Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der die Myelinscheiden der Nervenzellen durch einen autoimmunologischen Prozess angegriffen werden. Die Diagnose und Verlaufskontrolle der MS stützen sich auf verschiedene klinische und apparative Untersuchungen, darunter die Liquordiagnostik. Das Reiber-Diagramm, auch Göttinger Quotientendiagramm genannt, ist ein wesentliches Hilfsmittel zur Interpretation von Liquorbefunden und spielt eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Differenzialdiagnose der MS.
Einführung in das Reiber-Diagramm
Das Reiber-Diagramm dient dazu,Entzündliche Erkrankung des Nervensystems auf der Basis der Immunglobulinkonzentration im Liquor nachzuweisen. Es ermöglicht die Beurteilung, welcher Anteil der Immunglobuline aus dem Blut in den Liquor gelangt bzw. im Nervensystem gebildet wird. Es berücksichtigt die Blut-Liquor-Schrankenfunktion und stellt die Zusammenhänge grafisch dar.
Grundlagen der Liquordiagnostik
Die Liquordiagnostik ist ein wichtiger Bestandteil bei der Abklärung neurologischer Erkrankungen. Bedingt durch die Physiologie des Liquors gibt es einen starken Zusammenhang der erhobenen proteinchemischen Parameter. Alle sich im Blut befindlichen Proteine gelangen durch molekülgrößenabhängige Diffusion auch in den Liquor. Für die Liquorkonzentration sind dabei der hydrodynamische Radius des Moleküls, die Konzentration im Serum und der Liquorfluss von Bedeutung. Die individuellen Unterschiede der Punktierten sind bezüglich des Liquorflusses und der Serumkonzentrationen so groß, dass isolierte Liquorwertangaben ohne Bezug auf die individuellen Blutwerte keinen Sinn machen. Das ist der Grund, warum für Parameter, die auch zu einem großen Anteil aus dem Blut stammen können, die Messungen der Werte aus gleichzeitig entnommenem Liquor und Serum mit anschließender Quotientenbildung notwendig ist. Zu den Hauptfragen der Liquoranalytik gehören die Fragen nach einer intrathekalen Immunglobulinproduktion, die definitionsgemäß einen entzündlichen Prozess im Zentralnervensystem (ZNS) nachweist. Bei den quantitativen Verfahren errechnet man, ob sich mehr Immunglobuline im Liquor befinden, als theoretisch durch Diffusion zu erwarten wäre, und geht in diesem Fall davon aus, dass sie dann im ZNS gebildet wurden. Dies erfolgt in Bezug auf den vom selben Patienten stammenden Albuminquotienten. Die einfachste aber unempfindlichste Auswertemethode vergleicht die Liquor/Serum-Quotienten (Q) von Albumin, Immunglobulin(Ig)G, IgA und IgM.
Die Bedeutung des Albumin-Quotienten
Albumin, das ausschließlich aus dem Blut stammt, dient als Referenzprotein für die Schrankenfunktion. Der Albumin-Quotient (QAlb = Albumin Liquor/ Albumin Serum) wird auf der Abszisse des Reiber-Diagramms aufgetragen und gibt Auskunft über die Integrität der Blut-Liquor-Schranke (BLS). Eine Erhöhung des Albumin-Quotienten deutet auf eine Störung der BLS hin, die beispielsweise durch Entzündungen, Infektionen oder traumatische Ereignisse verursacht sein kann. Da die obere Referenzbereichsgrenze für den Serum-/Liquor-Albumin-Quotienten altersabhängig ist, wird diese Grenze erst nach Eingabe des Alters berechnet und im Diagramm als senkrechte blaue Grenzlinie dargestellt. Punkte die rechts von dieser Linie zu liegen kommen zeigen ein Schrankenstörung an.
Die Immunglobulin-Quotienten
Auf der Ordinate des Reiber-Diagramms wird der Immunglobulin-Quotient (z.B. QIgG = IgG Liquor/ IgG Serum) aufgetragen. Bei intrathekaler Ig-Synthese ist der Quotient einer (oder mehrerer) Immunglobulin-Klassen gegenüber dem Albumin-Quotienten überproportional erhöht. Berechnet wird der sogenannte Index (z.B. IgG-Index = QIgG/QAlb). Die Darstellung der Quotienten im sog. Reiber-Schema erlaubt eine Abschätzung des Anteils der lokal synthetisierten Immunglobulin-Fraktion an der Liquor-Gesamtkonzentration der jeweiligen Immunglobulin-Klasse.
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Aufbau und Interpretation des Reiber-Diagramms
Im Reiber-Diagramm werden die Liquor-Serum-Quotienten für die Immunglobuline IgG, IgA und IgM dargestellt. Die nachfolgenden Immunglobulin-spezifischen Diagramme beinhalten 7 Linien. Die blaue Linie stellt die obere Grenze des Normbereiches der Albumin-/Immunglobulin-Quotienten dar. Die durchgezogene schwarze Linie beschreibt die untere Grenze des Referenzbereiches. Die vier gestrichelten Linen erlauben die Abschätzung des Ausmaßes (20, 40, 60 und 80 %) der intrathekalen Immunglobulinsynthese bezogen auf den Gesamt-Immunglobulingehalt.
Im Reiber-Diagramm kennzeichnet eine empirische Trennlinie, die einer Hyperbelfunktion entspricht, die Grenze zwischen reiner Schrankenstörung und Schrankenstörung mit lokaler Immunglobulin-Synthese. Aus dem Abstand zur Trennlinie kann der Anteil der intrathekal synthetisierten Fraktion am Liquor-Immunglobulin abgeschätzt werden. Eine intrathekale IgG-Synthese ist Leitbefund bei fast allen humoralen Immunreaktion im ZNS. Sie ist ein Indikator subakuter und chronischer ZNS-Entzündungen. Die zusätzliche Untersuchung der intrathekalen IgA- und IgM-Synthese ermöglicht eine Verbesserung der differentialdiagnostischen Spezifität der Untersuchung. Beispielsweise findet sich im Rahmen einer Neuroborreliose eine prädominante intrathekale IgM-Synthese. Eine intrathekale IgA-Prädominanz besteht unter anderem bei einer tuberkulösen Meningitis.
Bedeutung der Quotientenbildung
Die Ermittelung des Liquor/Serum-Quotienten dient hierbei der Eliminierung des Einflusses der Blutkonzentration auf die Liquorkonzentration. Die Quotientenbildung für Albumin (QAlb) und Immunglobuline (QIgG, QIgA, QIgM) normiert die von den jeweiligen Serumkonzentrationen abhängige Diffusion dieser Proteine in den Liquor und macht die gemessenen Liquorkonzentrationen unabhängig von den individuell variablen Serumkonzentrationen.
Anwendung des Reiber-Diagramms bei Multipler Sklerose
Bei der MS zeigt das Reiber-Diagramm typischerweise eine intrathekale IgG-Synthese an. Dies bedeutet, dass im Liquor mehr IgG vorhanden ist, als aufgrund der Diffusion aus dem Blut zu erwarten wäre. Die intrathekale IgG-Synthese ist ein wichtiger diagnostischer Marker für die MS und kann in den McDonald-Kriterien für die Diagnose berücksichtigt werden. Die Autoantikörper sind in der Regel polyspezifisch, richten sich u. a. gegen virale Antigene (MRZ = Masern, Röteln, Varizella-Zoster) und imponieren in der isoelektrischen Fokussierung als oligoklonale Banden (Abb. 1). Auch der Vergleich der Liquor-Serum-Quotienten für IgG und Albumin im sog. Reiber-Schema gibt Auskunft über das Vorliegen einer intrathekalen IgG-Synthese und/oder einer Schrankenstörung (de.wikipedia.org/wiki/Hansotto_Reiber).
Interpretation des Reiber-Diagramms bei MS
Eine intrathekale IgG-Synthese, die im Krankheitsverlauf persistiert, wird entweder rechnerisch im Quotientendiagramm oder mit deutlich höherer Empfindlichkeit durch liquorspezifische OKB (Typ-2- oder Typ-3-Muster) nachgewiesen. Es besteht eine 2- oder 3-fach positive MRZ-Reaktion (Parameter mit höchster Spezifität für MS, weniger sensitiv [ca. 63 % der Fälle] als OKB [> 90 %]) (12).
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Differenzialdiagnostische Bedeutung
Es ist wichtig zu beachten, dass eine intrathekale IgG-Synthese nicht spezifisch für die MS ist. Sie kann auch bei anderen entzündlichen Erkrankungen des ZNS auftreten, wie z.B. bei der Neuroborreliose, der Neurosyphilis oder der Autoimmunenzephalitis. Daher ist es wichtig, das Reiber-Diagramm im Zusammenhang mit anderen klinischen und apparativen Befunden zu interpretieren, um die richtige Diagnose zu stellen. Insbesondere bei fehlender oder nur transienter intrathekaler IgG-Synthese (Quotientendiagramm oder OKB) und/oder Zellzahl > 100/µl im akuten Schub muss Zweifel an der MS-Diagnose aufkommen und eine Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) oder Enzephalomyelitis mit Seropositivität für MOG-(Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-)IgG erwogen werden.
Grenzen des Reiber-Diagramms
Da niedrige lokale IgG-Fraktionen mit dem Quotientendiagramm nicht sicher nachgewiesen werden können, schließt ein negativer Befund eine lokale IgG-Synthese nicht aus. Bei einer artefiziellen Blutbeimengung nimmt die Sensitivität der OKBs ab. Isolierte OKBs im Liquor sind aber trotz einer artefiziellen Blutbeimengung als positiv zu werten.
Ergänzende Liquorbefunde bei MS
Neben dem Reiber-Diagramm werden bei der Liquordiagnostik der MS auch andere Parameter untersucht, wie z.B. die Zellzahl, die oligoklonalen Banden (OKB) und der MRZ-Index. Die OKB sind ein qualitativer Nachweis von intrathekal synthetisiertem IgG und gelten als hochsensitiver Marker für die MS. Der MRZ-Index gibt Auskunft über die intrathekale Antikörpersynthese gegen Masern, Röteln und Varizella-Zoster-Viren.
Die Rolle des Reiber-Diagramms in der modernen MS-Diagnostik
Das Reiber-Diagramm ist ein unverzichtbares Werkzeug in der modernen MS-Diagnostik. Es ermöglicht eine quantitative Beurteilung der intrathekalen Immunglobulinsynthese und liefert wichtige Informationen für die Differenzialdiagnose der MS. Die Berücksichtigung des Reiber-Diagramms in den McDonald-Kriterien hat die diagnostische Sicherheit der MS erhöht und ermöglicht eine frühere Diagnose und Therapieeinleitung.
Standardisierung und Qualitätssicherung
Um die Vergleichbarkeit von Liquorbefunden zu gewährleisten, ist eine Standardisierung der Liquordiagnostik unerlässlich. Dies umfasst die Verwendung von validierten Analysemethoden, die Einhaltung von Qualitätsstandards und die regelmäßige Teilnahme an Ringversuchen.
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Die Liquoranalytik besteht aus einem 3-teiligen Stufenprogramm (Tabelle 1). Angesichts der Zusammensetzung des zellarmen Liquors und der Besonderheiten der Liquorphysiologie sind mehrere die Präanalytik und Analytik sowie die Interpretation der Befunde betreffende Grundregeln zu beachten.
Präanalytische Faktoren
Der Liquor muss wegen einer rasch einsetzenden Zytolyse zeitnah (maximal binnen 2 Stunden nach der Lumbalpunktion) untersucht werden, um die Zellzahl zu ermitteln und die zytologischen Präparate anzufertigen. Liquor muss stets gemeinsam mit einer zeitnah zur Lumbalpunktion entnommenen Serumprobe untersucht werden, da die Proteinkonzentrationen im Liquor neben der Liquorflussgeschwindigkeit hauptsächlich von deren Blutkonzentrationen abhängen und deshalb das Serum zwingend als Bezugsgröße für die Liquorproteinanalytik herangezogen werden muss. Nach Plasmapherese oder Therapie mit hoch dosierten Immunglobulinen (IVIG) sollte eine Liquoranalyse frühestens nach 48 Stunden erfolgen, da sich das Fließgleichgewicht der Proteine zwischen Blut- und Liquorkompartiment verzögert adaptiert. Ansonsten werden unplausible Proteinbefunde erhoben.
Analytische Faktoren
Liquor und Serum (verdünnt) müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden, um methodischen Impräzisionen vorzubeugen.
Der integrierte Gesamtbefund
Die zusammenfassende Darstellung der erhobenen Einzelparameter in einem integrierten Gesamtbefund ist unerlässlich, um krankheitstypische Befundmuster sowie deren Plausibilität auf Anhieb zu erfassen. Der integrierte Gesamtbefund umfasst obligat Angaben zuder zellulären Beschaffenheit des Liquors (Zellzahl und Zytologie).den Liquor-/Serumquotienten von Albumin und den Immunglobulinen. QAlb reflektiert die individuelle BLS, da Albumin rein extrazerebral (in der Leber) produziert wird und somit die Albuminkonzentration im Liquor ausschließlich aus dem Blut stammt. Mit Bezug auf QAlb erlaubt die vergleichende Analyse der Liquor-/Serumquotienten für die Immunglobulinklassen eine quantitative Aussage darüber, ob sich mehr IgG, IgA oder IgM im Kompartiment Liquor befindet, als dies theoretisch durch reine Diffusion zu erwarten wäre. Ist dies der Fall, liegt eine intrathekale Ig-Produktion vor, die einen entzündlichen Prozess im ZNS nachweist und je nach Befundmuster dessen nähere Eingrenzung ermöglicht (Tabelle 2) (2).der Relation der Immunglobulin-Quotienten zum Albumin-Quotienten anhand von Quotendiagrammen, die von Reiber und Felgenhauer etabliert wurden und einer empirisch und theoretisch fundierten Hyperbelfunktion folgen (3, 4). Die Quotientendiagramme für IgG, IgA, IgM werden, sortiert nach der Radiusgröße der Proteine (IgG < IgA < IgM), grafisch untereinander wiedergegeben, was neben der Erkennung krankheitstypischer Muster dem Labor auch die Überprüfung der Befundplausibilität gestattet.
Interpretation und Befundübermittlung
Ziel diagnostischer Maßnahmen ist in erster Linie, den behandelnden Arzt in die Lage zu versetzen, richtige therapeutische Entscheidungen für seine Patienten zu treffen. Dabei kommt der Befundübermittlung bei komplizierten Sachverhalten eine maßgebliche Rolle zu. Für die Labordiagnostik gilt dies gleichermaßen und ist letztendlich vom untersuchten Material, der Fragestellung und dem inneren Zusammenhang der untersuchten Parameter abhängig. Eine Interpretation sollte dem klinischen Kollegen die wesentlichen Hauptaussagen eindeutig mitteilen. Dies könnten z. B. bakterielle Infektion, chronische Entzündung, intrathekale Antikörperproduktion, ältere Blutung, pathologische Demenz/Destruktionsmarker usw.