Die Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis) ist ein wichtiges diagnostisches Instrument zur Beurteilung neurologischer Erkrankungen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Bedeutung der Liquordiagnostik, insbesondere im Zusammenhang mit rheumatologischen Erkrankungen.
Einführung
Der Liquor cerebrospinalis umgibt und schützt Gehirn und Rückenmark. Die Analyse des Liquors ermöglicht es, krankhafte Veränderungen im Nervensystem zu erkennen. Diese Methode hat sich stetig weiterentwickelt, wodurch Komplikationen extrem selten geworden sind. Die Liquordiagnostik spielt eine entscheidende Rolle bei der Diagnose und Überwachung verschiedener neurologischer Erkrankungen.
Anatomie und Physiologie des Liquors
Das Gehirn und das Rückenmark sind von Liquor cerebrospinalis umgeben, der in den Ventrikeln (Hirnkammern) produziert wird und normalerweise frei um das Gehirn und entlang des Rückenmarks fließt. Täglich werden etwa 500 ml Liquor gebildet, wobei ein gesunder Erwachsener eine ständige Liquormenge von etwa 150 ml besitzt. Liquorproduktion und -resorption stehen normalerweise im Gleichgewicht.
Hydrozephalus: Eine Störung des Liquorflusses
Ein Hydrozephalus, oft auch als „Wasserkopf“ bezeichnet, ist eine Erkrankung, bei der sich übermäßig viel Liquor im Schädelinneren ansammelt. Die Hauptursache ist eine Störung in der Zirkulation des Liquors im Gehirn, die angeboren oder im Laufe des Lebens erworben sein kann.
Ursachen des Hydrozephalus
Spezifische Gründe für einen Hydrozephalus können sein:
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- Infektionen wie Meningitis oder Enzephalitis
- Blutungen im Gehirn
- Tumore im Gehirn oder Rückenmark
- Kopfverletzungen
- Angeborene Fehlbildungen
- Spinale Zysten
Arten von Hydrozephalus
- Kommunizierender Hydrozephalus: Der Liquorfluss zwischen den Hirnkammern und dem Subarachnoidalraum ist nicht blockiert. Das Problem liegt meist in der unzureichenden Aufnahme des Liquors.
- Normaldruckhydrozephalus (NPH): Der Druck im Schädelinneren ist normal. Hauptsymptome sind Gangunsicherheit, Gedächtnisstörungen oder Inkontinenz.
- Nichtkommunizierender Hydrozephalus: Der Liquorfluss ist zwischen den Hirnkammern durch eine Blockade oder Verengung gestört.
- Hydrocephalus e vacuo: Die Folgen einer Hirnatrophie, also der Abnahme des Hirnvolumens.
Diagnose des Hydrozephalus
Zum Erkennen eines Hydrozephalus sind eine sorgfältige medizinische Untersuchung und spezifische bildgebende Verfahren erforderlich:
- Magnetresonanztomografie (MRT): Bietet detaillierte Bilder des Gehirns.
- Lumbalpunktion (LP): Entnahme einer kleinen Menge Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit, um den Liquordruck zu messen und den Liquor auf Anomalien zu untersuchen.
Therapie des Hydrozephalus
Die notfallmäßige Therapie des akuten Hydrozephalus ist die Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Eine endoskopisch durchgeführte Ventrikulostomie kommt zum Einsatz, wenn der Liquorfluss durch einen Tumor oder eine Engstelle des Abflussweges gestört ist. Ein Liquorshunt umfasst einen Katheter, der in eine Hirnkammer eingelegt wird, Ventile und einen Katheter, der den Liquor vom Ventil ableitet. Programmierbare Ventile steuern den Liquorabfluss, um Über- oder Unterdrainage zu verhindern. Einige Kinder können endoskopisch operiert werden, um Engpässe im Liquorsystem zu weiten und einen natürlichen Abfluss zu gewährleisten.
Die Liquoranalytik: Ein Stufenprogramm
Die Liquoranalytik besteht aus einem dreiteiligen Stufenprogramm:
- Präanalytik: Der Liquor muss zeitnah untersucht werden, um die Zellzahl zu ermitteln und die zytologischen Präparate anzufertigen. Eine zeitnah zur Lumbalpunktion entnommene Serumprobe muss stets gemeinsam mit dem Liquor untersucht werden.
- Analytik:
- Zellprofil: Die Differenzialzytologie sollte uneingeschränkt bei jeder Punktion unabhängig von der Gesamtzellzahl durchgeführt werden.
- Laktat und Glukose: Die Bestimmung des Liquorlaktats ist gegenüber der Bestimmung der Liquorglukose vorteilhaft.
- Proteinprofil: Liquor und Serum müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden.
- Interpretation: Die zusammenfassende Darstellung der erhobenen Einzelparameter in einem integrierten Gesamtbefund ist unerlässlich.
Präanalytische Aspekte
Der Liquor muss wegen einer rasch einsetzenden Zytolyse zeitnah (maximal binnen 2 Stunden nach der Lumbalpunktion) untersucht werden, um die Zellzahl zu ermitteln und die zytologischen Präparate anzufertigen. Liquor muss stets gemeinsam mit einer zeitnah zur Lumbalpunktion entnommenen Serumprobe untersucht werden, da die Proteinkonzentrationen im Liquor neben der Liquorflussgeschwindigkeit hauptsächlich von deren Blutkonzentrationen abhängen und deshalb das Serum zwingend als Bezugsgröße für die Liquorproteinanalytik herangezogen werden muss. Nach Plasmapherese oder Therapie mit hoch dosierten Immunglobulinen (IVIG) sollte eine Liquoranalyse frühestens nach 48 Stunden erfolgen, da sich das Fließgleichwicht der Proteine zwischen Blut- und Liquorkompartiment verzögert adaptiert. Ansonsten werden unplausible Proteinbefunde erhoben.
Analytische Aspekte
Zellprofil: Automaten zur Zellzählung und -differenzierung sollten wegen unzuverlässiger Befunde vermieden werden. Die Differenzialzytologie sollte uneingeschränkt bei jeder Punktion unabhängig von der Gesamtzellzahl durchgeführt werden. Eine Zellvermehrung ≥ 5/µl kommt vor bei ZNS-Entzündungen, aber auch bei Tumorinfiltration der Meningen sowie als Reizreaktion nach Traumen, intrazerebralen und subarachnoidalen Blutungen, intrathekaler Applikation von Medikamenten (z. B. Zytostatika) oder nach wiederholter Lumbalpunktion und Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Das normale Zellbild besteht aus mononukleären Zellen mit deutlichem Überwiegen von Lymphozyten gegenüber Monozyten. Laktat und Glukose: Die Bestimmung des Liquorlaktats ist - da auch ohne Kenntnis des korrespondierenden Serumwertes diagnostisch relevant - gegenüber der Bestimmung der Liquorglukose, die stets in Bezug zur Serumglukose beurteilt werden muss (normal: Liquor-/Serumquotient > 0,5), vorteilhaft. Zu einem Anstieg des Liquorlaktats kommt es insbesondere bei Infektionen durch Bakterien und Mycobakterium tuberculosis sowie auch bei Meningeosis carcinomatosa. Proteinprofil: Liquor und Serum (verdünnt) müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden, um methodischen Impräzisionen vorzubeugen. Für die Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (BLS) und einer möglichen intrathekalen Produktion von Immunglobulinen müssen für Albumin (Referenzprotein für die BLS) und Immunglobuline die Liquor-/Serumkonzentrationsquotienten berechnet werden. Die Quotientenbildung für Albumin (QAlb) und Immunglobuline (QIgG, QIgA, QIgM) normiert die von den jeweiligen Serumkonzentrationen abhängige Diffusion dieser Proteine in den Liquor und macht die gemessenen Liquorkonzentrationen unabhängig von den individuell variablen Serumkonzentrationen. Die zusammenfassende Darstellung der erhobenen Einzelparameter in einem integrierten Gesamtbefund ist unerlässlich, um krankheitstypische Befundmuster sowie deren Plausibilität auf Anhieb zu erfassen.
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Integrierter Gesamtbefund
Der integrierte Gesamtbefund umfasst obligat Angaben zu:
- der zellulären Beschaffenheit des Liquors (Zellzahl und Zytologie).
- den Liquor-/Serumquotienten von Albumin und den Immunglobulinen.
- der Relation der Immunglobulin-Quotienten zum Albumin-Quotienten anhand von Quotendiagrammen.
- oligoklonalen IgG-Banden (OKB).
Fakultativ und je nach klinischer Fragestellung können im integrierten Gesamtbefund Angaben zum Liquorlaktat, zur Glukosekonzentration in Liquor und Serum oder Spezialparameter wie erregerspezifische Antikörperindizes (AI) und Demenzmarker ergänzt werden.
Spezialanalytik
- Demenzmarker: Gegenwärtig sind die Biomarker Amlyoid-β1-42 (Aβ1-42), Amlyoid-β1-40 (Aβ1-40), Gesamt-Tau und Phospho-Tau-181 (pTau) sowie 14-3-3-Protein und der PrPSc-Aggregationsassay klinisch validiert und etabliert.
- Erregerdiagnostik bei Infektionen des ZNS: Erregerspezifische Antikörperindizes (AI) ermöglichen den diagnostisch bedeutsamen Nachweis einer intrathekalen Synthese von IgG-Antikörpern mit Spezifität für diverse Erregerantigene.
Klinische Bedeutung der Liquordiagnostik
Die Liquordiagnostik ist von Bedeutung bei der Diagnose einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen:
- Multiple Sklerose (MS): Eine intrathekale IgG-Synthese kann als kardinaler Befund gemäß den aktuellen Diagnosekriterien herangezogen werden.
- Autoimmunenzephalitis: Die Diagnose wird durch den Nachweis antineuronaler Antikörper in Serum und Liquor gesichert.
- Bakterielle und virale Infektionen: Die Liquoranalyse ist essenziell zur Differenzierung einer bakteriellen versus nichtbakteriellen Meningitis und zur Identifikation des auslösenden Erregers.
Multiple Sklerose
Die Multiple Sklerose, die häufigste entzündliche Erkrankung des ZNS bei jungen Erwachsenen, wird häufig durch Sehstörungen (Sehnervenentzündung, Doppelbilder) sowie sensible und/oder motorische Störungen symptomatisch. Der Verlauf ist mehrheitlich zunächst relapsierend, später oft chronisch progredient. Stellenwert Liquoranalyse: essenzieller diagnostischer Baustein. Eine intrathekale IgG-Synthese kann als kardinaler Befund gemäß den aktuellen Diagnosekriterien zum diagnostisch geforderten Nachweis der zeitlichen Dissemination des Entzündungsprozesses herangezogen werden, sofern in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) die Kriterien für die ebenfalls nachzuweisende örtliche Dissemination (≥ 1 krankheitstypische T2-Läsionen in mindestens 2 MS-typischen Regionen) erfüllt sind, jedoch keine aktiven (Kontrastmittel anreichernden) Läsionen als Korrelat einer zeitlich versetzten und damit chronischen Evolution der Entzündung vorhanden sind. Typisches Befundmuster: Es liegt eine leichte Zellzahlerhöhung (maximal bis 50/µl) mit wenigen transformierten Lymphozyten und Plasmazellen vor. Eine intrathekale IgG-Synthese, die im Krankheitsverlauf persistiert, wird entweder rechnerisch im Quotientendiagramm oder mit deutlich höherer Empfindlichkeit durch liquorspezifische OKB (Typ-2- oder Typ-3-Muster) nachgewiesen. Es besteht eine 2- oder 3-fach positive MRZ-Reaktion (Parameter mit höchster Spezifität für MS, weniger sensitiv [ca. 63 % der Fälle] als OKB [> 90 %]) (12). Wichtig zu beachten: Insbesondere bei fehlender oder nur transienter intrathekaler IgG-Synthese (Quotientendiagramm oder OKB) und/oder Zellzahl > 100/µl im akuten Schub muss Zweifel an der MS-Diagnose aufkommen und eine Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) oder Enzephalomyelitis mit Seropositivität für MOG-(Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-)IgG erwogen werden. Beide Erkrankungen sind antikörpervermittelte Entitäten, die mit der MS klinisch sowie auch radiologisch überlappen können und dominant die Sehnerven, das Myelon und den Hirnstamm betreffen. Sie unterscheiden sich jedoch hinsichtlich Prognose und Immuntherapie von der MS (14, 15).
Autoimmunenzephalitis
Autoimmunenzephalitiden betreffen jährlich etwa eine von 100 000 Personen. Typische Biomarker sind bei einem Großteil der Patienten distinkte IgG-Autoantikörper in Serum und/oder Liquor; Unterteilung in mehrheitlich paraneoplastische Syndrome mit Nachweis von klassischen onkoneuralen Antikörpern (Spezifität für intrazelluläre Antigene wie anti-Hu, -Yo, -Ri; prognostisch ungünstig, schlechtes Ansprechen auf Immuntherapie) und Syndrome, die nicht oder deutlich seltener in Assoziation mit Malignomen vorkommen und mit dem serologischen Nachweis von Antikörpern mit Spezifität für Oberflächenantigene einhergehen (z. B. NMDA-Rezeptor, LGI1-Protein, CASPR2-Protein; GABAB-Rezeptor, AMPA-Rezeptor; häufiger, prognostisch günstiger, oft gutes Ansprechen auf Immuntherapie). Prototypen sind: NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, eine altersunabhängig fast ausschließlich Mädchen und Frauen betreffende Erkrankung, die sich mit einem neuropsychiatrischen Symptomspektrum (Verhaltensauffälligkeit, Psychose, Anfälle, Bewegungsstörung) manifestiert und zu langer Intensivpflichtigkeit führen kann, jedoch bei frühzeitiger Immuntherapie und ggf. Tumortherapie (in 30-40 % Ovarialteratome) eine günstige Langzeitprognose aufweist; LGI1-Enzephalitis, eine insbesondere Männer im mittleren oder höheren Lebensalter betreffende Erkrankung, zu deren Kernmerkmalen eine rasch einsetzende Störung des Kurzzeitgedächtnisses und der Orientierung sowie außerdem fokale und generalisierte Anfälle gehören (16, 17). Diagnose und Stellenwert Liquoranalyse: Die Diagnose wird durch den Nachweis antineuronaler Antikörper in Serum und Liquor gesichert. Da zum Beispiel NMDAR-Antikörper ausnahmslos intrathekal produziert werden, kann die Diagnosesicherung früher durch parallele Mituntersuchung einer Liquorprobe gelingen. Die Liquoranalytik ist diagnostisch wichtig und kann bei rasch einsetzenden und nicht fieberhaften enzephalopathischen oder demenziellen Syndromen frühzeitig den Verdacht auf eine Autoimmunenzephalitis lenken. Typisches Befundmuster: Häufig, aber nicht in allen Fällen, liegt eine leicht bis mäßig ausgeprägte lymphozytäre Zellzahlerhöhung vor (bis ca. 100/µl), gegebenenfalls eine gering- bis mäßiggradige BLS-Funktionsstörung, oft eine intrathekale IgG-Synthese, am häufigsten in Form einer liquorspezifischen OKB. Wichtig zu beachten: Autoimmunenzephalitiden sind wichtige und behandelbare Differenzialdiagnosen von erregerbedingten Erkrankungen des ZNS, Psychosen und Demenzen. Im jüngeren Lebensalter und bei weiblichem Geschlecht muss insbesondere die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis gegenüber der Erstmanifestation einer Psychose abgegrenzt werden, im höheren Erwachsenenalter und bei männlichem Geschlecht kann eine LGI1-Enzephalitis als rasch fortscheitende präsenile Demenz verkannt werden.
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Bakterielle und virale Infektionen
Bakterielle und virale Infektionen manifestieren sich klinisch als Meningitis oder (Meningo-)Enzephalitis. Leitsymptome sind Kopfschmerzen, Nackensteife und Fieber sowie bei enzephalitischer Mitbeteiligung zusätzlich neurologische Herdsymptome (z. B. Aphasie, Hemiparese) und/oder epileptische Anfälle. Das perakute/akute Einsetzen der Leitsymptome weist auf eine bakterielle Ätiologie, ein subakuter Beginn auf eine virale (oder andere nicht eitrige, u. a. tuberkulöse) Infektion hin. Stellenwert Liquoranalyse: essenzieller diagnostischer Baustein und unumgänglich zur Differenzie-rung einer bakteriellen versus nichtbakteriellen Meningitis und zur Identifikation des auslösenden Erregers mittels direkter oder indirekter Nachweisverfahren.
Die Lumbalpunktion: Durchführung und Komplikationen
Die Liquor-Entnahme erfolgt meistens am sitzenden Patienten durch einen Einstich (Punktion) zwischen zwei Wirbeln der Wirbelsäule im Bereich der Lenden (lumbal). Der Patient wird aufgefordert, den Rücken frei zu machen und zu einem entspannten "Katzenbuckel" zu formen. Vor dem Einstich der sterilen Nadel tastet der Arzt nochmals genau die Lage der Wirbel ab. Der Einstich selbst ist nur vorübergehend schmerzhaft. Die Nadelspitze kommt zwischen den Rückenmarksnerven im Liquor zu liegen, den man langsam von selbst abtropfen lässt. Es werden zwischen fünf und zehn Milliliter entnommen, was nur ein Bruchteil der gesamten vorhandenen Flüssigkeit ist. Am Tag werden circa 300 Milliliter gebildet. Das Rückenmark selbst wird während der Untersuchung nicht berührt, da die Punktion unterhalb gemacht wird. Es ist auch möglich, die Punktion am liegenden Patienten durchführen - vor allem dann, wenn der Liquoreröffnungsdruck gemessen wird. Die gesamte Untersuchung samt Vorbereitung dauert insgesamt nur etwa 10 bis 15 Minuten.
Mögliche Komplikationen
Mögliche Nebenwirkungen können vorübergehende Kopfschmerzen sein. Sie treten aber nur bei unter 5 Prozent der Patient:innen auf. Schwere Komplikationen wie Blutungen oder Infektionen sind extrem selten. Es besteht ein geringes Risiko für einen postpunktionellen Kopfschmerz. Dieser macht sich nur in aufrechter Körperhaltung bemerkbar und heilt nach ein paar Tagen spontan wieder aus. Selten werden auch nach einer Punktion unspezifischer Schwindel, Unwohlsein, Nackensteifigkeit, Lichtscheu oder Ohrgeräusche angegeben.
Maßnahmen gegen Komplikationen
Schmerzmittel helfen beim postpunktionellen Kopfschmerz nur wenig, jedoch die Einnahme von Koffeintabletten oder Theophyllin. Am wirksamsten ist ein Blutpatch. Dieser wird nur bei sehr schweren Verläufen angewandt. Ungefähr 20 Milliliter Eigenblut wird über eine Lumbalpunktion an den Nervenwasserraum eingebracht.