Die Liquordiagnostik, ein Zweig der klinischen Neurochemie, ermöglicht durch die Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) eine detaillierte Beurteilung von physiologischen und biophysikalischen Prozessen im zentralen Nervensystem (ZNS). Die Bestimmung der IgG-Synthese im Liquor spielt hierbei eine zentrale Rolle, um Entzündungen, Infektionen und andere neurologische Erkrankungen zu erkennen und zu differenzieren. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen der IgG-Synthese im Liquor, die diagnostischen Verfahren und die klinische Relevanz dieses Parameters.
Grundlagen der Liquordiagnostik
Die Liquordiagnostik stützt sich auf die Analyse verschiedener Parameter im Liquor, darunter Zellzahl, Proteinkonzentrationen, Laktatwerte und das Vorhandensein spezifischer Antikörper. Ein wichtiger Aspekt ist die Beurteilung der Blut-Liquor-Schranke, die den Austausch von Substanzen zwischen Blut und Liquor reguliert.
Die Blut-Liquor-Schranke
Die Blut-Liquor-Schranke besteht aus Tight Junctions der Hirnkapillaren und reguliert den Stoffaustausch zwischen Blut und ZNS. Eine intakte Schranke verhindert das unkontrollierte Eindringen von Proteinen und Zellen in den Liquorraum. Bei einer Schädigung der Schranke, z.B. durch Entzündungen, können vermehrt Serumproteine in den Liquor gelangen, was als Schrankenfunktionsstörung bezeichnet wird. Die pathologische Erhöhung der Serumproteinkonzentrationen im Liquor (sog. Blut-Liquor-Schrankenstörung) beruht ausschließlich auf einer pathologischen Verlangsamung des Liquorflusses mit gekoppelter nichtlinearer Erhöhung des Molekülstroms in den Liquor.
Immunkompetente Zellen im Gehirn
Das Gehirn verfügt über eigene immunkompetente Zellen wie Mikroglia, Astroglia und Endothelzellen, die über Zytokinrezeptoren und Zytokinproduktion mit dem endokrinen und Nervensystem verbunden sind. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr im ZNS. Alle Antikörper des Blutes und auch Zellen aus dem Blut können in das normale Gehirn gelangen. Die Zellen werden schnell eliminiert.
Ursachen für erhöhte IgG-Synthese im Liquor
Eine erhöhte IgG-Synthese im Liquor deutet auf eine intrathekale Immunreaktion hin, d.h. auf eine lokale Antikörperproduktion im ZNS. Dies kann verschiedene Ursachen haben:
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Infektionen des ZNS
Bakterien, Viren, Parasiten können in das Gehirn gelangen und sind im Liquor oftmals direkt nachweisbar. Virusinfektionen des ZNS zeigen in der Liquordiagnostik im Allgemeinen ein einheitlicheres Muster als bakterielle Infektionen. Die hauptsächlichen Unterschiede sind häufig normale Laktatwerte im Liquor, die Abwesenheit einer IgA-Synthese zum Zeitpunkt der ersten diagnostischen Punktion und eine schwächer ausgeprägte Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung.
Bakterielle Meningitis: Bei bakteriellen Meningitiden kommt es zu einer raschen Entzündung der Hirnhäute, die mit einer starken Vermehrung von Granulozyten im Liquor einhergeht. Eine intrathekale IgG-Synthese ist initial meist nicht nachweisbar, kann sich aber im Verlauf entwickeln.
Virale Meningitis/Enzephalitis: Virale Infektionen des ZNS führen häufig zu einer lymphozytären Pleozytose im Liquor. Eine intrathekale IgG-Synthese kann ebenfalls auftreten, oft in Kombination mit dem Nachweis virusspezifischer Antikörper.
Neuroborreliose: Die Neuroborreliose, eine Infektion mit Borrelia burgdorferi, kann zu einer chronischen Entzündung des Nervensystems führen. Typisch ist eine Dreiklassenreaktion mit einer Dominanz der intrathekalen IgM-Fraktion zusammen mit einer starken Blut-Liquor-Schrankenfunktionsstörung.
Neurosyphilis: Bei der Neurosyphilis, einer späten Manifestation der Syphilis, kann es zu einer intrathekalen IgG-Synthese kommen. Der Nachweis von Treponema pallidum-spezifischen Antikörpern im Liquor ist diagnostisch wegweisend.Für die Diagnose einer Reaktivierung des Erregers oder einer Neuinfektion bei einer früheren Erkrankung (z. B. Neurosyphilis) sind die IgM-Antikörpertiter im Blut zu untersuchen.
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Autoimmunerkrankungen des ZNS
Multiple Sklerose (MS): Die MS ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des ZNS, die durch eine Autoimmunreaktion gegen Myelin, die Schutzschicht der Nervenfasern, gekennzeichnet ist. Eine intrathekale IgG-Synthese ist ein Kardinalsymptom der MS und kann durch den Nachweis oligoklonaler Banden (OKB) im Liquor oder durch eine erhöhte IgG-Index festgestellt werden.Beim Nachweis von oligoklonalen Banden liegt eine intrathekale IgG-Synthese vor. Im Gegensatz zu systemischen Infektionen ist die Immunantwort im ZNS oligoklonal und nicht polyklonal. Der Nachweis mittels Isoelektrischer Fokussierung und Immunfixation ist sehr sensitiv, aber unspezifisch. Oligoklonale Banden können bei einer Vielzahl von (sub)-akuten und chronischen Erkrankungen des ZNS auftreten wie z.B. demyelinisierenden, inflammatorischen oder autoimmunen Erkrankungen. Die Untersuchung ist insbesondere für die Diagnose einer Multiplen Sklerose (MS) und die Prognose beim klinischen isolierten Syndrom (KIS) relevant. Bei der MS liegt die Sensitivität bei > 95 %, bei fehlendem Nachweis von oligoklonalen Banden sollte die Diagnose kritisch geprüft werden. Bei frühen Stadien können die OKB jedoch zunächst nicht nachweisbar sein und erst im Verlauf positiv werden.
Autoimmunenzephalitis: Autoimmunenzephalitiden sind seltene, aber wichtige Differenzialdiagnosen von infektiösen Enzephalitiden und Demenzen. Sie werden durch Autoantikörper gegen neuronale Oberflächenantigene verursacht. Die Liquordiagnostik zeigt häufig eine lymphozytäre Pleozytose und eine intrathekale IgG-Synthese.Die Diagnose wird durch den Nachweis antineuronaler Antikörper in Serum und Liquor gesichert. Da zum Beispiel NMDAR-Antikörper ausnahmslos intrathekal produziert werden, kann die Diagnosesicherung früher durch parallele Mituntersuchung einer Liquorprobe gelingen. Die Liquoranalytik ist diagnostisch wichtig und kann bei rasch einsetzenden und nicht fieberhaften enzephalopathischen oder demenziellen Syndromen frühzeitig den Verdacht auf eine Autoimmunenzephalitis lenken. Häufig, aber nicht in allen Fällen, liegt eine leicht bis mäßig ausgeprägte lymphozytäre Zellzahlerhöhung vor (bis ca. 100/µl), gegebenenfalls eine gering- bis mäßiggradige BLS-Funktionsstörung, oft eine intrathekale IgG-Synthese, am häufigsten in Form einer liquorspezifischen OKB.
Neoplastische Erkrankungen des ZNS
Meningeosis carcinomatosa: Bei der Meningeosis carcinomatosa kommt es zu einer Infiltration der Hirnhäute durch Tumorzellen. Die Liquordiagnostik kann eine Pleozytose, erhöhte Proteinkonzentrationen und den Nachweis von Tumorzellen zeigen. Intrathekal gebildetes CEA ist ein Marker für Tumoren, die in das Zentralnervensystem metastasiert haben. CEA und IgA haben eine vergleichbare Molekülgröße, so dass das IgA-Differenzierungsdiagramm für die Feststellung einer lokalen Synthese …
Primäres ZNS-Lymphom: Das primäre ZNS-Lymphom ist ein seltener Tumor, der im Gehirn oder den Hirnhäuten entsteht. Die Liquordiagnostik kann eine lymphozytäre Pleozytose, erhöhte Proteinkonzentrationen und den Nachweis von Lymphomzellen zeigen.
Andere Ursachen
Chronisch entzündliche Erkrankungen: Einige chronisch entzündliche Erkrankungen, wie z.B. die Sarkoidose, können das ZNS betreffen und zu einer intrathekalen IgG-Synthese führen.
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Reaktionen nach Infektionen oder Impfungen: In seltenen Fällen kann es nach Infektionen oder Impfungen zu einer überschießenden Immunreaktion im ZNS kommen, die sich in einer intrathekalen IgG-Synthese äußert. Bei den meisten Autoimmunerkrankungen sind die ersten Symptome weniger als 4 Wochen nach einer Infektion beobachtet worden.
Diagnostische Verfahren zur Bestimmung der IgG-Synthese im Liquor
Quantifizierung von Immunglobulinen
Die Quantifizierung von IgG, IgA und IgM im Liquor und Serum ermöglicht die Berechnung von Quotienten, die zur Beurteilung der intrathekalen Immunglobulinproduktion verwendet werden.
Reiber-Diagramm: Das Reiber-Diagramm ist ein quantitatives Verfahren, um auf einen Blick Informationen über die individuelle Schrankenfunktion eines Patienten zusammen mit dem intrathekalen Immunglobulinmuster zu erhalten. Empirische Ansätze zur quantitativen Bestimmung der intrathekal gebildeten IgG-, IgA- und IgM-Menge im Liquor haben mit der Diffusions-Liquorfluss-Theorie eine theoretisch begründete Lösung für die Charakterisierung von Referenzbereichen in Quotientendiagrammen und auch deren numerische Darstellungen gefunden. Der IgG-Index hat sich vor allem in der Analytik der multiplen Sklerose (MS) gehalten, bei der wegen des meist normalen Albuminquotienten der Fehler für den IgG-Index nicht so hoch ist, als dies für niedriges QAlb (bei Kindern und Ventrikelliquor) oder Schrankenstörungen der Fall ist.
IgG-Index: Der IgG-Index wird berechnet, indem der Quotient aus Liquor-IgG und Serum-IgG durch den Quotienten aus Liquor-Albumin und Serum-Albumin dividiert wird. Ein erhöhter IgG-Index deutet auf eine intrathekale IgG-Synthese hin.
Nachweis oligoklonaler Banden (OKB)
Die Isoelektrische Fokussierung ist eine empfindliche qualitative Methode zum Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese. Oligoklonales IgG tritt unspezifisch bei akuten wie chronischen Erkrankungen auf. Der Nachweis von intrathekal gebildetem IgG in der CSF basiert auf dem Vergleich der parallelen Fokussierung von CSF und Serum. Serum IgG Moleküle sind polyklonal und repräsentieren theoretisch eine große Vielfalt von individuellen Antikörpern, also das Endprodukt der zahlreichen Immunantworten des Patienten. Demgegenüber stellen die intrathekal gebildeten Antikörper die begrenzte immunologische Antwort gegen ein oder wenige Pathogene oder ein Autoantigen dar. In diesen Fällen ist die Immunantwort durch ein kleines Spektrum von Plasmazellen der Leptomeningen vermittelt. Die Immunantwort ist nicht polyklonal, sondern oligoklonal. Deshalb unterscheidet sich intrathekal gebildetes IgG im Kappa/Lambda-Verhältnis, dem Muster der elektrischen Ladung der IgG-Moleküle, den IgG-Subklassen und der Antigenspezifität. Aufgrund ihrer Singularität im Vergleich zu den Antikörpern im Serum werden oligoklonale Banden in der CSF als zusätzliche Banden, die nicht im Serum präsent sind, speziell im alkalischen Trennbereich der Isoelektrofokussierungs-Elektrophorese (IFE) erkannt. Die Anzahl und Lokalisation dieser Banden hat jedoch keine differentialdiagnostische Relevanz. Es gibt fünf Standardinterpretationen in der Beurteilung der IFE.
Erregerspezifische Antikörperindizes (AI)
Erregerspezifische Antikörperindizes (AI) ermöglichen den diagnostisch bedeutsamen Nachweis einer intrathekalen Synthese von IgG-Antikörpern mit Spezifität für diverse Erregerantigene. Die Berechnung gelingt durch Quotientenbildung der Liquor-/Serumkonzentrationen des spezifischen IgG (QIgGspez) und deren Bezug auf die Liquor-/Serumkonzentrationen des Gesamt-IgG (QIgGgesamt). Werte ≥ 1,5 zeigen an, dass der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Kompartiment Liquor größer ist als der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Serum und belegen eine intrathekale Synthese des spezifischen IgG.
Zytologische Untersuchung
Die Liquorzytologie ist methodisch und bezüglich der Interpretation sehr anspruchsvoll. Die Differenzialzytologie sollte uneingeschränkt bei jeder Punktion unabhängig von der Gesamtzellzahl durchgeführt werden. Das normale Zellbild besteht aus mononukleären Zellen mit deutlichem Überwiegen von Lymphozyten gegenüber Monozyten.
Interpretation der Ergebnisse
Die Interpretation der Ergebnisse der Liquordiagnostik erfordert eine sorgfältige Berücksichtigung der klinischen Symptome, der Anamnese und anderer diagnostischer Befunde. Eine isolierte Erhöhung der IgG-Synthese im Liquor ist nicht immer beweisend für eine bestimmte Erkrankung, sondern muss im Kontext des Gesamtbildes bewertet werden.
Differenzialdiagnostische Überlegungen
Mustererkennung: Die Mustererkennung im Quotientendiagramm (Abb. 2) für die Analyse der intrathekalen Immunglobulinreaktionen nimmt einen besonderen Raum ein. Für die Differenzialdiagnose wichtige Kombinationen von Parametern sind krankheitsbezogen in Tab. 1 dargestellt. Im Anhang (Tab. 6) sind mit den immunologischen Begriffen die nach Dominanz im Immunglobulinmuster sortierten Krankheiten zu finden.
Zeitlicher Verlauf: Für die Beurteilung eines Datenmusters im Liquorbefundbericht ist vor allem der Punktionszeitpunkt im Verlauf der Erkrankung neben dem Umfang der analysierten Parameter wichtig.
Weitere Parameter: Je nach Krankheitstyp kommen die im Folgenden dargestellten Analysenparameter hinzu. Bei einem persistierenden Antigen kann die PCR-Analyse das Antigen zeigen, immer aber findet sich ein spezifischer Antikörper.
Klinische Bedeutung
Die Bestimmung der IgG-Synthese im Liquor ist ein wichtiger Baustein in der Diagnostik neurologischer Erkrankungen. Sie ermöglicht die Differenzierung zwischen verschiedenen Entitäten und kann wichtige Hinweise für die Therapieentscheidung liefern.
Bedeutung für die Diagnose der Multiplen Sklerose
Eine intrathekale IgG-Synthese kann als kardinaler Befund gemäß den aktuellen Diagnosekriterien zum diagnostisch geforderten Nachweis der zeitlichen Dissemination des Entzündungsprozesses herangezogen werden, sofern in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) die Kriterien für die ebenfalls nachzuweisende örtliche Dissemination erfüllt sind.
Bedeutung für die Diagnose von Autoimmunenzephalitiden
Die Liquoranalytik ist diagnostisch wichtig und kann bei rasch einsetzenden und nicht fieberhaften enzephalopathischen oder demenziellen Syndromen frühzeitig den Verdacht auf eine Autoimmunenzephalitis lenken.
Bedeutung für die Diagnose von Infektionen des ZNS
Der Nachweis Erreger spezifischer Nukleinsäuresequenzen vermittels der Polymerasekettenreaktion (PCR) ist von großer Bedeutung in der CSF Diagnostik von infektiösen Erkrankungen des Zentralnervensystems. In der frühen Krankheitsphase, wenn die Antikörperbildung noch nicht begonnen hat, kann ein positiver Nachweis auf eine floride Infektion hinweisend sein.