Adrenalin, Dopamin und Noradrenalin: Unterschiede und klinische Bedeutung

Katecholamine spielen eine entscheidende Rolle in der Physiologie und Medizin. Zu diesen gehören endogene Substanzen wie Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin sowie synthetisch hergestellte Varianten wie Dobutamin und Isoproterenol. Neben diesen gibt es weitere Substanzen wie Phosphodiesterase-III-Inhibitoren, Levosimendan und Vasopressin, die sich in ihrem Wirkmechanismus von den Katecholaminen unterscheiden.

Synthese und Freisetzung von Katecholaminen

Die endogenen Katecholamine werden aus Tyrosin synthetisiert. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist die Umwandlung von Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA) durch die Tyrosinhydroxylase. Noradrenalin und Adrenalin sind die Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems (SNS). Im Nebennierenmark (NNM) übernehmen die chromaffinen Zellen die Funktion des postganglionären Neurons und sezernieren nach sympathischer Stimulation Noradrenalin (15-20 % des Katecholamingehalts im NNM) und Adrenalin (80-85 % des Katecholamingehalts). Die Katecholaminsekretion des NNM in Ruhe beträgt ca. 0,02 μg/kg KG/min Adrenalin und 0,02 μg/kg KG/min Noradrenalin. Die Herkunft des Dopamins in der peripheren Zirkulation ist unklar, da bis jetzt keine Dopamin-haltigen Neurone im peripheren Nervensystem identifiziert werden konnten.

Sowohl die Synthese als auch die Ausschüttung der Katecholamine unterliegen vielfältigen Regulationsmechanismen. Eine erhöhte SNS-Aktivität, wie bei der chronischen Herzinsuffizienz, stimuliert die Synthese der Tyrosinhydroxylase. Glukokortikoide fördern die Umwandlung von Noradrenalin zu Adrenalin im NNM. Noradrenalin selbst blockiert die Tyrosinhydroxylase und hemmt seine eigene Freisetzung über präsynaptische α2-Rezeptoren (negative Feedback-Hemmung).

Nach ihrer Freisetzung werden Katecholamine durch verschiedene Mechanismen inaktiviert:

• Wiederaufnahme in die präsynaptische Nervenzelle
• Enzymatischer Abbau durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und Monoaminooxidase (MAO)
• Diffusion in die Zirkulation und Abbau in Leber und Niere

Der dritte Weg ist besonders wichtig für exogen zugeführte Katecholamine und erklärt, warum diese eine Plasmahalbwertszeit von ca. 3 Minuten haben.

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Rezeptorwirkungen der Katecholamine

Katecholamine vermitteln ihre Wirkungen über die Bindung an α-, β- und Dopamin (D)-Rezeptoren. Die Dichte und Verteilung der einzelnen Rezeptortypen in den Zielorganen bestimmen primär die Wirkungen der Katecholamine. In vivo werden die Effekte der Katecholamine aber auch durch Interaktionen mit autonomen Reflexbögen modifiziert.

β1-, β2- und D1-ähnliche-Rezeptoren sind an ein stimulatorisches G-Protein (Gs) gekoppelt, das die membranständige Adenylatcyclase aktiviert, sodass cAMP aus ATP gebildet wird. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum eine Reihe verschiedener Proteine phosphoryliert. Hierbei kommt es zur Öffnung langsamer Ca2+-Kanäle, sodass die zytosolische Ca2+-Konzentration ansteigt. Weiterhin setzt die PKA die Ca2+-Affinität von Troponin I herab. Daneben wird über Phospholamban die Ca2+-ATPase im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) aktiviert und damit die Wiederaufnahme von Ca2+ beschleunigt. Im Myokard resultieren hieraus eine positive Ino-, Chrono-, Dromo- und Lusitropie. In der glatten Gefäßmuskulatur wird über die PKA der K+-Ausstrom aus der Zelle gesteigert und damit eine Hyperpolarisation erreicht. Die Aktivierung der sarkoplasmatischen Ca2+-ATPase vermindert den intrazellulären Ca2+-Gehalt.

α2- und D2-ähnliche-Rezeptoren sind an inhibitorische G-Proteine (Gi) gekoppelt, welche die membranständige Adenylatcyclase hemmen, sodass weniger cAMP zur Verfügung steht. Daneben wird durch Gi und G0 der transmembranöse Ca2+-Flux gehemmt, während der K+-Ausstrom stimuliert wird.

α1-Rezeptoren sind an ein weiteres G-Protein (Gq) gekoppelt, das die Phospholipase Cβ (PLCβ) aktiviert, die ihrerseits das membrangebundene Phosphatidylinositol-Bisphosphat (PIP2) zum membranständigen Diacylgylcerol (DAG) und zum ins Zytoplasma wandernden Inositol-Trisphosphat (IP3) hydrolysiert. IP3 bindet an einen eigenen IP3-Rezeptor an den Membranen intrazellulärer Ca2+-Speicher und setzt hierdurch Ca2+ frei.

Noradrenalin (Arterenol)

Noradrenalin ist ein wichtiger Neurotransmitter und ein Hormon, das zahlreiche lebenswichtige Funktionen des menschlichen Körpers beeinflusst, darunter Blutdruck, Atmung und Stoffwechsel. Es gehört zusammen mit Adrenalin und Dopamin zur Gruppe der Katecholamine und wird im Nebennierenmark, in verschiedenen Hirnzellen und in bestimmten Nervenzellen des vegetativen Nervensystems (Sympathikus) gebildet.

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Noradrenalin hat deutlich stärkere α- als β-agonistische Wirkungen, wobei es eine höhere Affinität zu β1-Rezeptoren zeigt. Die Halbwertszeit von Noradrenalin beträgt ca. 2 Minuten. Noradrenalin kann über die Aktivierung venöser α-Rezeptoren den venösen Rückstrom steigern und so eine hämodynamische Stabilisierung hypovolämer Patienten durch eine Steigerung der kardialen Vorlast erzielen. Die Aktivierung arterieller α-Rezeptoren steigert zusätzlich den Blutdruck und damit die kardiale Nachlast.

Bei einer Entkopplung von ventrikulärer Kontraktilität und der Nachlast („ventricular-arterial uncoupling“) kann dadurch im Fall einer akuten Herzinsuffizienz u. U. eine Verschlechterung der Herzauswurfleistung einhergehend mit einem erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch resultieren, weshalb eine hoch dosierte Noradrenalin-Monotherapie nur gesteuert durch ein erweitertes hämodynamisches Monitoring erfolgen sollte.

Die Wirkungen von Noradrenalin auf den koronaren Blutfluss sind komplex und im Einzelfall nicht immer vorherzusagen. Einerseits vermittelt die Aktivierung von α1- und α2-Rezeptoren an der Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion, andererseits ist Noradrenalin an den Koronarien auch ein potenter β2-Rezeptoragonist und hebt den diastolischen Blutdruck an. Bei längerer Einwirkung konnte Noradrenalin im Tierversuch in den Kardiomyozyten Apoptosemechanismen induzieren. In in-vitro Experimenten und in Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass Noradrenalin über die Bindung an α- und β-Rezeptoren auf Immunzellen immunmodulierende Effekte hat, deren Auswirkungen im klinischen Setting jedoch weitestgehend unbekannt sind.

Noradrenalin ist der Vasopressor der Wahl zur Blutdruckstabilisierung im septischen Schock. Darüber hinaus spricht sich die European Society of Cardiology (ESC) in Ihren Leitlinien zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz ebenfalls für Noradrenalin als Vasopressor aus, wenn trotz adäquatem Volumenstatus der systolische Blutdruck weiterhin die Grenze von 90 mmHg nicht überschreitet. Auch im Rahmen der mit dem Einsatz der Herz-Lungen-Maschine assoziierten Vasoplegie nach herzchirurgischen Eingriffen wird Noradrenalin als erster Vasopressor in moderater Dosierung empfohlen.

Klinische Anwendung von Noradrenalin

• Septischer Schock: Noradrenalin ist der Vasopressor der Wahl zur Blutdruckstabilisierung.
• Akute Herzinsuffizienz: Noradrenalin wird eingesetzt, wenn der systolische Blutdruck trotz adäquatem Volumenstatus unter 90 mmHg liegt.
• Vasoplegie nach herzchirurgischen Eingriffen: Noradrenalin wird als erster Vasopressor in moderater Dosierung empfohlen.
• Notfallmedizin: Noradrenalin wird bei akutem Blutdruckabfall eingesetzt, um den Blutdruck schnell zu erhöhen und die Organperfusion sicherzustellen.

Pharmakokinetik und Nebenwirkungen von Noradrenalin

Noradrenalin wird über einen Perfusor intravenös verabreicht. Die Dosierung muss individuell angepasst werden, da jeder Körper anders auf das Medikament reagiert. Nebenwirkungen können bei zu hoher Dosierung oder zu schneller Injektion auftreten und umfassen:

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• Starker Blutdruckanstieg
• Herabsetzung des Herzschlags (Bradykardie)
• Herzrhythmusstörungen
• Reduzierte Durchblutung der Extremitäten

Noradrenalin in Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft sollte Noradrenalin nur nach sorgfältiger Abwägung durch den Arzt eingesetzt werden, da es möglicherweise den Mutterkuchen erreicht und dort zu einer verminderten Durchblutung führen kann. Es liegen keine Hinweise auf Auswirkungen auf das Ungeborene vor. Noradrenalin geht zwar in die Muttermilch über, wird aber schnell abgebaut, sodass keine negativen Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten sind.

Noradrenalin und psychische Erkrankungen

Noradrenalin spielt eine Rolle bei der Entstehung von ADHS und Depressionen. Bei ADHS wird vermutet, dass eine herabgesetzte Noradrenalinausschüttung eine Rolle spielt. Da Noradrenalin für die Regulation von Emotionen verantwortlich ist, kann eine Verringerung der Konzentration negative Auswirkungen auf die Stimmung haben.

Adrenalin

Adrenalin ist das klassische Stress- und Fluchthormon. Es hat potente β1-, β2- und α1-agonistische Effekte, wobei in niedrigen Dosierungen die Wirkungen an den β-Rezeptoren vorherrschen, während in hohen Dosierungen die α1-agonistischen Effekte dominieren. Ähnlich wie beim Noradrenalin wird in den Koronarien die α1-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion durch andere Mechanismen zum Teil wieder aufgehoben, sodass netto eine Steigerung des myokardialen Blutflusses resultiert.

Die therapeutische Gabe von Adrenalin führt regelmäßig zu einer Hyperlaktatämie, wobei es umstritten ist, ob diese auf eine Reduktion der Mikrozirkulation und damit eine Gewebshypoxie oder auf die Aktivierung bestimmter Stoffwechselwege im Laktatmetabolismus zurückzuführen ist. Wie bei den anderen vasokonstriktiv eingesetzten Katecholaminen lässt sich auch unter Adrenalin eine Verschlechterung der visceralen Perfusion detektieren. Adrenalin wirkt bei längerer Gabe durch die Aktivierung von Apoptosemechanismen kardiotoxisch. Seine Halbwertzeit und damit einhergehend auch die Wirkdauer ist kurz, vergleichbar der des Noradrenalins.

Trotz seiner vielfachen Anwendung gibt es kaum Daten, die den Einsatz von Adrenalin rechtfertigen könnten. Der Einsatz von Adrenalin wurde selbst wiederholt mit einer Zunahme der Mortalität assoziiert. Eine rezente prospektive Studie an Patienten mit infarktbedingtem kardiogenen Schock musste vorzeitig abgebrochen werden, weil Patienten, die mit Adrenalin behandelt wurden, eine höhere Inzidenz an therapierefraktärem Schock aufwiesen als die mit Noradrenalin behandelte Patienten. Für alle Indikationen wird empfohlen, dass Adrenalin aufgrund seines Nebenwirkungsprofils mit einer engen Indikationsstellung und - wenn möglich - nur kurzzeitig und mit der niedrigst-möglichen Dosis appliziert wird.

Adrenalin findet aufgrund seiner positiv inotropen Wirkung noch häufig Anwendung im perioperativen Rahmen bei Eingriffen am Herz. Im septischen Schock wird Adrenalin eingesetzt, wenn die Patienten sich nicht durch Noradrenalin stabilisieren lassen. Bei der Therapie des kardiogenen Schocks sollte Adrenalin nicht mehr routinemässig angewendet werden. Adrenalin in Bolusgaben von 1 mg (verdünnt, meist mit 9 ml NaCl 0,9 %) ist weiterhin in den Leitlinien des European Resuscitation Councils (ERC) zur Reanimation vorgesehen, dies obwohl Adrenalin bei out-of-hospital cardiac arrest gegenüber Placebo das Überleben mit gutem neurologischen Outcome nicht verbessern konnte. Als weitere Indikation stellt Adrenalin das Katecholamin der Wahl im anaphylaktischen Schock dar. Hier wird für den Erwachsenen empfohlen sofort nach Diagnosestellung 0,5 mg (pur) i. m. in den lateralen Oberschenkel zu applizieren. Auch im Rahmen bradykarder Herzrhythmusstörungen hat Adrenalin bei fehlendem Ansprechen auf andere chronotrope Medikamente oder während des Bridgings zur passageren Schrittmachereinlage seine Indikation.

Adrenalin als Stresshormon

Adrenalin ist das kurzzeitige Stresshormon, das den Körper aktiviert und die Konzentration fördert. Es mobilisiert die Energiereserven und bereitet auf Kampf oder Flucht vor. Auf neuronaler Ebene wird im Locus coeruleus Noradrenalin produziert, welches den Sympathikus aktiviert und zur Freisetzung von Adrenalin führt. Dies führt zu erhöhtem Blutdruck, Herzschlag und Atmung.

Adrenalin hat auch positive Effekte, wie die Steigerung der Gedächtnisleistung und die Auslösung positiver Gefühle. Diese positiven Gefühle können sogar süchtig machen, was den Begriff "Adrenalin-Junkies" erklärt.

Cortisol als langfristiges Stresshormon

Im Gegensatz zu Adrenalin wird Cortisol bei längerfristigem Stress ausgeschüttet. Es sorgt für die langfristige Leistungsfähigkeit, indem es Energie bereitstellt und den Stoffwechsel aktiviert. Allerdings kann chronischer Stress und die damit verbundene erhöhte Cortisolausschüttung negative Auswirkungen haben, wie die Schwächung des Immunsystems, die Schädigung des Hippocampus und Schlafprobleme.

Dopamin

Dopamin ist im postganglionären sympathischen Neuron die endogene Vorläufersubstanz von Noradrenalin und Adrenalin. In therapeutischer Dosierung interagiert es dosisabhängig mit dopaminergen und adrenergen Rezeptoren und vermittelt daher eine Vielzahl von zum Teil nur schlecht vorherzusehenden Wirkungen. In niedrigen Konzentrationen (0,5-2 μg/kg KG/min) werden primär Dopamin-Rezeptoren stimuliert. Postsynaptische D1-Rezeptoren im koronaren, renalen, mesenterialen und zerebralen Gefäßbett vermitteln eine Vasodilatation, ebenso wie präsynaptische D2-Rezeptoren, die die Noradrenalin-Ausschüttung hemmen. Daneben hat niedrig dosiertes Dopamin einen direkten natriuretischen Effekt. Die früher oftmals propagierte Gabe von niedrig dosiertem Dopamin zur Nephroprotektion bei Intensivpatienten hat sich allerdings als wirkungslos herausgestellt.

Im mittleren Dosisbereich (3-10 μg/kg KG/min) bindet Dopamin an β-Rezeptoren, sodass eine Zunahme von Kontraktilität, Chronotropie und Nachlast resultieren. Dopamin hat auch in niedriger Dosierung zahlreiche Nebenwirkungen: Es verschlechtert die Splanchnikusperfusion, hemmt die gastrointestinale Motilität, senkt den Atemantrieb und hat über die Hemmung der Prolaktin-Ausschüttung immunsuppressive Wirkungen.

In einer randomisierten kontrollierten Studie an Schockpatienten war der Gebrauch von Dopamin im Vergleich zu Noradrenalin generell mit einer erhöhten Tachyarrhythmierate und in der Subgruppe der Patienten mit kardiogenem Schock sogar mit einer erhöhten Letalität verbunden. Eine Metaanalyse demonstrierte auch für Patienten im septischen Schock eine höhere Sterblichkeit, wenn mit Dopamin und nicht mit Noradrenalin behandelt wurde.

Dopamin und ADHS

Dopamin spielt eine wichtige Rolle bei Motivation, Belohnung und der Erkennung von Zusammenhängen. Ein Dopaminmangel kann zu verminderter Motivation und Aufschieberitis führen, während ein Überschuss zu Wahnvorstellungen und Realitätsverlust führen kann. Bei ADHS liegt biologisch gesehen gewissermaßen das Gegenteil einer Psychose vor.

Klinische Bedeutung von Dopamin

Früher wurde Dopamin häufig zur Blutdrucksteigerung und zur Förderung der Nierenausscheidung eingesetzt. Aufgrund seiner vielfältigen Nebenwirkungen und der besseren Alternativen wie Noradrenalin wird Dopamin heutzutage jedoch seltener verwendet.

Weitere Katecholamine und verwandte Substanzen

• Dobutamin: Ein synthetisch hergestelltes Katecholamin, das vor allem die Kontraktilität des Herzens steigert und die Myokardrelaxation verbessert. Es wird bei akuter Herzinsuffizienz eingesetzt, kann aber auch tachykarde Herzrhythmusstörungen auslösen.
• Isoproterenol: Ein nicht selektiver β-Adrenorezeptoragonist mit starker positiv chronotroper und inotroper Wirkung. Es wird bei höhergradigen Bradykardien eingesetzt, kann aber schwere Arrhythmien auslösen.
• Phosphodiesterase-III-Inhibitoren: Erhöhen die intrazelluläre cAMP-Konzentration und steigern so die myokardiale Kontraktilität und vermitteln eine Vasodilatation. Sie werden als Inodilatatoren bezeichnet.

Einfluss von Neurotransmittern auf das Herz-Kreislaufsystem

Die aktivierenden Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und Adrenalin haben nicht nur einen Einfluss auf das emotionale Befinden und Verhalten, sondern auch auf das Herz-Kreislaufsystem. Neurotransmitter sind Botenstoffe, die eine Nachricht zwischen Nerven oder zwischen einem Nerv und einem Endorgan, wie dem Herz, vermitteln. Die Bildung von aktivierenden Neurotransmittern erfolgt meist über mehrere Stoffwechselschritte aus Aminosäuren, wobei Enzyme und Ko-Faktoren eine wichtige Rolle spielen.

Regulation der Neurotransmitterwirkung

Die Wirkung von Neurotransmittern wird durch verschiedene Faktoren reguliert:

• Enzyme und Ko-Faktoren: Enzyme beschleunigen die Bildung von Neurotransmittern, benötigen aber spezifische Ko-Faktoren, um optimal zu funktionieren.
• Epigenetische Faktoren: Beeinflussen die Funktion von Genen, die für die Bildung von Enzymen und Rezeptoren verantwortlich sind.
• Rezeptoren: Neurotransmitter docken an spezifische Rezeptoren auf den Zielzellen an, um ihre Wirkung zu entfalten.
• Wiederaufnahmekanäle: Transportieren Neurotransmitter zurück in die sendende Zelle, um ihre Wirkung zu beenden.
• Abbauende Enzyme: Bauen Neurotransmitter ab, um ihre Konzentration im synaptischen Spalt zu regulieren.

Therapeutische Bedeutung der Neurotransmitterregulation

Die Kenntnis der Neurotransmitterregulation hat eine zunehmende therapeutische Bedeutung, insbesondere bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck. So können beispielsweise Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer bei Depressionen eingesetzt werden, um die Konzentration dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt zu erhöhen.

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