Acetylcholin ist ein essenzieller Neurotransmitter, der eine Schlüsselrolle in zahlreichen physiologischen Prozessen spielt. Es ist nicht nur an der neuromuskulären Übertragung beteiligt, sondern auch an kognitiven Funktionen wie Lernen und Gedächtnis. Dieser Artikel beleuchtet die Funktion von Acetylcholin in synaptischen Vesikeln, seine Synthese, Freisetzung, Wirkung und seinen Abbau sowie seine Bedeutung für verschiedene neurologische Prozesse.
Entdeckung und grundlegende Eigenschaften von Acetylcholin
Acetylcholin (ACh) ist einer der am längsten bekannten und am besten untersuchten Neurotransmitter. Bereits 1921 wurde die Verbindung von Otto Loewi bei der Untersuchung von Fröschen nachgewiesen. Loewi entdeckte, dass die elektrische Stimulation des Vagusnervs eines Froschherzens zur Freisetzung einer Substanz führte, die er zunächst als "Vagusstoff" bezeichnete. Henry H. Dale identifizierte diese Substanz später als Acetylcholin.
Acetylcholin ist ein Ester der Essigsäure und des Aminoalkohols Cholin. Es wirkt als erregender Neurotransmitter in den Synapsen der motorischen Endplatte und in vielen Synapsen des Gehirns. Seine Rolle bei Lernprozessen und der Gedächtnisbildung wird intensiv diskutiert.
Synthese und Speicherung von Acetylcholin
Die Synthese von Acetylcholin erfolgt im Zytoplasma der Nervenzellen. Das Enzym Cholinacetyltransferase katalysiert die Reaktion von Acetyl-CoA und Cholin zu Acetylcholin. Cholin ist ein geschwindigkeitsbestimmender Faktor bei der Acetylcholinsynthese und kann über die Nahrung aufgenommen werden, beispielsweise aus Eigelb und verschiedenen Gemüsesorten.
Das fertig synthetisierte Acetylcholin wird anschließend in synaptische Vesikel transportiert. Dieser Transport erfolgt durch einen Protonen/Acetylcholin-Antiporter in der Vesikelmembran. Jeder synaptische Vesikel enthält etwa 5.000 bis 10.000 Acetylcholinmoleküle, was einem "Quanten-Paket" entspricht.
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Rolle von Pyruvat und Acetyl-CoA
Pyruvat, das Endprodukt der Glykolyse in den Mitochondrien, spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Bereitstellung von Acetyl-CoA. Das Enzym Pyruvat-Dehydrogenase katalysiert die Umsetzung von Pyruvat zu Acetyl-Coenzym A. Da Acetyl-CoA die innere Mitochondrienmembran nicht passieren kann, wird es in den Citratzyklus eingespeist und durch Reaktion mit Oxalacetat (katalysiert durch Citratsynthase) in Citrat umgewandelt. Das Citrat durchquert die Mitochondrienmembran und wird durch die Citratlyase wieder in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten.
Aufbau und Funktion der chemischen Synapse
Synapsen sind spezialisierte Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen, die die Weitergabe von Informationen ermöglichen. Es gibt verschiedene Arten von Synapsen, darunter chemische und elektrische Synapsen. Chemische Synapsen nutzen Neurotransmitter wie Acetylcholin, um Signale von einer Nervenzelle zur nächsten zu übertragen.
Aufbau einer chemischen Synapse
Eine chemische Synapse besteht typischerweise aus:
- Präsynaptische Membran: Die Membran des sendenden Neurons, die synaptische Vesikel enthält.
- Synaptischer Spalt: Der schmale Raum zwischen der prä- und postsynaptischen Membran.
- Postsynaptische Membran: Die Membran des empfangenden Neurons, die Rezeptoren für Neurotransmitter besitzt.
Als Beispiel dient hier eine chemisch-neuromuskuläre-Synapse (Verbindung von Nervenzelle und Muskelzelle, auch motorische Endplatte genannt).
Funktion der chemischen Synapse
Die Funktion einer chemischen Synapse lässt sich anhand der neuromuskulären Synapse gut erklären:
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- Aktionspotential erreicht die Terminale: Sobald ein Aktionspotential die präsynaptische Terminale erreicht, öffnen sich spannungsabhängige Calcium-Ionenkanäle.
- Calcium-Einstrom: Es folgt ein starker Einstrom von Calcium-Ionen in das Endknöpfchen.
- Vesikelwanderung und Freisetzung: Angeregt durch die Calcium-Ionen-Konzentration wandern die synaptischen Vesikel zur präsynaptischen Membran. Durch die Verschmelzung der Vesikel mit der Membran werden die Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt.
- Diffusion und Rezeptorbindung: Die freigesetzten Transmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden reversibel an die für sie passenden rezeptorabhängigen Ionenkanäle auf der postsynaptischen Membran.
- Ionenkanalöffnung und Depolarisation: Die Bindung bewirkt eine Konformationsänderung und damit eine Öffnung der rezeptorabhängigen Ionenkanäle. Durch die geöffneten Ionenkanäle findet ein starker Einstrom von Natrium-Ionen (Na+) in die Zelle und ein schwacher Ausstrom von Kalium-Ionen (K+) aus der Zelle statt.
- Endplattenpotential (EPP): Dies führt zu einer Depolarisation der Membran, dem sogenannten Endplattenpotential (EPP) oder postsynaptischen Signal (PSP).
- Aktionspotentialauslösung: Das EPP breitet sich elektrisch entlang der Membran aus. Erreicht es eine Stelle, die nicht mehr direkt unter der Terminale liegt, und überschreitet dort die Reizschwelle von -60mV, wird ein Muskelaktionspotential ausgelöst.
- Muskelkontraktion: Der Muskel kontrahiert.
- Abbau und Wiederaufnahme: Der Transmitter (in diesem Fall Acetylcholin) löst sich von den Ionenkanälen und wird durch die Acetylcholinesterase in Acetat und Cholin abgebaut, um eine sofortige Neubesetzung des Rezeptors zu verhindern. Die Spaltprodukte werden wieder ins Endknöpfchen aufgenommen und dort neu zu Acetylcholin synthetisiert.
- Regeneration der Synapse: Die Synapse ist jetzt voll regeneriert und kann erneut erregt werden.
Chemisch-interneuronale Synapsen
Es gibt zwei Arten von chemisch-interneuronalen Synapsen:
- Erregende Synapsen: Diese verstärken die Depolarisation am anbindenden Neuron. Als Transmitter kommen Acetylcholin, Dopamin, Serotonin u.a. infrage. Die Funktion der Synapse ist analog zu der normalen chemischen Synapse. Die Transmitter öffnen die Ionenkanäle in der postsynaptischen Membran. Darauf folgt die Depolarisation und ein erregendes postsynaptisches Potenzial (EPSP).
- Hemmende Synapsen: Diese vermindern die Depolarisation (Hyperpolarisation) am anbindenden Neuron. Ein Beispiel für einen Transmitter wäre die γ-Aminobuttersäure (GABA). Im Gegensatz zur normalen Synapse werden bei der hemmenden Synapse K+- bzw. Cl--Kanäle geöffnet. Die darauf folgende Hyperpolarisation führt zu einem inhibitorischen postsynaptischen Potenzial (IPSP).
Die Erregung eines Neurons ergibt sich aus der Summe der verschiedenen Signale, die das Neuron erhält. Also alle EPSPs verrechnet mit allen IPSPs (= Synaptische Integration).
Es gibt zwei Arten von Summation, die an einem Soma auftreten können:
- Zeitliche Summation: Innerhalb kürzester Zeit laufen APo's am selben Dendrit in das Soma einer Synapse ein.
- Räumliche Summation: An einem Neuron laufen gleichzeitig mehrere APo's von verschiedenen Dendriten in das Soma einer Nervenzelle ein.
Beide Arten von Summation führen zu graduierten PSPs.
Abbau von Acetylcholin
Das Enzym Acetylcholinesterase baut den Neurotransmitter im synaptischen Spalt wieder zu Essigsäure bzw. Acetat und Cholin ab. Dies führt dazu, dass der Neurotransmitter seine Wirkung verliert, was für die korrekte Funktion der synaptischen Übertragung äußerst wichtig ist. Die Spaltprodukte, Acetat und Cholin, werden wieder in die präsynaptische Zelle aufgenommen und zur Synthese von neuem Acetylcholin verwendet.
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Acetylcholin-Rezeptoren
Acetylcholin wirkt an verschiedenen Rezeptoren, die in zwei Haupttypen unterteilt werden:
- Nikotinische Acetylcholinrezeptoren: Diese Rezeptoren werden auch durch Nikotin stimuliert und sind vor allem in den Muskelzellen und im zentralen Nervensystem zu finden. Die Nikotinwirkung wird durch diese Rezeptoren vermittelt. Curare blockiert diese Rezeptoren und führt zu einer Lähmung.
- Muskarinische Acetylcholinrezeptoren: Diese Rezeptoren werden durch das Pilzgift Muskarin stimuliert und sind vor allem im Herzen, in den Eingeweiden und im zentralen Nervensystem zu finden. Atropin blockiert diese Rezeptoren und wirkt anticholinerg.
Von beiden Rezeptortypen gibt es verschiedene Subtypen, die unterschiedliche Funktionen vermitteln.
Pharmakologische Bedeutung von Acetylcholin
Die pharmakologische Beeinflussung des Acetylcholin-Systems hat erhebliche Auswirkungen auf verschiedene medizinische Bereiche.
Cholinesterase-Hemmer
Substanzen, die indirekt die Wirkung von Acetylcholin an seinen Rezeptoren steigern können, sind die Cholinesterase-Hemmer (eigentlich Acetylcholinesterase-Hemmer). Diese Stoffe hemmen das Enzym Acetylcholinesterase, wodurch der Abbau von Acetylcholin verlangsamt wird und die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt steigt.
Es gibt verschiedene Arten von Cholinesterase-Hemmern:
- Reversible Hemmer: Diese verursachen eine vorübergehende Hemmung des Enzyms. Einige Medikamente zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit gehören zu dieser Gruppe.
- Irreversible Hemmer: Diese blockieren das Enzym dauerhaft. Organophosphorsäureester sind Beispiele für irreversible Cholinesterase-Hemmer und werden als Nervengifte eingesetzt.
Anticholinergika
Zahlreiche Substanzen blockieren die Wirkung von Acetylcholin an seinen Rezeptoren, insbesondere an den muskarinischen Rezeptoren. Diese Substanzen werden als Anticholinergika bezeichnet. Bestimmte Alkaloide wie Atropin wirken anticholinerg.
Curare und Parathion
Curare blockiert die Andockstellen für Acetylcholin und legt damit das Nervensystem lahm, was zum Erstickungstod führt. Da die Wirkstoffe von Curare kompetitive Blocker sind, können sie von viel Acetylcholin verdrängt werden. Parathion wird auch als Gegengift für Curare genutzt. Wenn das Parathion nun die Acetylcholinesterase blockiert, bleibt mehr Acetylcholin und die Übertragung funktioniert wieder.
Acetylcholin und neurologische Erkrankungen
Das cholinerge System spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen.
Alzheimer-Krankheit
Bei der Alzheimer-Krankheit sterben vor allem Acetylcholin produzierende Nervenzellen ab, was zu einem Mangel an Acetylcholin führt. Dieser Mangel trägt zu den kognitiven Beeinträchtigungen bei, die für die Krankheit charakteristisch sind. Einige Medikamente zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit wirken als Cholinesterase-Hemmer, um den Abbau von Acetylcholin zu verlangsamen und die Konzentration des Neurotransmitters im Gehirn zu erhöhen.
Parkinson-Krankheit
Die Parkinson-Krankheit ist durch den Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra gekennzeichnet. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass das cholinerge System bei der Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielt.
Motoneuron-Erkrankungen
Mutationen im PLEKHG5-Gen können verschiedene Formen von Motoneuron-Erkrankungen auslösen. Wird das PLEKHG5-Gen an einzelnen Motoneuronen in Zellkultur ausgeschaltet, verringert sich die Autophagie und es kommt zur Anhäufung der synaptischen Vesikel. Die Befunde liefern einen wichtigen Beweis dafür, dass eine gestörte Autophagie eine zentrale Rolle in der Entstehung von Motoneuron-Erkrankungen spielt.
Acetylcholin als Neurotransmitter im Gehirn
Auch im Gehirn finden sich cholinerge Neuronen. Die wichtigsten davon lassen sich zu zwei diffusen Modulationssystemen zusammenfassen. Das eine System innerviert von der Basis des Großhirns aus (zwischen und unter den Basalganglien) Hippocampus, Neocortex und Riechkolben. Diese Zellen gehören zu den ersten, die bei der Alzheimer-Krankheit absterben. Inwieweit es darüber hinaus eine Verbindung zu der Krankheit gibt, ist unklar. Unter den zugelassenen Alzheimer-Medikamenten, die den Verlust geistiger Fähigkeiten zumindest verzögern sollen, befinden sich aber Wirkstoffe, die den Acetylcholin-Abbau im Gehirn verlangsamen.
Das zweite System besteht aus Zellen im Pons und im Tegmentum des Mittelhirns. Es wirkt vor allem in den Thalamus hinein, darüber aber auch stark ins Großhirn. Beteiligt sind die cholinergen Neuronen etwa an der Steuerung von Aufmerksamkeit und der Erregbarkeit des Gehirns während Schlaf- und Wachrhythmus. In Tierversuchen wurde deutlich, dass Acetylcholin die Weiterleitung sensorischer Reize vom Thalamus in die zuständigen Cortex-Regionen fördert.
Bedeutung für Lernen und Gedächtnis
Acetylcholin spielt eine entscheidende Rolle bei Lernvorgängen und der Gedächtnisbildung. Es scheint erwiesen, dass Acetylcholin bei Lernvorgängen eine maßgebliche Rolle einnimmt. Die cholinergen Neuronen, die den Hippocampus und den Neocortex innervieren, sind besonders wichtig für diese Funktionen.
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