Einführung
Die Behandlung von Hirntumoren, insbesondere von diffusen Gliomen und Glioblastomen, stellt eine große Herausforderung in der Onkologie dar. Traditionelle Therapieansätze wie Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie stoßen oft an ihre Grenzen, was die Notwendigkeit innovativer Behandlungsstrategien unterstreicht. In den letzten Jahren hat die Immuntherapie, insbesondere durch Tumorimpfungen und zielgerichtete Medikamente, vielversprechende Ergebnisse gezeigt und die Möglichkeiten der Hirntumorbehandlung erweitert. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Fortschritte und zukünftigen Perspektiven der direkten Injektion in die Hirntumor-Therapie, wobei der Fokus auf mutationsspezifischen Impfstoffen, zellulären Immuntherapien und neuen Wirkstoffen liegt.
Tumorimpfungen: Das Immunsystem gegen den Krebs aktivieren
Tumorimpfungen stellen einen vielversprechenden Ansatz dar, um das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen Krebs zu unterstützen. Mutationen im Tumorerbgut führen häufig zu veränderten Proteinen, die als tumorspezifische Antigene erkannt werden können. Ein Impfstoff kann das Immunsystem der Patienten auf solche mutierten Proteine aufmerksam machen und eine gezielte Immunantwort gegen die Tumorzellen auslösen.
Mutationsspezifische Impfstoffe gegen diffuse Gliome
Diffuse Gliome sind bösartige Hirntumoren, die sich im Gehirn ausbreiten und operativ oft nur schwer vollständig entfernt werden können. Auch Chemo- oder Strahlentherapie sind häufig nur begrenzt wirksam. Eine besondere Gemeinsamkeit vieler diffuser Gliome ist eine Mutation im Gen IDH1, die in über 70 Prozent der Fälle auftritt. Diese Mutation führt dazu, dass im Enzym IDH1 ein bestimmter Eiweißbaustein ausgetauscht wird, wodurch eine neuartige Proteinstruktur entsteht - ein sogenanntes Neoepitop, das vom Immunsystem des Patienten als fremd erkannt werden kann.
Mediziner und Krebsforscher aus Heidelberg und Mannheim haben nun erstmals einen mutationsspezifischen Impfstoff gegen bösartige Hirntumoren in einer klinischen Studie geprüft. Die Idee war, die Immunabwehr der Patienten zu unterstützen und mit einer Impfung gezielt auf das tumorspezifische Neoepitop aufmerksam zu machen. Die IDH1-Mutation ist dafür besonders geeignet, da sie hochspezifisch in den Gliomen auftritt und in gesunden Geweben nicht vorkommt. Außerdem ist das mutierte IDH1 ursächlich für die Entstehung der Gliome, wodurch eine Impfung gegen das mutierte Protein das Problem an der Wurzel packt.
Ergebnisse der klinischen Studie
In einer Phase-I-Studie wurde der mutationsspezifische Impfstoff erstmals bei Patienten geprüft, die neu an einem IDH1-mutierten Gliom erkrankt waren. Die Impfung erwies sich als sicher und löste im Tumorgewebe die erwünschten Immunreaktionen aus. Bei keinem der geimpften Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet. Bei 93 Prozent der Patienten reagierte das Immunsystem spezifisch gegen das Impfpeptid, unabhängig vom genetischen Hintergrund des Patienten.
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Bei einem großen Teil der Geimpften wurde eine sogenannte „Pseudoprogression“ beobachtet, ein Anschwellen des Tumors bedingt durch eine Armada einwandernder Immunzellen. Diese Patienten hatten besonders viele T-Helferzellen im Blut, deren Immunrezeptoren spezifisch auf das Impfpeptid reagierten. Es konnte außerdem nachgewiesen werden, dass die aktivierten mutationsspezifischen Immunzellen in das Hirntumorgewebe eingewandert sind.
84 Prozent der vollständig Geimpften lebten noch drei Jahre nach der Behandlung, bei 63 Prozent schritt das Tumorwachstum innerhalb dieses Zeitraums nicht weiter voran. Unter den Patienten, deren Immunsystem spezifisch auf die Vakzine reagiert hatte, lebten sogar 82 Prozent für drei Jahre ohne Tumorprogress.
Ausblick
Die Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs waren so überzeugend, dass das Impfkonzept in einer weiteren Phase-I-Studie fortgeführt wurde. In dieser Folgestudie kombinieren die Ärzte die IDH1-Vakzine mit einer Immuntherapie, einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor. Checkpoint-Inhibitoren wirken als Immun-Booster und könnten die Immunzellen noch deutlicher gegen die Gliome aktivieren. Außerdem bereiten die Mediziner eine Studie der Phase II vor, mit der sie erstmals prüfen können, ob der IDH1-Impfstoff zu besseren Behandlungsergebnissen als die Standardtherapie allein führt.
Zelluläre Immuntherapien: T-Zellen als zielgerichtete Waffen gegen Hirntumoren
Zelluläre Immuntherapien, insbesondere solche, die auf T-Zellen basieren, haben sich bei der Behandlung verschiedener Formen von Blutkrebs teilweise als sehr erfolgreich erwiesen. Bei soliden Tumoren, insbesondere Glioblastomen, scheitern sie jedoch bislang häufig. Dies liegt unter anderem daran, dass Glioblastomzellen nur relativ wenig Mutationen tragen, die sie für das Immunsystem als „fremd“ markieren. Das erschwert die Entwicklung zellulärer Immuntherapien.
Identifizierung von Zielstrukturen auf Glioblastomzellen
Anstatt in Hirntumorzellen nach potenziellen Angriffszielen zu suchen, ging ein Team um Lukas Bunse vom DKFZ und der Universitätsmedizin Mannheim den umgekehrten Weg: Die Forschenden analysierten, gegen welche Antigene sich die Immunantwort von Glioblastom-Patienten richtet. Dazu konnte das Team auf Blutproben von Hirntumor-Patienten zugreifen, die im Rahmen einer Studie mit verschiedenen Glioblastom-Proteinen geimpft worden waren.
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Durch diese Analyse wurden die Forscher auf das Glioblastom-Protein PTPRZ1 aufmerksam, gegen das alle Patienten, die damit geimpft worden waren, eine starke T-Zell-Antwort entwickelt hatten. PTPRZ1 spielt bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems eine Rolle, ist im adulten Gewebe jedoch kaum noch vorhanden. Bei der Entstehung von bösartigen Hirntumoren taucht PTPRZ1 jedoch wieder in den Zellen auf und fördert Wachstum, Ausbreitung und Invasion. PTPRZ1 ist nicht nur in Glioblastomen überexprimiert, sondern auch in anderen Arten von Hirntumoren. Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass PTPRZ1 relevant für die Stammzell-Eigenschaften der Glioblastome ist. Das macht es zu einer vielversprechenden Zielstruktur für T-Zell-Immuntherapien gegen die besonders schwer zu bekämpfenden Tumor-Stammzellen.
Entwicklung von PTPRZ1-spezifischen T-Zellen
Als ersten Schritt zur Entwicklung einer T-Zell-Immuntherapie gewannen die Forscher aus dem Blut eines dieser Studienprobanden T-Zellen, die gegen PTPRZ1 gerichtet waren. Aus diesen Zellen isolierten sie das Gen für den PTPRZ1-spezifischen T-Zell-Rezeptor und übertrugen es in T-Zellen eines gesunden Spenders. So konnten sie in der Kulturschale große Mengen „transgener“ T-Zellen heranziehen, die alle den identischen, gegen PTPRZ1 gerichteten T-Zell-Rezeptor trugen.
Die so ausgerüsteten Immunzellen waren in Laborexperimenten in der Lage, Glioblastomzellen abzutöten - schonten dabei aber Zellen, die kein PTPRZ1 trugen. Die PTPRZ1-spezifischen T-Zellen attackierten auch menschliche Hirntumor-Organoide und bekämpften außerdem menschliche Hirntumoren, die experimentell auf Mäuse übertragen worden waren. Die Behandlung verlief besonders wirksam, wenn die veränderten Immunzellen sowohl intravenös als auch direkt ins Gehirn der Tiere verabreicht wurden.
Vorteile und Herausforderungen von T-Zell-Rezeptor-transgenen T-Zellen
Die „T-Zell-Rezeptor-transgenen T-Zellen“ haben gegenüber CAR-T-Zellen, der bekannteren Form der zellulären Immuntherapie, einige Vorteile. Sie können beispielsweise auch gegen Zielproteine im Inneren der Zelle gerichtet werden, was mit CAR-T-Zellen nicht möglich ist. Darüber hinaus erkennen sie sehr sensitiv Tumorantigene.
Die in der aktuellen Studie eingesetzten transgenen T-Zellen sind allerdings nur bei denjenigen Glioblastom-Patienten wirksam, die aufgrund ihres genetischen Hintergrunds eine bestimmte Form der sehr variablen Immun-Proteine (HLA-Moleküle) auf ihrer Oberfläche tragen. In analoger Weise ließen sich aber auch für Betroffene mit anderem genetischen Hintergrund therapeutische T-Zellen generieren.
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Ausblick
Personalisierte Immuntherapien haben ein enormes Potenzial in der Krebsbehandlung und könnten in Zukunft auch zu einer wirksameren Behandlung von Glioblastom-Patienten beitragen, insbesondere in Kombination mit anderen Therapieformen.
Neue Wirkstoffe und zielgerichtete Medikamente
Neben Immuntherapien werden auch neue Wirkstoffe und zielgerichtete Medikamente entwickelt, um das Wachstum und die Ausbreitung von Hirntumoren zu hemmen.
APG101: Ein Wirkstoff gegen das invasive Wachstum von Glioblastomen
Ein Beispiel für einen solchen Wirkstoff ist APG101. In Laboruntersuchungen hatten Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) entdeckt, dass der Botenstoff CD95L eine wichtige Rolle bei der Wucherung von Glioblastomzellen spielt. Hemmt man CD95L, verringert sich das invasive Verhalten des Tumors. Genau das ist die Aufgabe von APG101. Denn APG101 besteht unter anderem aus dem Rezeptor von CD95L, der CD95L bindet und so blockiert.
In einer Phase-II-Studie mit Patienten, die trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie einen Rückfall erlitten hatten, zeigte die Kombination aus APG101 und Strahlentherapie vielversprechende Ergebnisse. Mehr als 20 Prozent der Patienten, die mit APG101 behandelt wurden, zeigten innerhalb von sechs Monaten keine Anzeichen für ein Fortschreiten des Tumors. Auch die Lebensqualität der Betroffenen konnte der neue Wirkstoff verbessern. Während der bis zu zwei Jahre andauernden Behandlung mit der APG101 wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Ob APG101 tatsächlich auch das Leben der Patienten verlängert, müssen nun weitere Studien zeigen.
DCVax®: Ein Impfstoff zur Verlängerung des Überlebens bei Glioblastomen
Ein weiteres vielversprechendes Mittel gegen Glioblastom ist DCVax®. Das getestete Präparat ist ein Impfstoff, der das Immunsystem dazu anregt, den Tumor anzugreifen. Dazu werden dem Patienten Monozyten aus dem Blut entnommen und im Labor zu dentritischen Zellen entwickelt. Diese Zellen werden dann mit Tumorproben des Patienten in Kontakt gebracht, so dass diese immunologisch auf das Glioblastom trainiert werden.
Erste Ergebnisse einer noch nicht abgeschlossenen Studie deuten darauf hin, dass DCVax® das Leben der Behandelten deutlich verlängert. Von den 331 Probanden haben 223 mindestens zweieinhalb Jahre nach einem chirurgischen Eingriff plus Chemotherapie noch gelebt, knapp ein Drittel davon sogar länger als drei Jahre. Die zusätzliche Gabe der Impfung zur Standardtherapie ist für Glioblastom-Patienten sicher und verlängert wohl auch das Überleben.
Radiopharmazeutika: Ein neuer Ansatz zur Behandlung von Glioblastomen
In einer laufenden klinischen Phase-1-Studie zur Behandlung des bösartigen Glioblastoms wurde dem ersten Patienten eine Dosis eines neuartigen Medikaments verabreicht, das auf einem bei Helmholtz Munich entwickelten Antikörper basiert. Die Phase-1-Studie baut auf präklinischen Daten auf, die darauf hindeuten, dass Radiopharmazeutika eine potenzielle neue Methode darstellen, mit der die bisherigen Herausforderungen des Glioblastoms umgangen werden können.
Herausforderungen und zukünftige Richtungen
Trotz der vielversprechenden Fortschritte in der Hirntumortherapie gibt es noch viele Herausforderungen zu bewältigen. Maligne Gliome gelten als eher gering immunogen, und bislang sind erst wenige tumorspezifische Antigene bekannt, auf die man das Immunsystem gezielt lenken kann. Darüber hinaus wird das lokale Abwehrsystem durch den Tumor meist weitgehend unterdrückt.
Um die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern, arbeiten Wissenschaftler derzeit daran, die Konzepte der Tumorimpfung zu verbessern. Wichtige Überlegungen betreffen dabei beispielsweise die Auswahl geeigneter Tumorantigene, die Kombination mit anderen Immuntherapien aber auch die Vorhersage und Überprüfung des Therapieerfolgs.
Auswahl geeigneter Tumorantigene
Maligne Gliome sind heterogene Tumoren. Gliomzellen können nicht nur von Patient zu Patient, sondern auch innerhalb eines Tumors unterschiedliche Antigene aufweisen. Als Tumorantigene werden für eine Tumorimpfung unter anderem zerkleinerte patienteneigene Tumorzellen, sogenannte Lysate, genutzt. Zunehmend greift man aber auf ein oder mehrere gezielt ausgewählte Tumorantigene zurück. Die Wahl des „richtigen“ Tumorantigens ist entscheidend für den Erfolg einer Tumorimpfung.
Kombination mit anderen Immuntherapien
Wenn eine Immuntherapie bei Patienten mit einem malignen Gliom erfolgreich sein soll, müssen nach Einschätzung von Experten vermutlich nicht nur bestimmte Immunzellen gezielt aktiviert, sondern auch Immunblockaden gelöst werden. Wissenschaftler planen, Tumorimpfungen in Zukunft mit weiteren Medikamenten zu kombinieren. Kandidaten dafür sind beispielsweise die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren oder auch andere Wirkstoffe, die "Bremsen" des Immunsystems lösen.
Vorhersage und Überprüfung des Therapieerfolgs
Nach eindeutigen prognostischen und prädiktiven Markern für eine Tumorimpfung wird intensiv geforscht: Sie könnten helfen, den Krankheitsverlauf besser vorherzusagen und Patienten auszuwählen, für die eine solche Therapie erfolgversprechend ist. Ein weiteres Problem, an dem derzeit ebenfalls gearbeitet wird: Mit herkömmlichen bildgebenden Methoden ist es bislang nur eingeschränkt möglich, durch die Immuntherapie bedingte Veränderungen im Bereich des Tumors von einem Fortschreiten des Tumorwachstums zu unterscheiden.
Standardtherapie und individualisierte Behandlungskonzepte
Die moderne Standardtherapie setzt auf maßgeschneiderte Behandlungen, die Besonderheiten des Hirntumors berücksichtigt und gleichzeitig die Lebensqualität der Betroffenen in den Mittelpunkt stellt. Hirntumor ist nicht gleich Hirntumor, die Behandlung variiert meist stark. Neue Behandlungen haben die Standardtherapie in den vergangenen Jahren kontinuierlich erweitert.
Die Standardtherapie bei primären Hirntumoren gliedert sich heutzutage in drei bis vier Säulen: Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie und alternative Therapien. Doch je nach Art ist eine unterschiedliche Behandlung erforderlich, wobei diese Säulen unterschiedlich miteinander kombiniert werden. Hierbei spielen gleich mehrere Faktoren eine Rolle: Wie schnell wächst der Tumor? Welchen Gewebetyp weist dieser auf? Wo befinden sich die Krebszellen im Kopf? Gibt es molekularbiologische Besonderheiten? Kaum ein Hirntumor-Patient lässt sich daher mit einem anderen Betroffenen vergleichen.
Operation
Bei einer Operation wird in der Regel zunächst versucht, sämtliches Krebsgewebe zu entfernen. Einige, meist gutartige Hirntumore lassen sich so vollständig entfernen und die Patienten haben eine Chance auf Heilung. Bei bösartigen Formen kann der Tumor jedoch dann noch zurückkommen, in anderen Fällen kann er aufgrund seiner möglicherweise heiklen Lage nur operativ verkleinert werden. Je mehr der Chirurg dabei entfernen kann, umso besser ist die Ausgangssituation für die Menschen bei einer anschließenden Strahlen- und Chemotherapie - auch bei bösartigen und unheilbaren Hirntumoren.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie als zweiter Schritt bei der Behandlung bösartiger Tumore schließt sich in der Regel nach drei bis vier Wochen an die Operation an. Hierfür müssen nicht nur die Fäden gezogen und die Wunde verheilt sein. Die Patienten erhalten darüber hinaus eine für sie individuell angefertigte Gesichtsmaske, sodass der Kopf bei jeder Bestrahlung in die exakt gleiche Position gebracht werden kann. Dadurch muss das Tumorareal nicht bei jeder Sitzung neu bestimmt werden.
Chemotherapie
Als dritte Säule beim Kampf gegen Hirntumoren hat sich die sogenannte Systemtherapie etabliert. Neben der Immun- umfasst diese beispielsweise die zum Teil bei anderen Krebsbehandlungen etablierte und bekannte Chemotherapie. Erst seit knapp mehr als zehn Jahren kommt diese routinemäßig bei Hirntumoren zum Einsatz.
Bei einigen in das Gehirn metastasierten Krebserkrankungen werden Substanzen als Spritze in das Nervenwasser durch Punktion des Wirbelkanals unterhalb des Rückenmarks oder durch einen Katheter direkt in das Gehirn verabreicht. Ziel ist es, die Krebszellen abzutöten und ihr weiteres Wachstum einzudämmen.
Alternative Therapien
In Kombination mit der Standardtherapie und insbesondere auch bei den chemoresistenten Formen bauen die Ärzte mittlerweile auf eine vierte Säule bei der Behandlung bösartiger Hirntumore. So stellt beispielsweise die innovative Wechselfeldtherapie eine weitere Option zur Hirntumorbehandlung dar und kann vielleicht auch bei chemotherapieresistenten Patienten die Behandlung verbessern.
Lebensqualität und begleitende Maßnahmen
Das Bekämpfen von Beschwerden wie Kopfschmerzen, Thrombosen oder Lähmungen ist extrem wichtig bei einer Erkrankung, die bislang häufig nicht geheilt werden kann. Auch gegen chemotherapiebedingte Nebenwirkungen wie Erbrechen und Übelkeit gibt es verlässliche und verträgliche Mittel, um diese zu minimieren oder gar komplett zu beseitigen. Zudem benötigen viele Betroffene zwischenzeitlich eine Kortisonbehandlung, gerade dann, wenn sich im Gewebe um den Tumor zu viel Wasser (Ödem) gebildet hat. Eine psychoonkologische Betreuung sowohl für die Betroffenen als auch ihre Angehörigen stellen eine weitere Stütze dar.