdiger Weise ein und denselben Effekt: Sie verschieben den Schnitt der g-Sekretase um exakt 2 Bausteine, so dass ein längeres, schneller aggregierendes Amyloid entsteht. Wie können nun diese Mutationen die g-Sekretase so tödlich beeinflussen? Um den Aufbau der g-Sekretase zu verstehen, sollten wir das Bild einer typischen Papierschere vor Augen haben (Abb. 2). Diese besteht aus zwei Klingen, die den eigentlichen Schneidevorgang durchführen. Die Klingen sind identisch mit den Presenilinen. Diese liegen immer in Form von zwei getrennten Teilen vor, von denen beide für den Schnittvorgang absolut notwendig sind. Die voneinander getrennten Klingen müssen aber auch zusammen gehalten werden. Hierfür werden in der Mechanik Schrauben und Muttern verwendet (Abb. 2). Genau das hat die Evolution „kopiert“. Zwei weitere Gene (bzw. deren Proteinprodukte) werden nämlich benötigt um die Schere aufzubauen und zusammen zu halten. Die Schraube wird dabei durch ein Protein namens Nicastrin und dzu halten. Die Schraube wird dabei durch ein Protein namens Nicastrin und die Mutter durch Pen-2 gebildet (Abb. 2). Unser heutiges Verständnis der g-Sekretase (und damit der Amyloid Bildung generell) wäre weit geringer, wenn die Natur nicht mit Hilfe der Alzheimer assoziierten Mutationen der Wissenschaft so direkt „geholfen“ hätte. Dies zeigt auch wie enorm wichtig die Humangenetik für das Verständnis menschlicher Erkrankung ist. Auch wenn nur sehr wenige Alzheimer Fälle durch genetisch vererbte Mutationen hervorgerufen werden, helfen uns diese jedoch enorm auch die unzählig vielen sporadischen Alzheimer Fälle zu verstehen. Presenilin wäre vermutlich heute noch immer nicht gefunden, wenn uns nicht die Erkenntnisse der Humangenetik zur Verfügung gestanden hätten.

Therapieansätze und Prävention

Die Alzheimerkrankheit ist bisher unheilbar. Es gibt trotz intensiver Forschung bislang kein Medikament, das den Verlust der Nervenzellen im Gehirn zuverlässig aufhalten kann. Trotzdem kann der Verlauf durch eine medikamentöse Behandlung moderat verzögert und die Symptome gelindert werden. Eine spezielle Impfung gegen die Erkrankung ist in den USA bereits zugelassen. Die zunächst vielversprechenden Ergebnisse werden nun leicht relativiert, da zwar in der Bildgebung Verbesserungen zu erkennen sind, es jedoch auch klinisch zu schweren Nebenwirkungen bei nur diskreter Linderung der Symptome gekommen ist. Begleitsymptome der Erkrankung wie Depression, Rückzugstendenzen, Schlafstörung, Verwirrungssymptome und Halluzinationen sollten in jedem Fall spezifisch behandelt werden. Um die Lebensqualität zusätzlich zu verbessern, stehen auch nicht-medikamentöse Ansätze wie Musik- und Kunsttherapie sowie Logopädie und Ergotherapie zur Verfügung.

Klares Ziel einer jeden Alzheimertherapie sollte es sein, die eigentliche Ursache zu bekämpfen. Diese ist sicherlich, wenn wir von der oben besprochenen Amyloidkaskade ausgehen, in der Aggregation des Amyloids zu suchen. Eine Reduktion der Amyloidbildung sollte die Gedächtnisleistung von Patienten stabilisieren. Diese könnte in der Tat der Fall sein, denn eine Vielzahl von Versuchen in Tiermodellen belegen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Verlust der Gedächtnisleistung und der Menge an aggregiertem Amyloid. Entfernt man nun z. B. mit Hilfe genetischer Tricks die Klingen der g-Sekretase (die Preseniline) oder Schraub…

Präventive Maßnahmen

• Gesunde Ernährung: Wichtig ist vor allem vitaminreiche Kost. Auch Fisch sollte jede Woche auf dem Speiseplan stehen.
• Viel Bewegung: Regelmäßige Bewegung hält nicht nur den Körper, sondern auch den Geist in Form.
• Geistige Aktivität: Lesen, das Erlernen und Sprechen von Fremdsprachen, kreative Aktivitäten oder auch das Lösen von Kreuzworträtseln halten geistig beweglich.
• Soziale Kontakte: Soziale Beziehungen halten den Kopf rege, sind gut für das Selbstwertgefühl und steigern die Lebenserwartung.
• Risikofaktoren vermeiden.

Sich geistig beweglich halten verringert das Alzheimer-Risiko.

Gesellschaftliche Verantwortung und Umgang mit Betroffenen

Wurden zu Alzheimers Zeit Betroffene als Irre weggesperrt, setzen die Experten heute auch auf die Gesellschaft. „Das Modell der Zukunft muss sein, dass die Menschen verstärkt solidarisch miteinander umgehen“, sagt Grimmer.

„Es geht nicht um reine Pflegekonzepte, sondern um gesamtgesellschaftliche Konzepte“, sagt Saxl. Nötig sei eine sorgende Gemeinschaft. „Das fängt an mit der älteren Dame, die dreimal am Tag zum Bäcker kommt und zehn Brötchen kauft.“ Dem Bankkunden, der hohe Summen abhebt. Der Seniorin, die im Supermarkt nicht bezahlt.

Was sonst mit Polizei ende, lasse sich lösen, wenn Verkäufer Bescheid wüssten. „Dazu gehört, dass jeder weiß, wie er mit Menschen mit Demenz umgehen muss, dass die Leute nicht weggucken und weglaufen.“ Oft sind es gerade die Betroffenen, die weggucken. Das Vergessen bringt Angst und Scham.

Auch Alzheimer sah an seiner Patientin Auguste Angst, Misstrauen, Ablehnung und Verzweiflung. In den Gesprächen mit ihm sagte sie: „Ich habe mich sozusagen verloren.“ Alzheimer sprach von der „Krankheit des Vergessens“. Erst nach seinem Tod wurde sie nach ihm benannt.

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