Der synaptische Spalt: Neurotransmitter und ihre Funktion

Der synaptische Spalt ist ein mikroskopisch kleiner, aber funktionell hochbedeutsamer Bereich im Nervensystem. Er bildet die Verbindungsstelle zwischen zwei Nervenzellen oder zwischen einer Nervenzelle und einer Zielzelle und ermöglicht die Signalübertragung.

Was ist der synaptische Spalt?

Der synaptische Spalt ist der extrazelluläre Raum zwischen der präsynaptischen Endigung eines Neurons und der postsynaptischen Membran einer nachgeschalteten Zelle. Dieser Spalt misst typischerweise etwa 20 bis 50 Nanometer in chemischen Synapsen und ermöglicht keine direkte zelluläre Verbindung, sondern erfordert spezielle Übertragungsmechanismen für neuronale Signale.

Aufbau einer Synapse

Betrachtet man eine ganze Nervenzelle, befindet sich der synaptische Spalt am Ende der Endknöpfchen. Der synaptische Spalt ist der Abschnitt zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Membran zweier Zellen. Er befindet sich also zwischen zwei Nervenzellen oder einer Nervenzelle und einer Muskelzelle. Er ist etwa 10-50 nm breit und ermöglicht die Übertragung eines Aktionspotentials zwischen zwei Zellen mit Hilfe von Neurotransmittern. Außerdem befinden sich in ihm Enzyme, die benutzte Neurotransmitter wieder abbauen.

Eine Synapse besteht aus drei Bereichen:

• Präsynaptische Membran: Diese befindet sich am synaptischen Endknopf des sendenden Neurons. Hier werden die Neurotransmitter in Vesikeln gespeichert.
• Synaptischer Spalt: Der Raum zwischen der prä- und postsynaptischen Membran.
• Postsynaptische Membran: Die Membran der empfangenden Zelle, die Rezeptoren für Neurotransmitter besitzt.

Arten von Synapsen

Je nach Funktionalität unterscheidet man im Allgemeinen zwei Typen von Synapsen:

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• Chemische Synapse: Die Übertragung der Erregung erfolgt durch einen Neurotransmitter, einem chemischen Botenstoff. Die Erregungsweiterleitung kann nur in eine Richtung erfolgen. Diese Synapse herrscht bei Säugetieren vor.
• Elektrische Synapse: Die Übertragung der Erregung erfolgt an zwei eng aneinanderliegenden Membranen über spezielle Ionenkanäle, den Konnexionen. Es findet ein direkter Austausch von Ladungsträgern statt, die zur Erzeugung eines Aktionspotentials führen. Die Erregungsweiterleitung kann in beide Richtungen erfolgen. Die Synapsen finden sich überall dort, wo eine besonders rasche Reizübertragung notwendig ist.

Verschiedene Arten von Synapsen nach Kontaktstelle:

• Axodendritische Synapsen: Zwischen einem Axon und einem Dendriten: die häufigste Form.
• Axoaxonale Synapsen: Zwischen zwei Axonen, sie regulieren oft die Transmitterfreisetzung.
• Axosomatische Synapsen: Zwischen einem Axon und dem Zellkörper, meist hemmend.

Die Rolle der Neurotransmitter im synaptischen Spalt

Die Funktionsweise der meisten Synapsen beruht auf biochemischer Signalübertragung mittels Neurotransmittern. Die Neurotransmitter werden präsynaptisch ausgeschüttet und docken postsynaptisch an spezifische Rezeptoren anderer Neuronen an, wo sie erregend oder hemmend wirken. Jeder Neurotransmitter definiert ein System - eine spezifische Maschinerie, die für Synthese, Ausschüttung, Wirkung, Wiederaufnahme und Abbau des Transmitters zuständig ist, etwa das dopaminerge System oder das cholinerge System.

Die Neurotransmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt zur Postsynapse. Dort binden sie an Rezeptoren der postsynaptischen Membran und rufen eine spezifische Wirkung hervor.

Ionotrope und metabotrope Rezeptoren

• ionotrop: Der Neurotransmitter bindet an einen Rezeptor, der gleichzeitig als Ionenkanal fungiert. Dieser Ionenkanal öffnet sich und lässt Ionen einfließen.
• metabotrop: Der Neurotransmitter bindet an einen Rezeptor, der das Signal weitergibt, welches zur Bildung eines Second Messengers führt. Dieser Second Messenger führt zu einem Effekt; z.B. Einbau von bestimmten Ionenkanälen.

Wichtige Neurotransmitter

• Acetylcholin: Führt zur Öffnung von acetylenabhängigen Kanälen an der Postsynapse, die zu einem Natriumeinstrom und einer Depolarisation dort führen. Bei einer neuromuskulären Synapse führt der Transmitter zur Erregung der verbundenen motorischen Endplatte und damit zu einer Muskelkontraktion.
• Glutamat: Erregender Neurotransmitter, der eine Depolarisation und somit ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP) erzeugt.
• GABA: Hemmender Neurotransmitter, der eine Hyperpolarisation und somit ein inhibitorisches postsynaptisches Potential (IPSP) erzeugt.
• Dopamin: Spielt im Belohnungssystem des Menschen eine große Rolle.

Vorgänge an der Synapse im Detail

1. Aktionspotential erreicht das Endknöpfchen: Das Signal (Aktionspotential) erreicht das Ende der Axonmembran -> Spannungsänderung!
2. Calcium-Kanäle öffnen sich: Spannungsabhängige Ca2+-Kanäle öffnen sich.
3. Calcium-Einstrom: Ca2+-Ionen strömen in das Endknöpfchen -> Positivierung -> Depolarisation der Membran! Calciumionen-Einstrom => Ionenveränderung führt zur Signalweitergabe!
4. Vesikel verschmelzen mit der Membran: Mit Neurotransmitter gefüllte Vesikel wandern intrazellulär zur Präsynapse und verschmelzen dort mit der Membran. Ihr Inhalt wird in den synaptischen Spalt freigesetzt.
5. Neurotransmitter-Diffusion: Der Neurotransmitter diffundiert durch den synaptischen Spalt zur Postsynapse. Aufgrund der geringen Breite geschieht dies innerhalb weniger Millisekunden.
6. Bindung an Rezeptoren: Der Neurotransmitter bindet an Rezeptoren der postsynaptischen Membran und ruft eine spezifische Wirkung hervor. An der postsynaptischen Membran befinden sich spezifische Rezeptoren, die die Neurotransmitter binden und eine elektrische Antwort (beispielsweise ein exzitatorisches oder inhibitorisches postsynaptisches Potenzial) auslösen. Die Kanäle sind also nicht spannungsgesteuert, sondern ligandengesteuert. Das bedeutet: Die Ionenkanäle öffnen sich, sobald ein Transmitter (= Ligand) an den entsprechenden Rezeptor gebunden hat. Dieser Ein- und Ausstrom hat eine positive oder negative Veränderung der Spannung zur Folge (= postsynaptisches Potential).
7. Abbau des Neurotransmitters: Ein spezielles Enzym baut den Transmitter ab: Acetylcholin wird z.B. von der Cholinesterase in zwei transportable Bestandteile, Acetat und Cholin, gespalten. Enzymatischer Abbau des Neurotransmitters führt zum Abbruch der Signalweitergabe.
8. Wiederaufnahme der Spaltprodukte: Die Produkte der Spaltung diffundieren zurück in die Präsynapse: Acetat und Cholin werden zurück zur präsynaptischen Membran transportiert und dort aktiv aufgenommen.
9. Regeneration der Neurotransmitter: Im Endknöpfchen werden Acetat und Cholin wieder zu Acetylcholin regeneriert. Regeneration der Neurotransmittervesikel für das nächste Aktionspotential: Acetat und Cholin -> Acetylcholin.
10. Zyklus beginnt erneut: Der Zyklus kann erneut beginnen.

Die Rolle von Calciumionen

Wenn ein Aktionspotential im Nervenende eintrifft, werden Calcium-Kanäle in der Plasmamembran aktiviert, durch die Calcium-Ionen vom Außenraum in das Innere der Synapse strömen. Sie treffen auf eine molekulare Maschine, die sich zwischen der Membran der Vesikel und der Plasmamembran befindet und die durch die hereinströmenden Calcium-Ionen aktiviert wird. Diese Maschine bewirkt, dass die Membran der Vesikel, die sich in der Startposition befinden, mit der Plasmamembran verschmilzt.

Funktion und Bedeutung des synaptischen Spalts

Der synaptische Spalt sorgt also dafür, dass ein Aktionspotentials zwischen zwei Zellen weitergeleitet werden kann. So wird zum Beispiel eine Information an die nächste Nervenzelle weitergegeben oder eine Muskelzelle zur Kontraktion angeregt. Der Informationsfluss ist dabei gerichtet, d. h. er kann nur in eine Richtung verlaufen (von präsynaptischer Zelle zur postsynaptischen Zelle).

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Die Frequenz des Aktionspotentials und damit die Stärke des ursprünglichen Reizes wird durch die Konzentration der Neurotransmitter weitergegeben. Die Einzelsubstanzen des Neurotransmitters werden zur präsynaptischen Membran zurücktransportiert, in das Endknöpfchen aufgenommen, in den ursprünglichen Zustand zurückverwandelt und erneut verwendet. Neben Acetylcholin wird eine Reihe weiterer Neurotransmitter im ZNS (zentralen Nervensystem) benutzt. Ihre Wirkungsweise ist je nach Zelltyp, in dem sie vorkommen, unterschiedlich. Des Weiteren hängt sie maßgeblich von der Rezeptorfunktion ab.

Bedeutung der Enzyme im synaptischen Spalt

Die Enzyme spalten einige Neurotransmitter, welche die Rezeptoren aktivieren, wieder in ihre Einzelteile auf. Würden sie das nicht tun, so würden die Ionenkanäle geöffnet bleiben und dadurch die postsynaptische Zelle dauerhaft erregen. Zum Beispiel wäre so ein Muskel dauerhaft angespannt. Damit das nicht geschieht, werden die Transmitter durch die Enzyme entfernt, aus dem synaptischen Spalt transportiert und in der präsynaptischen Zelle wieder in Vesikel verpackt.

Störungen und Erkrankungen im Zusammenhang mit dem synaptischen Spalt

Störungen in der Struktur oder Funktion des synaptischen Spalts können große Auswirkungen auf die neuronale Kommunikation haben und sind an der Entstehung zahlreicher neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen beteiligt.

• Myasthenia gravis: Autoimmunerkrankung, die durch eine Produktion von Autoantikörpern gegen Acetylcholinrezeptoren auf der postsynaptischen Membran gekennzeichnet ist. Rezeptoren blockiert sind, wird die Muskelkontraktion gehemmt. Betroffene berichten von Erschöpfung und Müdigkeit am Ende des Tages. Die körpereigenen Antikörper blockieren oder zerstören nikotinerge Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Membran. Dadurch werden die vom Motoneuron freigesetzten Acetylcholinmoleküle im synaptischen Spalt zwar weiterhin ausgeschüttet, können jedoch nicht ausreichend wirksam binden. Klinisch äußert sich dies in belastungsabhängiger Muskelschwäche, vor allem der Augen-, Gesichts- und Schlundmuskulatur.
• Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS): Autoimmunerkrankung, allerdings richten sich die Antikörper gegen spannungsabhängige Calciumkanäle (P/Q-Typ) in der präsynaptischen Membran. Diese Kanäle sind entscheidend für die durch Aktionspotenziale ausgelöste Transmitterausschüttung. Ihre Blockade führt zu einer stark reduzierten Freisetzung von Acetylcholin in den synaptischen Spalt, obwohl die postsynaptischen Rezeptoren intakt bleiben. Typischerweise beginnt die Muskelschwäche bei LEMS proximal und in den unteren Extremitäten. LEMS tritt häufig paraneoplastisch im Zusammenhang mit kleinzelligem Bronchialkarzinom auf, kann aber auch idiopathisch verlaufen.
• Parkinson-Krankheit: Neurodegenerative Erkrankung, bei der die Produktion von Dopamin durch Zerstörung der produzierenden Zellen in der Substantia nigra vermindert ist.
• Affektive Störungen (Depression, Angststörung): In der Pathophysiologie affektiver Störungen wie Depression oder generalisierter Angststörung wird eine Dysbalance bestimmter Neurotransmitter vermutet (vor allem Serotonin, Noradrenalin und Dopamin). Die Regulation dieser Transmittersysteme im synaptischen Spalt ist ein Hauptziel pharmakologischer Intervention. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wie Citalopram oder Sertralin hemmen gezielt den präsynaptischen Transporter für Serotonin (SERT), wodurch die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt erhöht wird. Dadurch soll die postsynaptische Rezeptorbindung gesteigert und langfristig eine neuroplastische Adaptation erzielt werden.
• Alzheimer-Krankheit: Die Alzheimer-Krankheit ist durch eine synaptische Degeneration charakterisiert, die häufig früher einsetzt als der Verlust von Nervenzellen selbst. Besonders betroffen ist das cholinerge System: Die Zahl der Synapsen und die Effizienz der Neurotransmission nehmen deutlich ab. Gleichzeitig wird die synaptische Architektur durch die Ablagerung von Amyloid-β-Peptiden im Spalt gestört, was zu funktioneller Isolation von Neuronen führen kann.
• Autismus-Spektrum-Störung: Neurologische Entwicklungsstörung, die durch reduzierte soziale Fähigkeiten, eingeschränkte Interessen und soziale Interaktionen sowie sich wiederholende und stereotype Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Diese Störung wird aufgrund der großen Variabilität in der Ausprägung und Symptomatik als „Spektrum“ bezeichnet. Autismus-Spektrum-Störung leiden unter schweren Beeinträchtigungen der Sprachfähigkeit und des Intellekts, während andere einen normalen oder sogar fortgeschrittenen Intellekt aufweisen.
• Chorea Huntington: Progressive neurodegenerative Erkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung. Sie wird durch vervielfältigte CAG-Triplett-Wiederholungen (Cytosin-Adenin-Guanin) im Huntingtin-Gen (HTT) verursacht. Zum klinischen Erscheinungsbild im Erwachsenenalter gehören eine Bewegungsstörung, die als Chorea bezeichnet wird. Es handelt sich dabei um abrupte, unwillkürliche Bewegungen des Gesichts, des Rumpfes und der Extremitäten.
• Schizophrenie: Schwere chronische psychische Störung. Schizophrenie ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein psychotischer Symptome, desorganisierten Sprechens oder Verhaltens, Affektverflachung, Avolition, Anhedonie, verminderte Aufmerksamkeitsfähigkeit und Alogie.

Einfluss von Substanzen auf den synaptischen Spalt

Viele verschiedene Stoffe, die Auswirkungen auf das Nervensystem haben, entfalten diese am synaptischen Spalt. Das können Drogen, Gifte oder auch Medikamente sein.

• Tetanustoxin: Verhinderung der Freisetzung des hemmenden Neurotransmitters GABA. Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur, die sich durch Krämpfe zeigt. Besonders betroffen ist die Kiefermuskulatur. Dadurch entsteht das klassische Zeichen der Kieferklemme. Im Verlauf wird zudem die Atemmuskulatur gelähmt. Tetanustoxin wirkt zentral und hemmt dort inhibitorische Interneurone, was zu einer ungehemmten Aktivität motorischer Neurone führt. Die Folge ist eine spastische Lähmung, also eine übermäßige Muskelkontraktion, die sich klinisch in Form von Trismus, Opisthotonus und generalisierten Krämpfen manifestiert.
• Botulismus: Botulinumtoxin gehört zu den giftigsten bekannten Proteinen. Clostridien produziert. Wenn Botulinumtoxin an die synaptischen Vesikelproteine und Ganglioside bindet, verhindert es die Freisetzung von Acetylcholin, einem stimulierenden Neurotransmitter. Es hemmt die Freisetzung von Acetylcholin aus den präsynaptischen Endigungen, indem es SNARE-Proteine spaltet, die für die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Membran notwendig sind. Klinisch äußert sich eine Botulinumvergiftung durch schlaffe Lähmungen, beginnend mit okulomotorischen Ausfällen, gefolgt von Dysphagie, Dysarthrie und schließlich einer generalisierten Muskelschwäche bis hin zur Atemlähmung.
• Alkohol: Wird Alkohol konsumiert, wird die Bildung von Gamma-Aminobuttersäure, geläufig als GABA abgekürzt, angeregt. Dabei handelt es sich um einen inhibitorischen Neurotransmitter, welcher die Erregbarkeit von Nervenzellen verringert. Dadurch werden Informationsströme gehemmt und der Alkohol entfaltet seine beruhigende Wirkung.
• Drogen (Nikotin, Kokain): Drogen wie Nikotin oder Kokain stimulieren eine vermehrte Ausschüttung von Dopamin und sorgen so für ein gewisses Glücksgefühl. Lässt die Wirkung der Droge nach sinkt auch der Dopaminspiegel und das Glücksgefühl verschwindet. Was bleibt, ist das Verlangen, diesen "Kick" zu wiederholen. Kokain hemmt die Wiederaufnahme von Dopamin und sorgt so für Wachheit, gesteigertes Selbstwertgefühl und Euphorie; gleichzeitig macht die Stimulation des Belohnungssystems abhängig.
• Antidepressiva (SSRI): Bestimmte Arten von Antidepressiva wirken in dem sie die Wiederaufnahme von Neurotransmittern behindern. Dazu zählen die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, kurz SSRIs). Diese Wirkstoffe sorgen dafür, dass die Wiederaufnahme von Serotonin gehemmt wird, indem sie den Transport des Transmitters zurück in die präsynaptische Zelle blockieren. Dadurch bleibt der Transmitter Serotonin länger im synaptischen Spalt und kann die Postsynapse auch mehrfach anregen.

Synaptische Plastizität

Der synaptische Spalt ist nicht nur ein passiver Ort der Signalübertragung, sondern auch ein dynamisches Zentrum neuronaler Anpassung. In der Neuroplastizität, also der Fähigkeit des Nervensystems, sich an Erfahrungen und Reize anzupassen, spielt der Spalt eine wichtige Rolle.

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Mechanismen der synaptischen Plastizität:

• LTP: Vermehrte Freisetzung von Neurotransmittern, Hochregulation postsynaptischer Rezeptoren (zum Beispiel AMPA-Rezeptoren bei Glutamatsynapsen), Veränderungen in der Matrix des Spalts und Verstärkung der strukturellen Kopplung.
• Im Rahmen von kritischen Perioden in der Hirnentwicklung werden synaptische Spalte selektiv stabilisiert oder eliminiert, je nachdem, ob sie aktiv genutzt werden oder nicht.

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