Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine der häufigsten Ursachen für Demenz weltweit. Charakteristisch für die AD sind neuropathologische Veränderungen wie extrazelluläre senile Plaques, neurofibrilläre Tangles sowie axonale und synaptische Degeneration. Der Verlust von Synapsen und das Auftreten dystropher Neuriten korrelieren stärker mit dem kognitiven Abbau als die Menge extrazellulärer Amyloidplaques. Die Früherkennung spielt eine entscheidende Rolle für eine effektive Behandlung, wobei Antikörper-Wirkstoffe in der Behandlung der Alzheimerdemenz zum Gamechanger werden könnten.
Einführung
Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Gedächtnis und kognitiven Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Die Pathogenese ist multifaktoriell und komplex, wobei genetische, metabolische, infektiöse und immunologische Faktoren eine Rolle spielen. Die Identifizierung von Biomarkern, die frühzeitig auf Veränderungen im Gehirn hinweisen, ist entscheidend für die Entwicklung von Therapien, die den Krankheitsverlauf verlangsamen oder aufhalten können.
Aktuelle Forschungsergebnisse und neue Therapieansätze
Eine neue Studie bietet einen konzeptionell neuen Blick auf die Alzheimer-Krankheit als eine prinzipiell reversible Störung der neuronalen Resilienz. Im Zentrum steht die Wiederherstellung der NAD⁺-Homöostase. Forschende aus den USA berichten von der pharmakologischen Umkehrung einer fortgeschrittenen Alzheimer-Erkrankung in Mausmodellen. Die Gabe des Wirkstoffs P7C3-A20 führte selbst bei bereits ausgeprägter Pathologie zu einer umfassenden funktionellen und molekularen Erholung. P7C3-A20 ist ein Aktivator der Nicotinamid-Phosphoribosyl-Transferase (NAMPT), einem Enzym, das eine Vorstufe von NAD+ katalysiert. In 5xFAD-Mäusen führte die Behandlung zu einer vollständigen Wiederherstellung kognitiver Leistungen, Reparatur der Blut-Hirn-Schranke, Reduktion von oxidativem Stress, Rückgängigmachung von DNA-Schäden und Abschwächung neuroinflammatorischer Prozesse.
Synaptische Marker im Fokus
Synaptische Marker spielen eine zentrale Rolle bei der Erforschung der Alzheimer-Krankheit, da der Verlust von Synapsen eng mit dem kognitiven Abbau korreliert. Die Identifizierung und Messung dieser Marker im Liquor oder Blut ermöglichen eine frühzeitige Diagnose und Verlaufskontrolle der Erkrankung.
Neurogranin (Ng)
Neurogranin ist ein postsynaptisches Protein, das vor allem im Cortex und Hippocampus exprimiert wird und in den dendritischen Dornen lokalisiert ist. Es gilt als möglicher Biomarker für den Verlust der synaptischen Integrität im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung. Studien zeigten, dass die Neurogranin-Konzentration im Gehirn von Alzheimer-Patienten niedriger ist, während sie im Liquor signifikant erhöht ist. Erhöhte Neurogranin-Konzentrationen im Liquor erwiesen sich als prädiktiv für das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung vom Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) hin zur Demenz. Damit ist Neurogranin ein vielversprechender präsymptomatischer Marker für eine synaptische Schädigung.
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BACE1 (beta-site APP cleaving enzyme 1)
BACE1 ist ein präsynaptisches Protein und ein potenzieller Biomarker für neurodegenerative Prozesse im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung. BACE1 reguliert die Geschwindigkeit der sequenziellen Proteolyse des transmembranen Amyloid-Precursor-Proteins (APP) zu Beta-Amyloid (Aβ). Das Verhältnis der Konzentrationen von Neurogranin und BACE1 besitzt einen noch besseren prognostischen Wert. Ein erhöhter Quotient ging in einer Studie mit einem schnelleren Voranschreiten der kognitiven Beeinträchtigung einher. Auch bei Patienten mit subjektiver kognitiver Beeinträchtigung (SCD) bzw. MCI und jeweils nachgewiesener Amyloid-Pathologie war in Studien ein signifikant erhöhter Ng/BACE1- Quotient verglichen mit Gesunden nachweisbar. Zudem ermöglichte der Quotient die Unterscheidung von Alzheimer-Patienten und Patienten mit depressiver Störung (major depressive disorder, MDD) trotz ähnlicher kognitiver Defizite.
Alpha-Synuclein
Alpha-Synuclein ist ein cytoplasmatisches Protein, das in den präsynaptischen Endigungen angereichert ist. Klinische Studien zeigen mehrheitlich reduzierte Liquor-Konzentrationen bei Patienten mit Synucleinopathien im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Dagegen ist die Alpha-Synuclein-Konzentration im Liquor von Alzheimer-Patienten signifikant höher als bei Patienten mit Synucleinopathien sowie bei Gesunden - dies wurde in mehreren groß angelegten Studien gezeigt und könnte spezifisch für die Alzheimer-Erkrankung sein.
Beta-Synuclein
Das Protein Beta-Synuclein ist bei genetisch vorbelasteten Personen bereits bis zu elf Jahre vor dem erwarteten Auftreten von Demenzsymptomen im Blut erhöht. Der Marker weist auf frühe synaptische Schäden hin und könnte somit zur Früherkennung von Alzheimer beitragen. Die Forschenden sehen perspektivisch auch Einsatzmöglichkeiten bei der sporadischen (nichterblichen) Form sowie zur Therapiekontrolle.
Das AT(N)-Scoring-System und Biomarker-Klassifizierung
Das AT(N)-Scoring-System dient dazu, die Alzheimerkrankheit auf Basis der neuropathologischen Veränderungen zu diagnostizieren. A steht für Amyloidbeta-Pathologie, T für Tau-Pathologie und N für neurodegenerative Prozesse, die aber nicht Alzheimer-spezifisch sind. Die Biomarker werden in drei Kategorien eingeteilt:
- Aβ-Plaques (A): Kortikale Amyloid-PET-Ligandenbindung und niedriges Aβ42 im Liquor.
- Fibrilläres Tau-Protein (T): Erhöhtes phosphoryliertes Tau (p-tau) im Liquor und kortikale Tau-PET-Ligandenbindung.
- Neurodegeneration und neuronale Schädigung (N): t-tau (totales Tau) im Liquor, FDG-PET-Hypometabolismus und Atrophie im MRT.
Core-Biomarker und Stadieneinteilung
Nach der neuen Klassifizierung reicht eine Veränderung der Core-1-Biomarker (A und T) aus, um die biologische Diagnose der Alzheimerkrankheit zu stellen. Insbesondere sind die folgenden Tests für die Diagnose von AD geeignet: Amyloid-PET, Aβ42/40 im Liquor, p-tau181/Aβ42 im Liquor, t-tau/Aβ42 im Liquor, „genaue“ Plasmatests oder Kombinationen dieser Tests. Die biologische Diagnose einer AD kann mit A- und T-Biomarkern gestellt werden, dafür wurden Liquor- und Serumbiomarker entwickelt.
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Auch im Zusammenhang mit der Stadieneinteilung muss zwischen der Einteilung des Schweregrads der Alzheimerbiologie mit Biomarkern und der Einstufung des Schweregrads anhand klinischer Symptome unterschieden werden. Das biologische Stufensystem der Alzheimerkrankheit basiert ebenfalls auf Core-Biomarkern.
Neurodegeneration und neuronale Schädigung (N-Biomarker)
Neurodegeneration und neuronale Schädigung stellen wichtige Schritte in der Pathogenese der Alzheimerkrankheit dar, allerdings treten Anomalien bei den N-Biomarkern auch bei vielen anderen neurodegenerativen und nicht neurodegenerativen Krankheiten auf. Unter den flüssigkeitsbasierten N-Biomarkern wurde die leichte Kette des Neurofilaments (NfL) eingeführt. NF werden bei Nervenschädigung in die interstitielle Flüssigkeit und den Liquor freigesetzt. Der NfL-Spiegel ist auch bei AD erhöht.
Immunologische und entzündliche Mechanismen
Das saure Gliafaserprotein (GFAP) ist ein Marker reaktiver Astrozyten und liefert sowohl im Plasma als auch im Liquor gute Ergebnisse, scheint aber im Plasma besser zu funktionieren. Plasma-GFAP ist jedoch auch bei anderen neurodegenerativen Zuständen erhöht.
Axonale Transportprozesse und synaptische Proteine
Gestörten axonalen Transportprozessen wird eine wesentliche pathogenetische Bedeutung für die AD beigemessen. Spezifische Enzym-markierte Antikörper gegen synaptisch exprimierte Proteine wurden für immunhistochemische Färbungen an Paraffinschnitten des Mausgehirns getestet. Es gelang der Nachweis pathologischer Akkumulationen der zum synaptischen SNARE-Komplex gehörenden Proteine Synaptobrevin, SNAP-25, Syntaxin 7, Syntaxin 13 und Vti1b sowie der Proteine α- und β-Synuclein, Synaptopodin und Proton-ATPase in dystrophen Neuriten in der Umgebung neuritischer Plaques. Die Mehrzahl dieser Proteine konnte ebenfalls in dystrophen Neuriten humaner AD-Fälle nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass diverse synaptische Proteine in pathologische Veränderungen des AD-Gehirns einbezogen werden und aufgrund ihres Akkumulationsverhaltens als Marker neuritischer Schädigung eingesetzt werden können.
VGF und Contactin als synaptische Biomarker
Aus vorangegangenen Untersuchungen ist bekannt, dass die Proteine VGF und Contactin bei Alzheimer-Patienten verändert sind. Beide Proteine sind messbare Parameter für den Abbau oder die Fehlfunktion von Synapsen. Dr. Patrick Öckl vom Universitätsklinikum Ulm und seine Kooperationspartnerin Prof. Dr. Charlotte Teunissen von der Universitätsmedizin Amsterdam untersuchen, ob sich VGF und Contactin als Biomarker für eine verbesserte Diagnose der verschiedenen Demenz-Arten anbieten.
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Risikofaktoren und Prävention
Neben genetischen Faktoren spielen auch Lebensstilfaktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Zu den beeinflussbaren Risikofaktoren gehören:
- Metabolisches Syndrom: Adipositas, Hypertonie, erhöhte Nüchternglucose und Fettstoffwechselstörung.
- Hypertonie (Bluthochdruck): Unbehandelte Hypertonie erhöht das Risiko für Alzheimer-Demenz.
- Geringer Verzehr von Omega-3-Fettsäuren: Ein geringer Verzehr von fettem Fisch und pflanzlichen Omega-3-Quellen verstärkt das Risiko besonders bei genetisch prädisponierten Personen.
- Benzodiazepine: Die Verschreibung von > 91 Tagesdosen geht mit einer erhöhten Rate von Alzheimer-Erkrankungen einher.
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