Stoffwechselerkrankungen des Nervensystems, auch bekannt als neurometabolische Erkrankungen, stellen eine heterogene Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen dar, die durch Anomalien von Enzymen oder einen Mangel an Kofaktoren verursacht werden. Diese Anomalien führen zu Störungen in der Entwicklung oder Funktion des Nervensystems. Die klinischen Erscheinungsformen sind vielfältig und umfassen Ataxien, Bewegungsstörungen, Epilepsien, periphere Neuropathien und neurologische Regression. In den letzten Jahren hat das Verständnis der genetischen und metabolischen Grundlagen dieser Erkrankungen erheblich zugenommen, was zur Entwicklung spezifischer Behandlungen geführt hat.
Das hypothalamisch-hypophysäre System: Eine zentrale Schaltstelle
Das hypothalamisch-hypophysäre System fungiert als Schaltstelle zwischen dem Zentralnervensystem (ZNS) und dem übrigen Organismus. Hier werden im ZNS verarbeitete Informationen in hormonelle Signale umgewandelt, die essenzielle Körperfunktionen steuern. Dazu gehören die Steuerung des Wachstums, der Fruchtbarkeit, metabolischer Funktionen, der Stressverarbeitung, der Laktation und des Wasserhaushalts. Störungen in diesem System können daher die funktionelle Integrität des gesamten Organismus beeinträchtigen.
Hypophysentumoren sind mit einer Inzidenz von 0,4-0,6/100.000 Einwohnern die häufigste Störung im hypothalamisch-hypophysären System und machen 10 % aller intrakraniellen Tumoren aus. Sie sind in der Regel monoklonalen Ursprungs und werden histologisch in acidophile, basophile und chromophobe Tumoren eingeteilt. Klinisch werden sie nach ihrer endokrinen Aktivität klassifiziert.
Es gibt kein eindeutiges Leitsymptom für Hypophysenadenome. Mikroadenome haben einen Durchmesser von <10 mm, Makroadenome einen Durchmesser von >10 mm. Mikroadenome können als Zufallsbefund in bis zu 10 % der unselektierten Sektionsgüter auftreten.
Ein häufiges Symptom von Makroadenomen ist die Visusreduktion und Gesichtsfeldeinschränkung aufgrund des Drucks auf das Chiasma opticum. Laterale Ausdehnungen können zu Paresen der Hirnnerven führen. Kopfschmerzen können ebenfalls auftreten, wobei das Ausmaß nicht mit der Tumorgröße korreliert. Differenzialdiagnostisch sollte bei neu aufgetretenen Kopfschmerzen auch an eine Autoimmunhypophysitis gedacht werden, die oft mit einem Diabetes insipidus einhergeht.
Lesen Sie auch: Schnell fortschreitende Alzheimer: Auslöser
Die somatotrope Funktion ist oft frühzeitig beeinträchtigt, was im Kindes- und Jugendalter zu Wachstumsstillstand führen kann. Bei weiterem Tumorwachstum kann die gonadotrope Funktion geschädigt werden, was zu Libidoverlust und Erektionsstörungen bzw. sekundärer Amenorrhö führt. Abgeschlagenheit, Leistungsminderung, Verlangsamung und Gewichtszunahme können Zeichen einer Hypothyreose infolge des Ausfalls der thyreotropen Hypophysenfunktion sein. Ein akuter Kortisonmangel kann lebensbedrohlich sein. Die Entwicklung von Inappetenz und Übelkeit mit nachfolgender Gewichtsabnahme kann Ausdruck eines partiellen Ausfalls der Kortikotropin(ACTH)-Sekretion sein. Mit zunehmendem Kortisonmangel treten Leistungsminderung, Schwäche, Hypotonie, Hypothermie und Hypoglykämie hinzu. Polyurie und Polydipsie können auf einen Diabetes insipidus hindeuten. Oligomenorrhö oder sekundäre Amenorrhö mit oder ohne Galaktorrhö bei Frauen oder Libidoverlust und Impotenz sowie Gynäkomastie bei Männern können Ausdruck eines Prolaktinoms sein. Die Akromegalie, ein klinisches Syndrom infolge eines Human Growth Hormone (hGH) produzierenden Hypophysentumors, ist durch Vergröberung der Gesichtszüge, Vergrößerung der Akren, erhöhten Hautturgor, tiefe Stimme und Gewichtszunahme gekennzeichnet. Das Cushing-Syndrom infolge eines ACTH-Exzesses mit nachfolgendem Hyperkortisolismus ist durch Stammfettsucht, Stiernacken, Plethora, Hautatrophie, Striae rubrae und Mondgesicht gekennzeichnet. Das SIADH ist fast immer Folge einer nichtendokrinen Grunderkrankung wie Schädel-Hirn-Traumata, Intoxikationen, Meningitis oder hypothalamusnaher Tumoren.
Die Diagnose eines Hypophysenadenoms erfolgt oft erst nach einer Verzögerung von etwa 4 Jahren nach Auftreten der ersten Symptome. Bei Verdacht auf ein Hypophysenadenom ist die MRT des Kopfes das diagnostische Verfahren der Wahl, idealerweise mit gleichzeitiger angiografischer Darstellung.
Die endokrinologische Diagnostik umfasst die Bestimmung des Ausmaßes der Einschränkung hypophysärer Partialfunktionen bzw. des Ausmaßes der hypophysären Hypersekretion. Darüber hinaus werden Na+, K+ und Ca++ im Serum bestimmt sowie ein Urinstatus zum Ausschluss einer Glukosurie erstellt. Dynamische Tests zur Überprüfung der hypophysären Sekretionsreserve können in dieser Phase der Diagnostik entbehrlich sein. Die Frage nach der Nykturie ist wegweisend für die Diagnose eines Diabetes insipidus. Bei einer Urintagesproduktion >2500 ml besteht der Verdacht auf einen Diabetes insipidus. Die Abklärung eines hypophysär bedingten Hyperkortisolismus umfasst den Nachweis der Aufhebung der ACTH-Kortisol-Tagesrhythmik, die erhöhte Kortisoltagesproduktion im Urin und die Testung der Supprimierbarkeit der endogenen Kortisolsekretion mit Dexamethason.
Die Therapie eines Hypophysenadenoms richtet sich nach Größe und hormoneller Aktivität. ACTH- und STH-produzierende sowie große hormoninaktive Tumoren werden operiert. Mikroadenome werden medikamentös mit Dopaminagonisten behandelt. Eine Radiatio kann bei großem Resttumor und fehlendem Ansprechen auf Dopaminagonisten erwogen werden. Die Therapie des Prolaktinoms mit Dopaminagonisten kann über Jahre durchgeführt werden. In Zeiten verfeinerter Diagnostik werden zunehmend Mikroadenome der Hypophyse im Sinne eines Zufallsbefundes nachgewiesen. Diese werden als „Inzidentalome“ bezeichnet und sollten zunächst beobachtet werden. Sollte ein hormoninaktiver Tumor chirurgisch nicht vollständig entfernt worden sein, muss das Tumorwachstum beobachtet werden. Bei fortbestehender Akromegalie sollte nachreseziert werden. Ist dies nicht möglich, erfolgt eine Bestrahlung.
Leukodystrophien: Degenerative Erkrankungen des Myelins
Leukodystrophien sind genetisch bedingte, meist progrediente Erkrankungen des Myelins im Zentralnervensystem. Sie stellen eine heterogene Gruppe mit unterschiedlicher Pathogenese, klinischem Verlauf und diagnostischen Biomarkern dar. Obwohl sie häufig bereits im Kindesalter beginnen, sind für alle Erkrankungen auch spätmanifeste Verlaufsformen bekannt, bei denen erste Symptome im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter auftreten.
Metachromatische Leukodystrophie (MLD)
Metachromatische Leukodystrophien (MLD) sind autosomal-rezessiv vererbte degenerative lysosomale Speicherkrankheiten, die durch eine Akkumulation von Sulfatiden im zentralen (ZNS) und peripheren Nervensystem (PNS) bedingt sind. In den meisten Fällen liegen den MLD Varianten im ARSA-Gen zugrunde, die zu einem Mangel an Arylsulfatase A führen. Deutlich seltener ist eine Defizienz des Sphingolipid-Aktivator-Proteins Saposin B, verursacht durch Varianten im PASP-Gen. Auch ein multipler Sulfatase-Mangel, verursacht durch Varianten im SUMF1-Gen, kann im klinischen Bild einer MLD resultieren.
Pathophysiologisch führt die Akkumulation von Sulfatiden in den myelinproduzierenden Oligodendrozyten zu einer ausgeprägten Demyelinisierung, vermutlich über eine Aktivierung inflammatorischer Zytokine. In Abhängigkeit vom Alter bei Auftreten erster Symptome werden die MLD in drei klinische Subtypen unterteilt: spätinfantile Form, juvenile Form und adulte Form. Die adulte MLD beginnt in der Adoleszenz mit emotionaler Labilität und auffälligem Sozialverhalten und wird oft als Psychose verkannt.
Die Diagnose wird durch Nachweis einer Aktivitätsverminderung der Arylsulfatase A in Leukozyten und eine Anhäufung von Sulfatiden im Urin gestellt. Obwohl in den letzten Jahren verschiedene Behandlungsoptionen entwickelt wurden, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, gibt es noch keine kurative Therapie für die MLD. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) bewirkt bei präsymptomatischen Patienten mit juveniler und adulter MLD eine Verlängerung der Überlebenszeit und eine Stabilisierung der ZNS-Symptome, zeigt aber nur geringen Einfluss auf die periphere Neuropathie.
Morbus Krabbe
Der Morbus Krabbe ist eine seltene autosomal-rezessive lysosomale Speichererkrankung, verursacht durch Varianten des GALC-Gens, die zu einer Defizienz der β-Galaktozerebrosidase führt. Der β-Galaktozerebrosidase-Mangel bewirkt eine Akkumulation von Galaktosylceramid und Psychosin, die die Oligodendrozyten zerstört. Die häufigste klassisch-infantile Form zeigt ein stereotypes, rasch progredientes Krankheitsbild, das im Alter von 4-6 Monaten mit Irritabilität, opisthotoner Überstreckung und Krampfanfällen beginnt. Spätvarianten sind in ihrer Ausprägung variabel. Die juvenile Form manifestiert sich mit Visusverlust, Ataxie und sensomotorischer Polyneuropathie, während das Leitsymptom bei den seltenen adulten Formen eine spastische Paraparese oder Tetraparese ist.
Die Diagnose wird über eine verminderte Enzymaktivität der β-Galaktozerebrosidase in Leukozyten gestellt, jedoch finden sich insbesondere bei Spätvarianten manchmal erhebliche Restenzymaktivitäten, sodass bei typischen klinischen Symptomen und cMRT-Befunden unabhängig vom Ergebnis der Enzymatik eine molekulargenetische Diagnostik erfolgen sollte.
X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD)
Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie ist ein X-chromosomal vererbter Defekt des ALDP-Proteins, eines ATP-abhängigen peroxisomalen Membrantransporters, der durch Varianten im ABCD1-Gen (Xq28) verursacht wird. Folgende Verlaufsformen werden unterschieden: zerebrale ALD, Adrenomyeloneuropathie (AMN), Morbus Addison und asymptomatische Form. 2/3 der betroffenen Frauen entwickeln bis zur 6. Dekade neurologische Symptome.
Die derzeit einzig wirksame Therapie bei männlichen Patienten mit zerebraler X-ALD ist die HSCT. Diese hat eine umso bessere Prognose, wenn die MRT-Veränderungen noch gering sind und keine neurologischen Auffälligkeiten bestehen.
Glukosetransporter-Typ-1-Mangel-Syndrom (Glut1-DS)
Das Glukosetransporter-Typ-1-Mangel-Syndrom (Glut1-DS) wird durch Varianten im SLC2A1-Gen hervorgerufen. Die neurologischen Merkmale können in drei Symptombereiche unterteilt werden: Epilepsie, Bewegungsstörungen und kognitive oder Verhaltensstörungen. Der klassische Glut1-DS-Phänotyp ist durch persistierende Symptome gekennzeichnet, die alle 3 Domänen betreffen. Etwa 90 % der Patienten mit einem Glut1-DS haben klinische Anfälle. Glut1-DS-Patienten leiden unter einer Vielzahl von anhaltenden und paroxysmalen motorischen Symptomen. Die Mehrheit der Patienten mit Glut1-DS zeigt eine variable kognitive Beeinträchtigung.
Für die Diagnosestellung des Glut1-DS sollte eine Lumbalpunktion mit Messung der Liquorglukose sowie eine Berechnung der Liquor/Blut-Ratio erfolgen. Die Therapie der Wahl ist die ketogene Diät.
Nichtketotische Hyperglycinämie (NKH)
Die nichtketotische Hyperglycinämie (NKH) ist eine angeborene Störung im Glycinstoffwechsel, die durch einen enzymatischen Defekt im Glycincleavage-System (GCS) zu einer Akkumulation großer Mengen von Glycin in allen Körpergeweben einschließlich des Gehirns führt. Genetisch bedingte Defekte der P- und T-Proteinuntereinheit (kodiert durch GLDC und AMT) verursachen typischerweise eine NKH. Bei der klinischen Präsentation wird zwischen einem schweren (klassischen) und einem attenuierten Phänotyp unterschieden. Die Kombination aus einer isolierten Erhöhung der Aminosäure Glycin in parallel gewonnen Plasma- und Liquorproben und eine gleichzeitig erhöhte Liquor/Plasma-Glycin-Ratio macht die Diagnose einer NKH sehr wahrscheinlich. Für die Behandlung der NKH wurden bisher keine formalen Leitlinien entwickelt.
Hepatische Enzephalopathie (HE)
Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation bei Patienten mit Leberzirrhose. Sie entsteht aufgrund einer gestörten Entgiftungsfunktion der Leber, die zu einem Anstieg neurotoxischer Substanzen im Blut führt, insbesondere von Ammoniak. Die Erkrankung zeigt ein breites Spektrum an neurologischen Symptomen, von leichten Bewusstseinsstörungen bis zum Leberkoma.
Autoimmundemenzen
Bei Demenzen vor allem mit frühem Beginn und schnellem Fortschreiten können Autoimmunreaktionen gegen Gehirnzellen vorliegen. Die Diagnose einiger dieser Autoimmundemenzen kann heute aus dem Liquor gestellt werden. Ein frühzeitiger Therapiebeginn mit einer Immunmodulation kann eine erfolgreiche Therapie darstellen und die demenziellen Symptome zurückdrängen.
In der Gedächtnissprechstunde der Klinik für Neurologie der Charité in Berlin zusammen mit dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Berlin konnte inzwischen eine ganze Reihe von Patientinnen und Patienten identifiziert werden, bei denen zum Teil bisher völlig unbekannte Autoantikörper eine Reaktion gegen Hirngewebe aufweisen. Um solche neuen Antikörper zu identifizieren, werden hauchdünne Gewebeschnitte aus dem Gehirn einer Maus oder Ratte verwendet.
In einer Pilotstudie mit 20 Patienten an der Charité in Berlin wurden Immunadsorptionen durchgeführt, die zu einer raschen Depletion zuvor nachgewiesener Autoantikörper führten. Bereits nach 3 Monaten zeigten die Patienten im Durchschnitt eine Verbesserung des MMSE (Mini Mental State Examination).
Polyneuropathie
Bei einer Polyneuropathie handelt es sich um eine Erkrankung des peripheren Nervensystems. Bei Menschen mit einer Polyneuropathie sind mehrere periphere Nerven geschädigt. Dadurch ist die Weiterleitung von Signalen zwischen Gehirn, Rückenmark und den übrigen Körperregionen beeinträchtigt. Circa fünf Prozent aller Menschen entwickeln im Laufe ihres Lebens eine Polyneuropathie.
Je nachdem, welche Nerven betroffen sind, stehen unterschiedliche Beschwerden im Vordergrund: Schäden an den sensiblen Nerven, Schäden an den kleinen Nervenfasern, Schäden an motorischen Nerven und Schäden an den autonomen Nerven.
Typischerweise beginnt die Polyneuropathie schleichend. Zu den häufigsten Auslösern zählen Diabetes mellitus und langjähriger Alkoholmissbrauch. Weitere Auslöser sind unter anderem Infektionskrankheiten, Autoimmunreaktionen, Vitaminmangel, Schilddrüsen-, Leber- oder Krebserkrankungen und genetische Faktoren.
Entscheidend ist die umfangreiche, gründliche Suche nach möglichen Ursachen. Zu den Untersuchungen zählen eine umfangreiche Labordiagnostik und Messung der elektrischen Nervenleitung. Die Therapie der Polyneuropathie richtet sich nach der Ursache. Schmerzen oder Gangstörungen bei Polyneuropathie können medikamentös oder durch eine physikalische Therapie gebessert werden.
Morbus Fabry
Morbus Fabry gehört zu den sogenannten lysosomalen Speicherkrankheiten und wird durch einen Enzymdefekt verursacht. Morbus Fabry ist erblich bedingt und verläuft bei Männern oft schwerer als bei Frauen. Insgesamt gibt es eine Vielzahl von Symptomen, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein können und verschiedene Organe betreffen. Unbehandelt schreitet die Erkrankung in der Regel immer weiter fort, doch mit der Enzymersatztherapie und der Chaperontherapie stehen den Betroffenen heute wirkungsvolle Behandlungsoptionen zur Verfügung.
Bei Patient*innen mit Morbus Fabry ist ein bestimmter Abschnitt der Erbinformation, das sogenannte GLA-Gen, verändert. Diese Gen-Mutation führt dazu, dass ein Enzym mit dem Namen Alpha-Galaktosidase A (α-GalA) nicht oder nur teilweise funktionsfähig ist. Aufgrund der mangelnden bzw. fehlenden Aktivität von α-GalA kommt es zu einer fortschreitenden Ansammlung von Gb3 in den Endothelzellen verschiedener Organsysteme.
Die für die Erkrankung verantwortliche Mutation des GLA-Gens befindet sich auf dem X-Chromosom. Bei der klassischen Form treten die ersten Symptome in der Regel bereits während der Kindheit auf. Diese Form wird auch als Late-Onset-Form bezeichnet. Morbus Fabry ist eine sogenannte Multisystem-Erkrankung, das heißt, dass viele unterschiedliche Gewebe und Organe betroffen sind. Die ersten Anzeichen treten bei der klassischen Form bereits während der Kindheit, im Alter zwischen drei und zehn Jahren, auf. Bei Mädchen setzen die Symptome durchschnittlich etwas später ein als bei Jungen.
Die ersten Anzeichen im Kindes- und Jugendalter sind Schmerzen, Hautveränderungen, Augenprobleme, Ohrenprobleme und Verdauungstraktbeschwerden. Spätere Symptome und Komplikationen sind Nierenprobleme, Herzprobleme und Gehirnprobleme.
Die Diagnostik umfasst zum einen den Enzymaktivitätstest, bei dem die Aktivität des Enzyms Alpha-Galaktosidase A (α-GalA) bestimmt wird. Zum anderen wird mithilfe eines Gentests untersucht, ob eine Veränderung des GLA-Gens vorliegt.
Guillain-Barré-Syndrom
Polyneuropathie und das Guillain-Barré-Syndrom sind Erkrankungen des peripheren Nervensystems (Neuropathie). Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) tritt oft plötzlich auf. Beide Erkrankungen erfordern eine gründliche Diagnostik sowie individuell abgestimmte Therapie.
Polyneuropathie und das Guillain-Barré-Syndrom äußern sich durch unterschiedliche Beschwerden: sensible Reiz- und Ausfallerscheinungen und motorische Reiz- und Ausfallerscheinungen.
tags: #stoffwechselkrankheit #zns #fortschreitend