Brustkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten bei Frauen. Obwohl die Behandlungsmöglichkeiten in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht haben, können sich bei manchen Patientinnen Metastasen bilden, d. h. Tochtergeschwulste, die sich von dem ursprünglichen Tumor lösen und in andere Körperregionen wandern. Besonders gefürchtet sind Hirnmetastasen, da sie die Lebensqualität und Prognose der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können. Dieser Artikel beleuchtet die Häufigkeit von Hirnmetastasen bei HER2-positivem Brustkrebs, die Risikofaktoren, Symptome, Diagnose und moderne Therapieansätze.
Einleitung
Hirnmetastasen sind Absiedlungen von Krebszellen im Gehirn. Grundsätzlich kann es bei jedem Tumor zu Hirnmetastasen kommen, besonders häufig jedoch bei Lungen- und Brustkrebs. Lungenkrebs ist für 40 bis 60 Prozent und Brustkrebs für 15 bis 20 Prozent aller Hirnmetastasen verantwortlich.
Ursachen und Risikofaktoren
Warum bestimmte Krebsarten besonders häufig ins Gehirn streuen, ist noch nicht vollständig geklärt. Forschende konnten jedoch feststellen, dass bestimmte Genmutationen, die zu einem aggressiven Tumorwachstum führen, auch das Risiko für Hirnmetastasen erhöhen.
Bei Brustkrebs wurde ein Zusammenhang zwischen bestimmten Eigenschaften des Primärtumors und Hirnmetastasen festgestellt. Ist der ursprüngliche Tumor Hormonrezeptor-negativ, HER2-positiv oder triple-negativ (TNBC), steigt das Risiko für Hirnmetastasen. Als weitere Risikofaktoren gelten ein junges Ersterkrankungsalter, ein hohes Grading, ein hoher Ki-67-Wert und/oder ein positiver Nodalstatus.
Etwa jede sechste Brustkrebspatientin hat HER2-positiven Brustkrebs. Wenn der Tumor fortgeschritten ist, bilden sich bei vielen auch Tumore im Gehirn. Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und dem epidermalen Wachstumsfaktor HER2 leiden zu 50 % an Metastasen im Gehirn.
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Symptome von Hirnmetastasen
Zu Beginn verursachen Hirnmetastasen oft keine Symptome. Erst wenn sie größer werden oder in empfindlichen Hirnregionen auftreten, lösen sie Beschwerden aus. Die Symptome können vielfältig sein und hängen davon ab, wo im Gehirn sich die Metastasen befinden. Mögliche Anzeichen sind:
- Kopfschmerzen
- Neurologische Funktionsstörungen, wie z. B. Lähmungen von Armen oder Beinen
- Kognitive Störungen wie Erinnerungsstörungen, Stimmungsschwankungen oder Persönlichkeitsveränderungen
- Sprachstörungen
- Veränderungen beim Sehen, Riechen, Hören oder beim Tasten
- Krampfanfälle / epileptische Anfälle
- Schlaganfall
- Hirnorganisches Psychosyndrom
- Weitere Hirndruckzeichen wie Übelkeit und Erbrechen
- Müdigkeit bis hin zu Bewusstseinsstörungen
Meist löst ein erhöhter Hirndruck die Symptome aus. Der Druck im Gehirn steigt, weil sich Flüssigkeit ansammelt (Ödeme) und Schwellungen entstehen. Auch die Metastasen selbst können Druck ausüben.
Diagnose von Hirnmetastasen
Ein routinemäßiges Screening auf Hirnmetastasen, zum Beispiel durch eine Magnetresonanztomographie (MRT), ist bei Menschen mit metastasiertem Brustkrebs ohne neurologische Symptome derzeit in den Leitlinien nicht empfohlen. Klinische Studien konnten bisher nicht belegen, dass sich ein solches Routinescreening günstig auf das Überleben und die Lebensqualität auswirken würde. Allerdings würden die Mehrheit der Ärztinnen und Ärzte (91 Prozent) ein routinemäßiges Screening durchführen, wenn ein klarer Nutzen für die Patientinnen und Patienten nachgewiesen wäre. 85 Prozent der Patienten und Patientinnen würden sich gerne einem Screening auf Hirnmetastasen unterziehen.
Therapie von Hirnmetastasen bei HER2-positivem Brustkrebs
Generell sind Hirnmetastasen schwer zu behandeln. Ein spezieller Schutzmechanismus unseres Gehirns erschwert die Behandlung von Hirnmetastasen: die Blut-Hirn-Schranke. Dabei handelt es sich um eine hoch selektive physiologische Barriere zwischen Blutsystem und dem zentralen Nervensystem, die eine Diffusionsbarriere für viele Medikamente darstellt und dadurch die systemische Therapie von Hirnmetastasen erschwert. Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine dicht gepackte Zellschicht, die das zentrale Nervensystem (ZNS) vor Krankheitserregern oder schädlichen Substanzen schützt und kontrolliert, welche Stoffe aus dem Blut ins Gehirn gelangen und welche nicht.
Therapien, die diese Barrieren überwinden und im ZNS ihre Wirkung entfalten können, werden intensiv erforscht. Bereits heute gibt es Wirkstoffe, mit denen einerseits der Primärtumor gut behandelt werden kann, die aber andererseits auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und effektiv gegen Metastasen im Zentralen Nervensystem wirken können. Dank der Fortschritte in der Entwicklung von zielgerichteten Therapien ist es mittlerweile auch möglich, Hirnmetastasen medikamentös zu behandeln und nicht nur per Operation oder Bestrahlung.
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Als Therapieansätze stehen chirurgische und/oder gezielte Lokaltherapien und systemische Therapien zur Verfügung. Ein wichtiger Faktor für lokale Therapieansätze (neurochirurgisch, stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung) ist die Anzahl der Hirnmetastasen. Man unterscheidet singuläre Metastasen, Oligometastasen (bis zu vier) oder multiple Metastasen.
Lokale Therapien
Entscheidungskriterien zur Operation sind der Allgemeinzustand der Patientinnen, die Prognose und die operative Zugänglichkeit der Hirnmetastase. Bei reduziertem Karnofsky-Performance-Status der Patientinnen und einem Metastasendurchmesser bis drei Zentimetern kann eine stereotaktische Radiochirurgie (SRS, „stereotactic radiosurgery“) oder fraktionierte stereotaktische Radiotherapie (FSRT, „fractionated stereotactic radiotherapy“) in Betracht gezogen werden.
Systemische Therapien
Systemische Therapien können heute das Fortschreiten bereits vorhandener Hirnmetastasen beim HER2-positiven Mammakarzinom verzögern. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler entwickeln immer neue Krebsmedikamente, die den Schutzmechanismus des Gehirns überwinden und deshalb auch Hirnmetastasen effektiv behandeln können. Zielgerichtete Therapien, Immuntherapien und Antihormontherapien konnten in Studien das Überleben von bestimmten Patientengruppen deutlich verlängern.
Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd)
Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist ein gegen das HER2-Protein gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) der neuesten Generation. Es besteht aus dem Antikörper Trastuzumab, der an den HER2-Rezeptor auf den Tumorzellen bindet, und dem Zytostatikum Deruxtecan, das die Krebszellen abtötet.
Die Studie DESTINY-Breast03 ist eine Head-to-Head-Studie der Phase III, in der T-DXd bei 524 vorbehandelten biologischen Frauen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs mit dem langjährigen Standard Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) verglichen wird. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag nach 12 Monaten mit T-DXd bei 75,8% versus 34,1% im T-DM1-Arm. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug unter Trastuzumab-Deruxtecan 79,7% gegenüber T-DM1 mit 34,2%. Der PFS-Nutzen erstreckte sich über alle Subgruppen, einschließlich der Frauen mit ZNS-Metastasen.
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In der Praxis hat sich gezeigt, dass der Wirkstoff auch im Gehirn gut funktioniert. In einer Studie überlebten die Patientinnen auch mit Hirnmetastasen im Schnitt über 17 Monate ohne ein Fortschreiten der Krebserkrankung. Über 60 % der Patientinnen überlebten zwölf Monate ohne weiteres Tumorwachstum. Bei über 70 % der Teilnehmerinnen konnten die Forschenden einen Rückgang des Krebses im Gehirn nachweisen. Ein Jahr nach Beginn der Behandlung waren 90 % aller Patientinnen noch am Leben.
Tucatinib
Tucatinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der dritten Generation, der eine irreversible Hemmung der Tyrosinkinasedomäne von HER2 bewirkt. In einer Studie mit Frauen, von denen 48% aktive oder stabile Hirnmetastasen hatten, zeigte sich eine Verlängerung des medianen PFS durch die zusätzliche Gabe von Tucatinib von 4,2 auf 9,9 Monate (HR: 0,32). Das Risiko für Progression oder Tod wurde halbiert (HR: 0,48). Im Tucatinib-Arm waren nach einem Jahr noch 25% der Patient*innen mit Hirnmetastasen ohne Progress.
Weitere Therapieansätze
Weitere vielversprechende Therapieansätze sind Antikörper-Konjugate, die eine zielgenaue Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs ermöglichen. Auch die Entwicklung von Nanopartikeln, die Wirkstoffe gezielt ins Gehirn transportieren können, wird intensiv erforscht.
Herausforderungen und Perspektiven
Obwohl die Fortschritte in der Behandlung von Hirnmetastasen bei HER2-positivem Brustkrebs ermutigend sind, gibt es weiterhin Herausforderungen. Die Blut-Hirn-Schranke erschwert nach wie vor die effektive Behandlung, und es besteht Bedarf an weiteren Medikamenten, die diese Barriere überwinden können. Auch die Entwicklung von Resistenzen gegen bestimmte Therapien stellt eine Herausforderung dar.
Dennoch gibt es Grund zur Hoffnung. Die intensive Forschung in diesem Bereich führt kontinuierlich zu neuen Erkenntnissen und Therapieansätzen. Die personalisierte Medizin, bei der die Behandlung auf die individuellen Eigenschaften des Tumors und des Patienten abgestimmt wird, spielt eine immer größere Rolle.
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