Eine chronische Meningitis, definiert als eine Meningitis, die länger als vier Wochen andauert und persistierende Symptome verursacht, stellt eine besondere Herausforderung in der Diagnostik und Therapie dar. Im Gegensatz zur akuten Meningitis, bei der Nackensteifigkeit ein häufiges Symptom ist, tritt diese bei der chronischen Verlaufsform selten auf. Kognitive Veränderungen, die etwa 40 % der Patienten betreffen, können sogar das einzige Krankheitszeichen sein. Daher ist es wichtig, bei Patienten mit schnell fortschreitender Demenz auch an eine chronische Meningitis als Differenzialdiagnose zu denken. Ein stetig zunehmender Kopfschmerz, besonders in Verbindung mit mentalen Veränderungen, sollte immer Anlass zu einer raschen Lumbalpunktion geben.
Ursachen der chronischen Meningitis
Das Ursachenspektrum der chronischen Meningitis ist breit gefächert.
- Infektionen: Je nach geographischer Region können unterschiedliche Keime vorherrschen. In den USA beispielsweise spielen bestimmte Erreger eine größere Rolle als in Europa.
- Autoimmunerkrankungen: Diese können per se entzündliche Prozesse an den Meningen hervorrufen und somit für opportunistische Infektionen prädisponieren.
- Neoplasien: Tumoren können durch die Aussaat von Tumorzellen in die Meningen eine chronische Meningitis verursachen. Manche Tumoren oder Zysten geben chemische Substanzen in die Zerebrospinalflüssigkeit ab, die eine inflammatorische Reaktion der Meningen hervorrufen.
- Parameningeale Infektionen: Auch Infektionen in der Umgebung der Meningen können eine chronische Meningitis auslösen.
Diagnostik der Meningitis
Die Diagnostik der Meningitis umfasst verschiedene Verfahren, wobei die Lumbalpunktion eine zentrale Rolle spielt.
Lumbalpunktion und Liquoranalyse
Die Lumbalpunktion ist ein wesentlicher Bestandteil der Diagnostik. Bei einer chronischen Hirnhautentzündung ist die Zellzahl im Liquor fast immer erhöht, meist in Form einer Lymphozyten-prädominanten Pleiozytose. Eine hohe Zahl von Neutrophilen kann auf bestimmte infektiöse Ursachen wie Mycobacterium tuberculosis hinweisen. Eosinophile sind dagegen häufig bei Parasiten oder bestimmten Pilzen vermehrt. Einige infektiöse und nicht-infektiöse Ursachen (z.B. Sarkoidose, meningeale Metastasen) gehen mit einem erniedrigten Glukosespiegel einher.
Die Liquordiagnostik dient vor allem der Diagnose von Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem (ZNS) betreffen. Der Liquor cerebrospinalis (Zerebrospinalflüssigkeit) ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die das zentrale Nervensystem umspült.
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Die Liquoranalytik besteht aus einem dreiteiligen Stufenprogramm, wobei mehrere Grundregeln beachtet werden müssen. Der Liquor muss zeitnah untersucht werden, um die Zellzahl zu ermitteln und zytologische Präparate anzufertigen. Zudem muss stets eine zeitnah zur Lumbalpunktion entnommene Serumprobe untersucht werden, da die Proteinkonzentrationen im Liquor von deren Blutkonzentrationen abhängen. Nach Plasmapherese oder Therapie mit hoch dosierten Immunglobulinen (IVIG) sollte eine Liquoranalyse frühestens nach 48 Stunden erfolgen, da sich das Fließgleichgewicht der Proteine zwischen Blut- und Liquorkompartiment verzögert adaptiert.
Zellprofil
Automaten zur Zellzählung und -differenzierung sollten wegen unzuverlässiger Befunde vermieden werden. Die Differenzialzytologie sollte uneingeschränkt bei jeder Punktion unabhängig von der Gesamtzellzahl durchgeführt werden. Eine Zellvermehrung ≥ 5/µl kommt vor bei ZNS-Entzündungen, aber auch bei Tumorinfiltration der Meningen sowie als Reizreaktion nach Traumen, intrazerebralen und subarachnoidalen Blutungen, intrathekaler Applikation von Medikamenten oder nach wiederholter Lumbalpunktion und Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Das normale Zellbild besteht aus mononukleären Zellen mit deutlichem Überwiegen von Lymphozyten gegenüber Monozyten.
Laktat und Glukose
Die Bestimmung des Liquorlaktats ist gegenüber der Bestimmung der Liquorglukose vorteilhaft, da sie auch ohne Kenntnis des korrespondierenden Serumwertes diagnostisch relevant ist. Zu einem Anstieg des Liquorlaktats kommt es insbesondere bei Infektionen durch Bakterien und Mycobacterium tuberculosis sowie auch bei Meningeosis carcinomatosa.
Proteinprofil
Liquor und Serum müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden, um methodischen Impräzisionen vorzubeugen. Für die Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (BLS) und einer möglichen intrathekalen Produktion von Immunglobulinen müssen für Albumin und Immunglobuline die Liquor-/Serumkonzentrationsquotienten berechnet werden. Die Quotientenbildung für Albumin (QAlb) und Immunglobuline (QIgG, QIgA, QIgM) normiert die von den jeweiligen Serumkonzentrationen abhängige Diffusion dieser Proteine in den Liquor und macht die gemessenen Liquorkonzentrationen unabhängig von den individuell variablen Serumkonzentrationen.
Integrierter Gesamtbefund
Die zusammenfassende Darstellung der erhobenen Einzelparameter in einem integrierten Gesamtbefund ist unerlässlich, um krankheitstypische Befundmuster sowie deren Plausibilität auf Anhieb zu erfassen. Der integrierte Gesamtbefund umfasst obligat Angaben zur zellulären Beschaffenheit des Liquors (Zellzahl und Zytologie), den Liquor-/Serumquotienten von Albumin und den Immunglobulinen. QAlb reflektiert die individuelle BLS, da Albumin rein extrazerebral (in der Leber) produziert wird und somit die Albuminkonzentration im Liquor ausschließlich aus dem Blut stammt. Mit Bezug auf QAlb erlaubt die vergleichende Analyse der Liquor-/Serumquotienten für die Immunglobulinklassen eine quantitative Aussage darüber, ob sich mehr IgG, IgA oder IgM im Kompartiment Liquor befindet, als dies theoretisch durch reine Diffusion zu erwarten wäre. Ist dies der Fall, liegt eine intrathekale Ig-Produktion vor, die einen entzündlichen Prozess im ZNS nachweist und je nach Befundmuster dessen nähere Eingrenzung ermöglicht.
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Quotientendiagramme
Die Relation der Immunglobulin-Quotienten zum Albumin-Quotienten wird anhand von Quotientendiagrammen dargestellt, die von Reiber und Felgenhauer etabliert wurden und einer empirisch und theoretisch fundierten Hyperbelfunktion folgen. Die Quotientendiagramme für IgG, IgA, IgM werden, sortiert nach der Radiusgröße der Proteine (IgG < IgA < IgM), grafisch untereinander wiedergegeben, was neben der Erkennung krankheitstypischer Muster dem Labor auch die Überprüfung der Befundplausibilität gestattet.
Oligoklonale IgG-Banden (OKB)
OKB treten unspezifisch bei subakuten und chronischen Entzündungen des ZNS als Korrelat einer oligoklonalen B-Zell-Aktivierung auf. Der qualitative Nachweis liquorspezifischer OKB mittels isoelektrischer Fokussierung weist gegenüber den auf der Grundlage quantitativer Messungen ermittelten Quotientendiagrammen mit höherer Empfindlichkeit das Vorliegen einer intrathekalen IgG-Synthese nach. Ein OKB-Muster liegt vor, wenn in parallelen Liquor-/Serumproben ≥ 2 Banden im Liquor, aber nicht im Serum (Typ-2-Muster) oder ≥ 2 liquorspezifische Banden zusätzlich zu identischen Banden in Liquor und Serum (Typ-3-Muster) zur Darstellung kommen.
Fakultativ und je nach klinischer Fragestellung können im integrierten Gesamtbefund Angaben zum Liquorlaktat, zur Glukosekonzentration in Liquor und Serum oder Spezialparameter wie erregerspezifische Antikörperindizes (AI) und Demenzmarker ergänzt werden.
Spezialanalytik
- Demenzmarker: Gegenwärtig sind die Biomarker Amlyoid-β1-42 (Aβ1-42), Amlyoid-β1-40 (Aβ1-40), Gesamt-Tau und Phospho-Tau-181 (pTau) sowie 14-3-3-Protein und der PrPSc-Aggregationsassay klinisch validiert und etabliert und können vor allem zur Positivdiagnostik verwendet werden. Andere primäre Demenzen, wie zum Beispiel die PPA (primär progrediente Aphasien) oder DLB (Demenz mit Lewy-Körperchen, „dementia with Lewy bodies“) bieten jedoch eine signifikante Überlappung einiger Biomarker, insbesondere Amyloid-β1-42 (Aβ1-42) und Gesamt-Tau, sodass eine rein neurochemische Differenzierung der unterschiedlichen Demenzätiologien basierend auf diesen Liquorbiomarkern allein gegenwärtig unzureichend ist.
- Erregerdiagnostik bei Infektionen des ZNS: Erregerspezifische Antikörperindizes (AI) ermöglichen den diagnostisch bedeutsamen Nachweis einer intrathekalen Synthese von IgG-Antikörpern mit Spezifität für diverse Erregerantigene. Die Berechnung gelingt durch Quotientenbildung der Liquor-/Serumkonzentrationen des spezifischen IgG (QIgGspez) und deren Bezug auf die Liquor-/Serumkonzentrationen des Gesamt-IgG (QIgGgesamt). Werte ≥ 1,5 zeigen an, dass der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Kompartiment Liquor größer ist als der Anteil des spezifischen IgG am Gesamt-IgG im Serum und belegen eine intrathekale Synthese des spezifischen IgG. AI gelten bei einigen Infektionen als Goldstandard für den Erregernachweis (z. B. Neuroborreliose, Neuro-Lues) und sind als MRZ-Reaktion (intrathekale Synthese von mindestens 2 erregerspezifischen IgG-Antworten gegen Masern-, Röteln-, Varizella-Zoster-Virus) hochspezifisch für die multiple Sklerose (MS) und weisen die für diese Erkrankung typische polyklonale und unter anderem polyvirale B-Zell-Aktivierung nach. Der direkte Erregernachweis erfolgt mikroskopisch (z. B. Gram-Färbung zum Nachweis von Bakterien oder Tuschefärbung zum Nachweis von Kryptokokken), anhand Antigen-Schnelltests, kultureller Erregeranzucht (zeitaufwendig und Ergebnis erst mit Latenz) und durch Detektion pathogenspezifischer Genomabschnitte mittels Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (am häufigsten Polymerase-Kettenreaktion, PCR).
Weitere diagnostische Maßnahmen
Zur weiteren Abklärung gehören außerdem:
- Eine kontrastmittelverstärkte MRT des Kopfes
- Der Check auf Syphilis, HIV und Lyme-Borreliose im Serum
- Eine CT des Thorax (zum Ausschluss von Lymphadenopathie, Granulomen oder Neoplasien)
- Ein Tuberkulin-Hauttest
Schwierigkeiten bei der Diagnose
Lässt sich mit all dem keine eindeutige Diagnose stellen bzw. der Erreger nicht identifizieren, kann man im Liquor mithilfe von Antigen-, serologischen und PCR-Tests nach weiteren möglichen Erregern fahnden. PCR-Tests auf multiple Organismen, die für akute Meningitiden entwickelt wurden, helfen bei chronischen Verläufen meist weniger. Next Generation Sequencing wird in der Forschung erprobt, ist aber noch nicht anwendungsreif.
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Bei Patienten mit chronischer Meningitis und zunehmender neurologischer Verschlechterung aber uneindeutigen Testergebnissen kommt eine Biopsie des Gehirns und der Meningen infrage. Allerdings gibt es kaum Daten dazu, in wie vielen Fällen dadurch eine klare Ursache ans Licht kommt. Doch selbst wenn der Erreger nicht eindeutig zu identifizieren ist, kann möglicherweise die Art der histologischen Veränderungen (z.B. granulomatös, vaskulitisch, nekrotisierend etc.) einen Hinweis darauf geben, welche Therapie sinnvoll sein könnte.
Therapie der Meningitis
Die Therapie der Meningitis zielt darauf ab, die Entzündung zu bekämpfen, den Erreger zu eliminieren und Komplikationen zu vermeiden.
Empirische Therapie
Lässt sich trotz aller Bemühungen kein Auslöser festmachen, versucht man typischerweise eine Therapie mit Antituberkulotika, Antimykotika oder Glukokortikoiden. Dabei sollte die Prävalenz der Tuberkulose in der Region beim Abschätzen der Erfolgswahrscheinlichkeit berücksichtigt werden. In einer US-amerikanischen Untersuchung wurde Ende der 1980er Jahre auf diese Weise letztendlich bei 40 % von über 80 Fällen ohne bekannte Ursache eine tuberkulöse Meningitis identifiziert.
Multiple Sklerose
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine häufige entzündliche Erkrankung des ZNS bei jungen Erwachsenen (Prädilektionsalter 20. bis 40. Lebensjahr). Typisches Befundmuster im Liquor: Es liegt eine leichte Zellzahlerhöhung (maximal bis 50/µl) mit wenigen transformierten Lymphozyten und Plasmazellen vor. Eine intrathekale IgG-Synthese, die im Krankheitsverlauf persistiert, wird entweder rechnerisch im Quotientendiagramm oder mit deutlich höherer Empfindlichkeit durch liquorspezifische OKB (Typ-2- oder Typ-3-Muster) nachgewiesen. Es besteht eine 2- oder 3-fach positive MRZ-Reaktion (Parameter mit höchster Spezifität für MS, weniger sensitiv [ca. 63 % der Fälle] als OKB [> 90 %]).
Insbesondere bei fehlender oder nur transienter intrathekaler IgG-Synthese (Quotientendiagramm oder OKB) und/oder Zellzahl > 100/µl im akuten Schub muss Zweifel an der MS-Diagnose aufkommen und eine Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) oder Enzephalomyelitis mit Seropositivität für MOG-(Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-)IgG erwogen werden.
Autoimmunenzephalitis
Autoimmunenzephalitiden betreffen jährlich etwa eine von 100 000 Personen. Die Diagnose wird durch den Nachweis antineuronaler Antikörper in Serum und Liquor gesichert. Die Liquoranalytik ist diagnostisch wichtig und kann bei rasch einsetzenden und nicht fieberhaften enzephalopathischen oder demenziellen Syndromen frühzeitig den Verdacht auf eine Autoimmunenzephalitis lenken. Häufig, aber nicht in allen Fällen, liegt eine leicht bis mäßig ausgeprägte lymphozytäre Zellzahlerhöhung vor (bis ca. 100/µl), gegebenenfalls eine gering- bis mäßiggradige BLS-Funktionsstörung, oft eine intrathekale IgG-Synthese, am häufigsten in Form einer liquorspezifischen OKB.
Autoimmunenzephalitiden sind wichtige und behandelbare Differenzialdiagnosen von erregerbedingten Erkrankungen des ZNS, Psychosen und Demenzen.
Bakterielle und virale Infektionen
Bakterielle und virale Infektionen manifestieren sich klinisch als Meningitis oder (Meningo-)Enzephalitis. Die Liquoranalytik ist essenziell zur Differenzierung einer bakteriellen versus nichtbakteriellen Meningitis und zur Identifikation des auslösenden Erregers mittels direkter oder indirekter Nachweisverfahren.
Bakterielle Meningitis
Die bakterielle Meningitis bzw. Meningoenzephalitis ist eine akute, eitrige Entzündung der Hirnhäute (Meningen) sowie ggf. des Hirngewebes (Enzephalitis). Die Diagnosestellung basiert auf klinischer Symptomatik, Liquordiagnostik, zerebraler Bildgebung und Erregernachweis aus Liquor oder Blut.
Diagnostische Kriterien
Akuter Beginn und rasch progrediente Symptomatik meist < 24 Stunden zwischen Symptombeginn und Krankenhauseinweisung. Hauptsymptome sind deutlich beeinträchtigter Allgemeinzustand, Kopfschmerzen, (hohes) Fieber, Nackensteife (Meningismus), Übelkeit und Erbrechen, Lichtscheu (Photophobie), Verwirrtheit, Bewusstseinsstörung (Vigilanzminderung).
Bei Vorliegen eines Meningismus weisen typische Dehnungszeichen (Lasègue, Kernig, Brudzinski) auf die meningeale Reizung hin. Die typische klinische Symptomatik einer bakteriellen Meningitis führt in den meisten Fällen rasch zur Verdachtsdiagnose. Grundsätzlich ist zur Sicherung der Diagnose eine Lumbalpunktion anzustreben. Bei einer neurologischen Herdsymptomatik, beim klinischen Verdacht eines erhöhten intrakraniellen Druckes, i. e. Bewusstseinstrübung, Dekortikations- oder Dezerebrationszeichen, Zustand nach generalisiertem tonisch-klonischem Krampfanfall, ist vor der Lumbalpunktion eine zerebrale Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie erforderlich.
Der Liquor ist bei bakterieller Meningitis typischerweise trüb bis eitrig. In den allerersten Stunden, insbesondere bei einem Status bacillosus, wenn es noch zu keiner Leukozyteninvasion in den Liquorraum gekommen ist, kann der Liquor noch wasserklar sein, ebenso wird er in der Resorptionsphase wieder klar. Eine deutliche Anreicherung der Meningen nach Kontrastmittelgabe bestätigt die klinische Verdachtsdiagnose einer akuten Meningitis.
Therapie der bakteriellen Meningitis
Ein frühzeitiger, schneller Behandlungsbeginn ist entscheidend für die Prognose, möglichst innerhalb 1 Stunde nach Eintreffen im Krankenhaus. Initiale, empirische Antibiotikatherapie bei Erwachsenen mit ambulant erworbener bakterieller Meningitis: Cephalosporin Gruppe 3a (z. B. Ceftriaxon oder Cefotaxim) + Ampicillin. Bei bekanntem Erreger und ggf. vorliegender Resistenzprüfung (Antibiogramm) Anpassung auf eine gezielte antibiotische Therapie.
Zusätzlich zu Antibiotika soll bei Erwachsenen Dexamethason in der Initialtherapie gegeben werden, Beginn unmittelbar vor Gabe des Antibiotikums (oder zeitgleich).
Prognose
Eine generelle Aussage zur Prognose lässt sich wegen der großen Vielfalt der möglichen Ursachen nicht machen. Es steht zu hoffen, dass Fortschritte in der Diagnostik, zum Beispiel bei der Entwicklung von Antikörpernachweisen für Autoimmunerkrankungen oder beim Next Generation Sequencing, die Rate an eindeutigen Diagnosen erhöhen und damit eine gezielte Therapie erlauben werden.
Die Rolle der Blut-Hirn-Schranke
Die komplexe Anatomie des Gehirns erfordert ein übersichtliches Modell für die Interpretation von Befunden aus Serum und Cerebrospinalflüssigkeit (CSF). Die Blut-Hirn-Schranke ist eine physikalische Schranke und bestimmt den Proteingehalt in der CSF. Albumin ist ein guter Marker der Blut-Hirn-Schranke, denn es stammt exklusiv aus dem Plasma.
Immunglobuline und Antikörper
Immunglobuline der Klassen IgA, IgG und IgM werden von den lokalen B-Zellen im Zentralnervensystem gebildet und können in der CSF bestimmt werden. Die intrathekalen Fraktionen von IgG, IgA, IgM in Bezug auf den Qlim können direkt vom Diagramm abgelesen werden.
Zelluläre Reaktion im Liquor
Akute und subakute entzündliche Prozesse innerhalb des Zentralnervensystems gehen in der Regel mit einer Störung der Blut-CSF Schranke und einer Zellvermehrung ab 5/μl einher (Pleozytose). Eine Pleozytose kann, außer bei Entzündungen, auch bei Tumoren, Traumen, Parenchymblutungen oder nach einer vorangegangenen Lumbalpunktion (Reizpleozytose) auftreten. Eine Zellreaktion mit Vermehrung polymorphkerniger Granulozyten entwickelt sich rasch bei bakteriellen Meningitiden. Die lymphozytäre Reaktion ist typisch für eine Virusinfektion der Meningen.
PCR in der CSF Diagnostik
Der Nachweis Erreger spezifischer Nukleinsäuresequenzen vermittels der Polymerasekettenreaktion (PCR) ist von großer Bedeutung in der CSF Diagnostik von infektiösen Erkrankungen des Zentralnervensystems.
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