Im menschlichen Gehirn werden Informationen in Form von bioelektrischen Impulsen und chemischen Signalmolekülen übermittelt. Die Funktionsweise der meisten Synapsen beruht auf biochemischer Signalübertragung mittels Neurotransmittern. Die Neurotransmitter werden präsynaptisch ausgeschüttet und docken postsynaptisch an spezifische Rezeptoren anderer Neuronen an, wo sie erregend oder hemmend wirken. Dieser Artikel beleuchtet die Synthesewege, die Regulation und die Bedeutung von Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin, drei wichtigen Neurotransmittern und Hormonen, die eine zentrale Rolle im menschlichen Körper spielen.
Neurotransmitter und ihre Bedeutung
Neurotransmitter sind essenzielle Botenstoffe, die an chemischen Synapsen Informationen übertragen. Sie wandern in der Regel von der Synapse des sendenden Neurons über einen synaptischen Spalt zu einer postsynaptischen Membran, die auf Axon, Dendriten oder Zellkörper einer weiteren empfangenden Nervenzelle sitzen kann. Dort können sie erregend oder hemmend wirken. Nach der Signalübertragung müssen die Transmittermoleküle aus dem Spalt verschwinden, damit die Synapse wieder funktionsfähig wird. Transportproteine sorgen für die Wiederaufnahme des Transmitters im Neuron, wo er entweder wiederverwertet oder abgebaut wird.
Die bekanntesten Neurotransmitter sind Serotonin und Dopamin, die beide auch als „Glückshormone“ gelten. Jeder Neurotransmitter hat seine eigenen, spezifischen Rezeptoren - und in der Regel viele verschiedene davon, die sogenannten Subtypen. Unterscheiden lassen sie sich in Laboruntersuchungen beispielsweise dadurch, wie sie auf andere chemische Verbindungen reagieren.
Die Katecholamine: Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin
Unter der Bezeichnung Katecholamine, auch Catecholamine oder Brenzcatechinamine, wird eine Reihe von körpereigenen und künstlichen Stoffen zusammengefasst, die an den sympathischen Alpha- und Beta-Rezeptoren des Herz-Kreislaufsystems eine anregende Wirkung haben. Somit zählen die Katecholamine zu den Sympathomimetika. Die Katecholamine sind alle chemisch ähnlich aufgebaut (sie alle sind Phenylethylamine mit einer ortho-Diphenolfunktion, Katechol, in 3,4-Position) und sind dem Adrenalin verwandte Stoffe. Die aus der Nebenniere und aus den sympathischen Nerven freigesetzten Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin werden zu etwa 1 % im Harn ausgeschieden. 80-85 % der Katecholaminausscheidung erfolgen als Vanillinmandelsäure und ca. 15 % als Metanephrine.
Definition und Biosynthese
Catecholamine sind biogene Amine, die als Gemeinsamkeit eine Dihydroxystruktur am Phenylring aufweisen. Bei der Biosynthese sind folgende Enzyme beteiligt: Tyrosin-3-Monooxygenase, DOPA-Decarboxylase, Dopamin-ß-Monooxygenase Phenylethanolamin-N-Methyltransferase. Die Synthese zum Noradrenalin erfolgt sowohl in den Vesikeln der Nervenendigungen von Neuronen, die Noradrenalin als Neurotransmitter freisetzen, als auch im Nebennierenmark.
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Wirkung der Katecholamine
Die Catecholamine Adrenalin und Noradrenalin aktivieren bzw. hemmen über alpha- und beta-Rezeptoren die Zielzellen. Die Freisetzung der Catecholamine ist Folge einer Sympathikus-Aktivierung und ihre Wirkungen auf die verschiedenen Organe können wie folgt zusammengefasst werden:
- Bronchien: Erweiterung der Blutgefäße, verbesserte Atmung
- Fettgewebe: Fettabbau und Fettsäure-Freisetzung
- Herz: Frequenz-Erhöhung, Schlagkraft-Erhöhung, Blutdruck-Anstieg
- Leber: Glycogen-Abbau, Clucose-Freisetzung
- Magen-Darm-Trakt: Verengung der Blutgefäße
- Skelettmuskel: Erhöhung der Durchblutung, Glykogen-Abbau
- ZNS: Antrieb, Aufmerksamkeit
Eine Sympathikus-Aktivierung des vegetativen Nervensystems ist eine Reaktion des Körpers, um höchste Leistungsfähigkeit herzustellen, wie es bei Kampf oder Flucht erforderlich ist. Der Organismus muss folglich eine erhöhte Energiebereitstellung gewährleisten.
Dopamin: Synthese, Funktion und Regulation
Dopamin ist ein Neurotransmitter, der in verschiedenen Gehirnregionen gebildet wird, darunter das ventrale tegmentale Areal (VTA), die Substantia nigra, der Nucleus retrorubralis und der Nucleus arcuatus. Dopamin aus dem VTA beeinflusst motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen.
Synthesewege von Dopamin
Die Synthese von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten:
- L-Phenylalanin zu L-Tyrosin: Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt.
- L-Tyrosin zu L-Dopa: Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa umgewandelt.
- L-Dopa zu Dopamin: Schließlich wird L-Dopa zu Dopamin umgewandelt.
Alternativ kann Dopamin auch aus L-Phenylalanin direkt synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer Syntheseweg erfolgt über Tyramin, das zu Dopamin umgewandelt wird. Dieser alternative Synthesepfad scheint unter normalen physiologischen Bedingungen bei Ratten quantitativ bescheiden zu sein, könnte aber im menschlichen Gehirn effizienter sein und insbesondere bei Beeinträchtigungen des Hauptsynthesepfades an Bedeutung gewinnen (z. B. bei Tyrosinhydroxylasemangel oder aromatischer Aminosäure-Decarboxylase-Mangel). Weiter könnte die alternative CYP2D6-vermittelte Dopaminsynthese bei Personen, die mehr als ein CYP2D6-Gen besitzen (z.B. Dies scheint insbesondere durch Steroidsulfatase (STS, Arylsulfatase C) beeinflusst zu werden. Durch die Gabe eines CYP2D-Inhibitors ist bei den Ratten mit blockiertem „klassischen“ Dopamin-Syntheseweg die Dopaminkonzentration in mehreren Gehirnbereichen gefallen (insbesondere in Striatum und Nucleus accumbens, weniger stark in Substantia nigra und Frontallappen). Die statistische Über- und Unterrepräsentation von langsamen bzw. z.B.
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Einfluss von Phenylalanin und Tyrosin
Phenylalanin hemmte die Umwandlung von markiertem Tyrosin in DOPA weniger effektiv als Tyrosin die Umwandlung von markiertem Phenylalanin in DOPA. Studien an PC-12-Zellen deuten darauf hin, dass fast das gesamte DOPA, das in der Netzhaut synthetisiert wird, bei normalen Tyrosin-Konzentrationen in der Netzhaut aus Tyrosin resultiert, unabhängig von der Phenylalanin-Konzentration in der Netzhaut. Phenylketonurie (PKU) ist eine angeborene Stoffwechselkrankheit des Aminosäurestoffwechsels, bei der Phenylalanin aufgrund eines Mangels an Phenylalaninhydroxylasen nicht zu Tyrosin verstoffwechselt werden kann.
Tyrosin ist ein Vorstoff bei der Dopaminsynthese. Eine Tyrosin-Gabe erhöhte bei Ratten das extrazelluläre Dopamin im Striatum und Nucleus accumbens. Eine andere Quelle berichtete dies für das Striatum nur, wenn die Tiere zuvor einen Dopamin-Rezeptor-Antagonisten (Halperidol) erhalten hatten. Tyrosin-Gabe erhöhte (nur bei Licht) auch die Umwandlung von Tyrosin zu L-Dopa (Teil des Dopaminsynthesepfads) in der Retina von Ratten deutlich und erhöht in der Folge Dopamin in der Retina. Da Dopamin Melatonin unterdrückt, könnte dieser Pfad den circadianen Rhythmus beeinflussen. Bei Ratten variiert der Tyrosin-Spiegel im Hypothalamus linear mit einer Spanne des Proteinanteils in der Nahrung zwischen 2 und 10 %. Eiweißreiche Nahrung erhöht den Tyrosinspiegel im Gehirn. Theoretisch könnte eine eiweißreiche Nahrung somit dazu beitragen, einen Dopaminmangel und daraus entstehende ADHS-Symptome zu lindern. Bei Betroffenen, deren Dopaminsynthese normal funktioniert, dürfte der Effekt gering sein. Falls ein Dopaminmangel explizit durch Dopaminsyntheseprobleme aufgrund von Tyrosinmangel entsteht, könnte der Effekt stärker sein. Studien zu einer akuten Tyrosin-/Phenylalanin-Depletion bei Menschen zeigten binnen weniger Stunden einen Dopaminmangel in den Zielgebieten. Andererseits ist die Substantia nigra als Teil der Basalganglien räumlich nah am Striatum. Doch bei einer Transportgeschwindigkeit von 25 bis 40 cm / Tag dürfte die Entfernung bei den beobachteten Verhaltensänderungen durch Tyrosindepletion innerhalb von weniger als 2 Stunden allenfalls 2 bis 3 cm entfernt sein.
Enzyme und Faktoren der Dopaminsynthese
Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert:
Tyrosinhydroxylase (TH): Die TH ist das geschwindigkeitslimitierende Enzym der Dopaminsynthese. Was die Aktivität der TH beeinflusst, beeinflusst damit die Dopaminsynthese. Die Aktivität und Stabilität der Tyrosinhydroxylase wird durch verschiedene Kinasen wie PKA, PKC, CaMPKII, PKG, MPK und ERK beeinflusst, die sie an den Serinstellen 8 (nur Ratte), 19, 31 und 40 phosphorylieren. Weiter scheinen die Argininstellen 37 und 38 TH regulieren zu können. Katecholamine konkurrieren mit BH4 um die Bindung des Eisen(III)-Ions an der katalytischen Stelle der Tyrosinhydroxylase. DJ-1 reguliert die TH-Transkription durch Veränderung des Acetylierungsstatus des TH-Promotors. DJ-1 erhöht die TH-Expression, indem es die Sumoylierung von PSF hemmt und dessen sumoylierungsabhängige Rekrutierung von Histondeacetylase 1 verhindert. Das Silencing von DJ-1 verringert die Acetylierung von TH-Promotor-gebundenen Histonen. Histon-Deacetylase-Inhibitoren stellen die DJ-1 siRNA-induzierte Unterdrückung von TH wieder her. Alpha-Methyl-p-Tyrosin (AMPT, α-Methyl-DL-Tyrosin, αMPT) hemmt TH so stark, dass die Katecholamin-Synthese blockiert wird und der Dopamin-Gewebespiegel in DAT-KO-Mäusen auf 0,2 % des normalen Spiegels ansinkt.
Tetrahydrobiopterin (BH4): BH4 entsteht mittels GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH) aus Guanosintriphosphat. BH4 fördert nur ab 10 bis 25 und bis zu 100 MikroM die Tyrosinhydroxylase. BH4-Mangel oder BH4-Überschuss können somit die Dopaminsynthese behindern.
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Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC): Unterschiedliche Formen der AADC bewirken die dopaminerge und die serotonerge Decarboxylase. AADC ist auch bei der Synthese von Melatonin relevant.
Pyridoxalphosphat (Vitamin B6): Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P) ist einer der wichtigsten Cofaktoren im tierischen Organismus.
Sauerstoffkonzentration: Die intrazelluläre O2-Konzentration im Gehirngewebe beeinflusst Synthese und Stabilität von Dopamin. Die O2-Konzentration im Hirngewebe liegt normalerweise bei 1-5 %, somit deutlich niedriger als die 20 % in der Atmosphäre. Hypoxie verursacht eine globale Neurodegeneration im Hippocampus. Diese geht (bei Ratten) mit einem Anstieg von HDAC2 einher. IN der Folge zeigen hypoxische Ratten einen Rückgang von H3K9ac und H3K14ac, begleitet von einer signifikanten Abnahme der SNAP-25-Spiegel.
Transport und Speicherung von Dopamin
Neurotransmitter werden im Zellkörper (Soma) gebildet und, in Vesikel eingeschlossen, vor allem durch die Mikrotubuli über die Axone in den Nervenfasern transportiert. Nach der Synthese in der Nervenzelle wird das Dopamin in Vesikel verpackt und durch die Axone zu den Nervenendigungen transportiert. Die Synthese von Dopamin erfolgt dabei im Cytosol.
Das mesostriatale System (Nigrostriatales System) hat die Basalganglien als Ziel. Die Substantia nigra pars compacta beinhaltet mehr als 70 % aller dopaminergen Neuronen des Menschen (bei jungen Menschen sind es insgesamt ca. 400.000 bis 600.000).
VTA-Neuronen und Dopaminausschüttung
Es werden verschiedene Arten von VTA-Neuronen unterschieden, darunter rein dopaminerge, rein GABAerge und VGLUT2-positive Neuronen. Die andere Hälfte ist inaktiv und feuert nicht spontan, weil sie durch einen hemmenden GABAergen Einfluss aus dem ventralen Pallidum konstant hyperpolarisiert und dadurch inaktiv gehalten werden. VTA-GABAerge Neuronen werden aktiv und unterdrücken VTA-DA-Neuronen, wenn Mäuse eine Belohnung wie Saccharose oder Kokain erwarten, nachdem sie einem Reiz ausgesetzt wurden, der nicht mit der Belohnung verbunden ist. GABAerg: ca. VGLUT2erg: ca. Die Dopaminausschüttung aus dem VTA folgt einem 12-Stunden-Rhythmus. VTA-Neuronen feuern früh im Lichtzyklus und früh im Dunkelzyklus am höchsten.
VMAT2 und Dopamin
VMAT2-KO-Mäuse haben verringerte Dopaminspiegel in den Neuronen. Dopamin kann bei diesen nicht durch elektrische Signale ausgeschüttet werden, wohl aber durch Amphetamin. Fehlende oder zu stark gehemmte VMAT2 bewirken zu hohe zelluläre Dopaminspiegel, die nach Oxidation neurotoxisch wirken. Eine Unterbindung der allgemeinen VMAT-Funktion mit Reserpin führte bei Ratten zu deutlichen parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten. reduziert zudem die Dopaminfreisetzung speziell in limbischen Endfeldern (z. B. VMAT2 sind für ihre dopaminerge Funktion auf V-ATPase (vacuolar-type H+ ATPase) angewiesen. Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel mittels VMAT2 hängt auch von der Menge der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. L-Dopa erhöht Dopamin innerhalb der Zelle. Erhöhtes L-DOPA bewirkt eine Vergrößerung der Vesikel, ohne Veränderung der Vesikel-Anzahl.
Klinische Relevanz: Medikamente und Erkrankungen
Pharmakotherapie bei Morbus Parkinson
Bei Morbus Parkinson, einer neurodegenerativen Erkrankung, die durch den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra gekennzeichnet ist, zielt die Pharmakotherapie darauf ab, die dopaminerge Aktivität wiederherzustellen. Hierbei werden Medikamente wie L-Dopa/Carbidopa, MAO-B-Hemmer und Dopaminagonisten eingesetzt.
Antipsychotika
Antipsychotika (Neuroleptika) werden zur Behandlung psychotischer Störungen und zur Linderung von Unruhe, Manie und Aggression eingesetzt. Diese Medikamente wirken auf Dopaminrezeptoren und werden in Antipsychotika der 1. Generation und atypische oder 2. Generation Antipsychotika unterteilt.
Phäochromozytom
Die therapierefraktäre Hypertonie ist das Leitsymptom hormonaktiver Phäochromozytome. Patienten leiden typischerweise unter anfallsartigen Tachykardien (Palpitationen), Kopfschmerzen und Schweißausbrüchen. Außer im Nebennierenmark können sich die verursachenden Tumoren auch in Ganglien und Paraganglien entlang des sympathischen Grenzstrangs befinden. Vorbereitend nehmen Patienten über mehrere Tage einen α-Rezeptorenblocker wie Phenoxybenzamin ein, um einer übermäßigen Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin während der Operation entgegenzuwirken. Phenoxybenzamin blockiert irreversibel die α1- und α2-Rezeptoren. Ohne diese Vorbehandlung könnten Blutdruckkrisen und starke Blutdruckschwankungen auftreten. Danach kann die Gabe eines unselektiven Betablockers zusätzlich angezeigt sein.
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